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Análisis de riesgos asociados a la línea de hormonales no sexuales dentro del diseño de una planta farmacéutica Viviana Marcela Álvarez Avellaneda Universidad de los Andes Maestría en Diseño de Procesos y Productos Facultad de Ingeniería, Departamento de Ingeniería Química Bogotá, Colombia 2017
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Análisis de riesgos asociados a la línea de hormonales
no sexuales dentro del diseño de una planta farmacéutica
Viviana Marcela Álvarez Avellaneda
Universidad de los Andes
Maestría en Diseño de Procesos y Productos
Facultad de Ingeniería, Departamento de Ingeniería Química
Bogotá, Colombia
2017
2
Análisis de riesgos asociados a la línea de hormonales
no sexuales dentro del diseño de una planta farmacéutica
Viviana Marcela Álvarez Avellaneda
Proyecto Final presentado como requisito para optar al título de:
Magister en Diseño de Procesos y Productos
Director:
Ingeniero Químico Ph. D., Felipe Muñoz Giraldo
Línea de Investigación:
Ingeniería Farmacéutica
Universidad de los Andes
Maestría en Diseño de Procesos y Productos
Facultad de Ingeniería, Departamento de Ingeniería Química
Bogotá, Colombia
2017
4
A Dios, quien con cada persona
y situación construye día a día
su proyecto para mi vida…
Resumen
El presente documento propone un análisis de riesgos asociados a la línea de
hormonales no sexuales dentro del diseño de una planta farmacéutica. Abarca
esencialmente la recolección de información luego de la revisión bibliográfica de
una serie de documentos relacionados con el análisis de riesgos y el enfoque del
mismo a los diseños arquitectónicos de la línea de manufactura de productos
farmacéuticos hormonales no sexuales “Tabletas de Levotiroxina”.
Plantea el diseño arquitectónico de la línea de hormonales no sexuales dentro de la
planta, abarcando conceptos teóricos y normativa que aplica tanto en el marco
internacional de la industria farmacéutica, como en normativas, resoluciones y
directrices locales (Colombia), con el fin de identificar los riesgos de contaminación
del producto, del trabajador, y del medio ambiente asociados al proceso.
Abstract
This document proposes an analysis of risks associated with the line of non-sexual
hormones within the design of a pharmaceutical plant. It includes, in the first place,
the collection of information and the bibliographic review of a series of documents
related to risk analysis and its approach in the architectural designs of the non-sexual
hormonal pharmaceuticals manufacturing line "Levothyroxine Tablets".
It raises the architectural design of the line of non-sexual hormones within the plant,
which covers theoretical and regulatory concepts that apply both in the international
framework of the pharmaceutical industry, and in regulations, resolutions and local
guidelines (Colombia), in order to identify the risks of contamination of the product,
the worker, and the environment associated with the process.
6
1. Introducción
La industria farmacéutica es quizá una de las industrias con mayor cantidad de
exigencias a nivel normativo, en tanto requiere evaluar dentro de sus procesos un
gran número de variables y parámetros con el fin de garantizar no solamente la
calidad del producto (como objetivo principal) sino además la seguridad de sus
trabajadores, la seguridad de los pacientes y/o clientes, seguridad del medio
ambiente, entre otros aspectos.
La manufactura de medicamentos es actualmente un proceso cuidadoso que abarca
no solamente el diseño de una serie de operaciones unitarias de transformación de
materiales, sino que también contempla todos los adendum al mismo, a fin de
garantizar calidad, mediante la prevención de ocurrencia de diferentes situaciones.
Es de esta manera importante evaluar los riesgos intrínsecos asociados a los
medicamentos, dado que los principios activos contenidos en estos tienen la
capacidad inherente de ejercer efectos farmacológicos, pudiendo así incidir en la
salud de los trabajadores ligados al proceso dentro de la planta de fabricación.
2. Marco teórico
2.1 Productos farmacéuticos
Los productos farmacéuticos son elementos fundamentales en la sociedad, en tanto
estos deben ser seguros, eficaces y de calidad y ser formulados y utilizados
racionalmente (1).
2.3 Levotiroxina
La levotiroxina es el fármaco de preferencia desde hace más de 30 años en el
tratamiento del hipotiroidismo (12). De acuerdo con la “Lista modelo de la OMS”,
La Levotiroxina (sal sódica) se establece como uno de los medicamentos esenciales
mínimos necesarios para un sistema básico de atención de salud, por su eficacia,
seguridad y eficiencia para enfermedades prioritarias (2). La Levotiroxina es una
hormona esencial en la diferenciación y metabolismo celular, los procesos de
desarrollo y en el mantenimiento del equilibrio de las funciones neurológicas y
fisiológicas (5), de tal forma que, ante su deficiencia fisiológica, esta es indicada
medicamente como terapia de reemplazo o sustitutiva para pacientes
diagnosticados con Hipotiroidismo. La terapia es generalmente bien tolerada,
siempre que se dosifique de forma adecuada como requisito indispensable en la
respuesta terapéutica, debido a la peculiaridad de la molécula en términos de
concentración en sangre, perfil farmacocinético, bioequivalencia y absorción (11).
2.3.1 Estructura molecular:
El ingrediente farmacéutico activo (API por sus siglas en Ingles) de levotiroxina de
sodio, es la sal sódica del isómero L de la tiroxina (T4) (5). La levotiroxina contiene
yodo en su estructura incorporado en una glicoproteína conocida como tiroglobulina
(ver figura 1). (10)
Figura 1. Levotiroxina
2.3.2 Farmacocinética:
La levotiroxina sódica se absorbe a nivel gastrointestinal en un 60-80% con un pico
máximo de absorción a los 30 - 60 minutos. El 99.97% de la dosis consumida se
une a una proteína plasmática específica (Tirosyne Binding Globulin) y a la
prealbúmina; de esta manera solo 0.03% de la dosis consumida se presenta de
forma libre. El API es metabolizado hepática y renalmente, y gracias a procesos de
des ionización se convierte en triyodotironina y triyodotironina inversa que
representa el metabolito inactivo y ejerce su acción con la unión al receptor T3. En
su metabolismo hepático se conjuga con ácido glucurónico y sulfúrico para
posteriormente ser excretada junto con la bilis. La levotiroxina sódica sufre
recirculación enterohepática y de esta manera alrededor del 20-40% se elimina en
las heces. Respecto a su vida media, esta varía de acuerdo con la condición del
individuo, siendo de entre 6-7 días en pacientes sin alteraciones en la tiroides, 10
días en hipotiroidismo y 3 días en hipertiroidismo (10).
8
2.3.3 Toxicidad
La mayoría de los eventos asociados a intoxicación por consumo de levotiroxina
están dados por ingestión accidental en niños, o eventos suicidas en adultos.
La levotiroxina es una molécula prácticamente atóxica (5000 – 15000 mg/kg) (13)
donde dosis inferiores a 5 mg, no se asocian a sintomatologías particulares.
En ciertos individuos, a pesar de detectarse niveles plasmáticos elevados de T4 no
presentan sintomatología. Sin embargo, en caso de intoxicación las
manifestaciones clínicas llegan a ser muy diversas, desde diarrea y vomito hasta
las más graves como: arritmias cardíacas, taquicardia sinusal, palpitaciones,
hipertensión sistólica, aumento de la contractilidad miocárdica, episodios de flushin,
infarto de miocardio, hipotensión, colapso vascular, crisis de hipertermia,
hemiparesia, psicosis aguda, parálisis periódica, convulsiones, ansiedad, midriasis,
temblor, diaforesis, hiperreflexia, neumonía, miopatía, fracaso renal agudo, sepsis
y coma (12).
2.4 Proceso de manufactura
La manufactura de Tabletas de levotiroxina se lleva a cabo a través del proceso
estandarizado para fabricación de tabletas vía seca descrito brevemente en la
Figura 2.
Figura 2. Compresión por vía seca
En casos donde las materias primas son sensibles a la humedad y la temperatura,
presentan solubilidades difíciles de manejar en el proceso o no cuentan con
suficiente unión o adhesión intrínsecas, la opción más viable para la fabricación de
formas farmacéuticas solidas comprimidas (tabletas) es la compresión por vía seca,
también llamada pre compresión o de doble compresión (14,16). Los pasos básicos
de un proceso de este tipo son:
DISPENSACIÓN MEZCLA PRE-
COMPACTACIÓN
TAMIZADO
MEZCLA FINAL COMPRESION
i. Dispensación: Entrega de cantidades exactas en peso de las materias primas y
principio activo (Levotiroxina).
ii. Mezcla y lubricación: Mezcla seca de los componentes de la formulación incluidos
lubricantes, con el uso de equipos como mezcladores industriales farmacéuticos.
iii. Pre compresión: compresión de la mezcla, usando menos fuerza de compresión
en los punzones de las maquinas tableteadoras. Los comprimidos resultantes son
de dimensiones mayores que las normales, y deben, sin embargo, cumplir con las
especificaciones establecidas en la prueba de dureza.
iv. Tamizado: Los comprimidos del paso anterior son triturados y tamizados,
adicionando en esta mezcla los ajustes de lubricantes.
v. Compresión: Se comprime la mezcla con las especificaciones definidas para el
proceso, y la fuerza de compresión final. Estos comprimidos se convierten en el
producto terminado a granel y deben cumplir con las especificaciones de calidad
definidas para el producto terminado respecto a uniformidad de dosis, valoración de
Principio Activo, dureza, peso, perfiles de disolución, friabilidad, desintegración,
humedad.
vi. Acondicionamiento primario: En este caso consiste en blisteo de las tabletas
usando blistedoras farmacéuticas.
vii. Acondicionamiento secundario: Encartonado, codificado y enfajado del producto
terminado.
Para todos los pasos del proceso de manufactura antes mencionados se realizan
controles en proceso, a fin de garantizar que este se esta llevando a cabo de manera
exitosa y que el producto cumple con las especificaciones de calidad definidas para
cada operación unitaria. Lo anterior minimiza los errores y garantiza la calidad del
producto farmacéutico terminado (PT).
2.5 Marco normativo local e internacional
Durante los últimos 50 años, la industria farmacéutica, es una de las industrias más
estrechamente reguladas. Las directrices más sustanciales aplicadas en la industria
farmacéutica son la OMS, la FDA, directrices de la UE y de las ICH (3).
A continuación, se presenta una tabla resumen de las principales directivas que
rigen la industria farmacéutica en Colombia, para productos de venta local y/o
importar/exportar.
Organización Código Nombre Contenido
10
EMA BPF Guía de Buenas Prácticas de
Fabricación partes I y II
Requisitos de las
BFP para
medicamentos y
principios activos:
procesos validados,
controles de
estabilidad
contiguos, gestión de
riesgos.
Anexo 11 Sistemas Informatizados
Anexo 15 Calificación y validación
Anexo 20 Gestion de riesgos para la
calidad
ZLG Aide
mémoire
07121105
Inspección de calificación y
validación en la fabricación y
el control de calidad de
productos farmacéuticos
FDA Title 21
CFR Part
210
Title 21
CFR Part
211
CURRENT GOOD
MANUFACTURING
PRACTICE FOR FINISHED
PHARMACEUTICALS
Requisitos de las
BPF para
medicamentos y
principios activos
Guidance
for Industry
Process Validation: General
Principles and Practices Final
Guidance for Industry and
FDA Staff
OMS OMS,
Anexo 2
Annex 2: WHO good
manufacturing practices for
pharmaceutical products:
main principles
Requisitos mínimos
de las BPF en todo el
mundo
ICH ICH, Q1A Stability Testing of New Drug
Substances and Products
Directivas
armonizadas para
EE. UU., Japón y la
Unión Europea
ICH, Q7A Good Manufacturing Practice
Guide for Active
Pharmaceutical
Ingredients
ICH, Q8A Pharmaceutical Development
ICH, Q9A Quality Risk Management
PIC/S PI 006-3 RECOMMENDATIONS ON
VALIDATION MASTER PLAN
INSTALLATION AND
OPERATIONAL
QUALIFICATION NON-
STERILE PROCESS
VALIDATION CLEANING
VALIDATION
Orientación
PS/ INF 11/
2015
GUIDE TO GOOD
MANUFACTURING
PRACTICE FOR MEDICINAL
PRODUCTS ANNEX 15
Idéntico al Anexo 15
de las BPF europeas
Tabla 1. Principales organizaciones normativas farmacéuticas.
Como se ha mencionado, la regulación farmacéutica resulta bastante amplia y se
complementa entre diferentes directivas emitidas por organizaciones a nivel mundial
y local. De acuerdo con el país donde se decida comercializar el producto
farmacéutico, se han de cumplir as respectivas regulaciones de exigencia del país.
Para el caso de Colombia, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos INVIMA, es la institución encargada respecto a la industria farmacéutica
de, entre otras cosas (16):
a) Inspeccionar, vigilar y controlar los establecimientos.
b) Certificar en buenas prácticas y condiciones sanitarias de producción,
transporte, almacenamiento y las demás actividades asociadas al medicamento.
c) Identificar, evaluar e investigar las infracciones y aplicar las medidas
sanitarias y sanciones respectivas.
d) Liderar la elaboración de normas técnicas de calidad.
e) Dirigir y hacer cumplir las funciones de control de calidad y vigilancia
sanitaria.
f) Armonizar la normatividad relacionada a la vigilancia sanitaria y control de
calidad de los productos, con los países con los cuales Colombia tenga relaciones
comerciales.
En Colombia se acoge principalmente la directriz de la OMS, en su serie de informes
técnicos. Colombia adopta a través de resoluciones emitidas por el INVIMA, esta y
otras directrices a fin de que, cumpliendo con las normativas relacionadas en la
resolución, se abarquen diferentes aspectos importantes en proe la calidad de los
productos y procesos de la industria Farmacéutica local.
12
Respecto al diseño de locaciones, existe, sin embargo, una directiva proporcionada
por la ISPE. ISPE es una sociedad de profesionales farmacéuticos expertos, que
proporcionan conocimiento tecnológico y orientación para crear soluciones de
Buenas Prácticas de Manufactura rentables y de alta calidad (8). Mediante a
acogida de sus directivas conjuntas, resulta efectivo el diseño de locaciones
farmacéuticas que cumplen exitosamente con los parámetros de calidad
internacionales asociados.
Dentro del diseño de la línea de hormonales no sexuales, se han de tener en cuenta
las directrices mencionadas anteriormente, ligando conceptos a fin de obtener como
resultado una línea de proceso en cumplimiento normativo integral.
A continuación, se mencionan algunas de las normas más comúnmente empleadas
para el diseño de una línea farmacéutica, desde el punto de vista de la validación
de los procesos asociados:
- Informe 37 En: Comité de Expertos en la Preparación de Productos
Farmacéuticos de la OMS. Trigésimo Septimo 37° reporte de Geneva.
- Informe 45 En: Comité de Expertos en la Preparación de Productos
Farmacéuticos de la OMS. Cuadragésimo Quinto 45° reporte de Geneva.
- ISO 14644 y su última versión 14644-2:2015 Habitaciones limpias y
ambientes controlados asociados.
- ISO 1822-4. Filtros de are de alta eficiencia (HEPA y ULPA). Determinación
de fugas de elementos filtrados (método de escaneado).
- Resolución 1160 de 2016. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos
y Alimentos- INVIMA.
- Resolución 3028 del 2008 del Ministerio de Salud y Protección Social
- Resolución 3553 DE 2004 del Ministerio de Salud y Protección Social
- Resolución 3131 de 1998 del Ministerio de Salud y Protección Social
- Farmacopea de los EE. UU. USP 39. The United States Pharmacopeial
Convention, Inc., Rockville.
- Farmacopea de los EE. UU. USP 40. The United States Pharmacopeial
Convention, Inc., Rockville.
- Guia ICH Q1F “Stability date Package for registration Applications in Climatic
Zones III and IV”, de acuerdo al anexo 2 Del Informe 43 de la OMS.
- ICH Q8: Calidad del Diseño de Productos Farmacéuticos.
- ICH Q9: Gestión de la Calidad del Riesgo.
- ICH Q10: Sistema de Calidad Farmacéutico.
- GAMP 5
- 21 Code of Federal Regulations- CFR parte 11.
- Document NEBB. (National Environment Balancing Bureau).
- Federal Standard 209B.
- Normas Técnicas Colombianas NTC: 2031, 1420, 1848, 3436, 3792, 4054,
4055, 4056, 4057, 4063, 4288, 4303, 4352, 4476, 4495, 4513 ,5152, 5200, 2311,
2454, 3985,5523, 3511,5545, 4494, 2263, 1000, 17025.
- Guías Técnicas Colombianas GTC: 115, 63, 51, 156, 158.
2.6 Requerimientos técnicos del diseño de la planta
De acuerdo con la ICHQ, la calidad no debería testearse en los productos, pero
puede construirse desde el diseño (4).
Dentro de los requerimientos de diseño de la planta han de contemplarse
efectivamente los aspectos regulatorios, como se ha mencionado en el numeral
anterior. Adicional a esto algunos puntos que para el proceso en mención se indican
a continuación (8):
▪ Destino de las locaciones: Es importante definir el destino de las locaciones.
Para el caso del presente trabajo, se supone entonces, un área mono propósito
(llamada así por la ISPE, para la fabricación por compresión vía seca y
acondicionamiento de una forma farmacéutica solida no estéril (tabletas), blisteadas
y encartonadas, cuyo principio activo es una molécula caracterizada como hormona
de tipo no sexual (Levotiroxina sódica).
▪ Funcionalidad: Las instalaciones deben diseñarse en función de las
operaciones que se llevaran a cabo. Se debe trabajar fuertemente en la reducción
del riesgo de contaminación cruzada, diseño de esclusas, reducción del número de
cambios de vestuario, flujo de materiales, procesos y personal y tener vía para
futuras modificaciones, sin implicaciones importantes dentro del diseño.
▪ Aspectos críticos: Se debe tener como objetivo la minimización del riesgo de
errores, la fácil limpieza y mantenimiento eficaz, con el fin de evitar la contaminación
cruzada, acumulación de polvo y/o suciedad, así como cualquier afectación en la
calidad de los productos (8).
▪ Nuevos conceptos y tecnologías: Circuitos cerrados, robotización de la
logística interna, controles en línea con monitoreo permanente, sistemas de
limpieza automática CIP y SIP, etc.
14
▪ Control de gestión: Dentro del diseño de la planta también deben
contemplarse facilidades asociadas al control de los procesos y gestiones,
buscando eliminar al máximo los reprocesos, ajustar los lotes al estado óptimo de
producción, normalización de medidas y equipos, evitar la superposición de
servicios, el caos en los procesos, evitar al máximo el movimiento de personal,
inspección facilitado de los procesos, entre otros.
▪ URS: Los requerimientos propios de los usuarios del proceso, es decir lideres
y operarios implicados en la manufactura del producto. Todo pequeño detalle, que
puede no haberse contemplado, resulta útil en el resultado final.
▪ Costos vs. Riesgos: Evaluación matricial de estos.
▪ Herramientas: Definitivamente se deben tener en cuenta las herramientas
con las que se cuenta, tanto en talento humano, como en maquinaria, tiempo y
recursos económicos. Lo anterior permite definir un Gantt del proceso útil y real.
▪ Medio ambiente: La exposición del producto a condiciones de temperatura y
humedad más allá de los limites definidos en un tiempo sustancial, puede inducir a
productos de degradación, descomposición, polimerización y/o aumento del nivel
de impureza del API, que no solo son sustancias no deseadas, sino que pueden
incidir negativamente en la salud del paciente (6).
Cuando se habla de medio ambiente también se hace referencia al ambiente
externo a la fábrica, y se deben evaluar dentro del diseño todo tipo de controles que
permitan la reducción del gasto de recursos naturales y artificiales, y que evalúe la
racionalidad y el tratamiento de salida de los recursos empleados.
En la actualidad las industrias cuyos edificios son sustentables, cuentan con la
calificación LEED (Liderazgo en Diseño Medioambiental), la cual a partir de una
evaluación del Consejo de Edificios Verdes de los Estados Unidos – USGBC,
evalúa, entre otros, la eficiencia en el uso del agua, energía y atmósfera, calidad del
ambiente interior, materiales y recursos y la innovación en el diseño (9).
2.7 Riesgos de contaminación asociados
“Todos los productos y todos los procesos tienen un elemento de riesgo inherente”
(3).
2.7.1 Antecedentes históricos
Existen diferentes registros de antecedentes de contaminación durante el proceso
de manufactura de formas solidas que contienen levotiroxina.
Casos de contaminación asociadas a contaminación del producto, principalmente
cuando estos son fabricados en áreas de uso común y concomitante con otro tipo
de moléculas; para estos casos el mayor riesgo de contaminación evidenciado en
las estadísticas está relacionado con contaminación microbiológica, y con
contaminación por presencia de trazas de otros API, sabiendo que la presencia de
impurezas en una API puede ser crítico y tener un impacto significativo en la calidad,
eficacia y seguridad del producto (5).
2.7.2 Riesgo de contaminación del producto
⋅ Contaminación cruzada
⋅ Contaminación microbiológica
⋅ Otras moléculas
⋅ Por contacto con humanos
⋅ Diseño de la planta
⋅ Sistema de ventilación HVAC
⋅ Agua
⋅ Demás Sistemas de apoyo critico
2.7.3 Riesgo de contaminación del trabajador
⋅ Por contacto con la molécula
⋅ Diseño de la planta
⋅ EPP deficientes
2.7.4 Riesgo de contaminación del medio ambiente
-Enfocadas al cumplimiento de ISO 14000 , ISO 14001.
2.8 Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC)
El Análisis de Riesgo es una herramienta que facilita la optimización de los procesos
conllevando a la reducción de fallas eventuales, mejorando tiempos, costos, calidad,
etc, gracias a la identificación de los potenciales riesgos del proceso, la evaluación
de la efectividad de la contingencia presentada y su incidencia en el proceso de
producción e impacto en el producto final (8).
La Gestión de Riesgos de Calidad (Quality Risk Management) permite la evaluación,
el control, la comunicación y la revisión de los riesgos asociados al medicamento
durante su ciclo de vida (3), implicando su identificación y evaluación con el fin de
estimar la severidad, ocurrencia y detectabilidad (6).
16
El Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC) corresponde a una
metodología sistemática que pretende identificar los peligros vinculados a cualquier
fase del proceso, evaluando los riesgos y determinando las operaciones en las que
será eficaz la implementación de métodos de control. (7). Está basado en 7
principios:
1. Llevar a cabo un análisis de riesgos.
2. Determinar los puntos críticos de control (PCC).
3. Establecer niveles objetivo y límite (s) crítico.
4. Establecer un sistema para vigilar los PCC.
5. Establecer las medidas correctoras que deban adoptarse cuando la vigilancia
indica que un determinado PCC no está bajo control.
6. Establecer procedimientos para verificar que el sistema HACCP está
funcionando eficazmente.
7. Establecer documentación sobre todos los procedimientos y mantener
registros apropiados para estos principios y su aplicación
El sistema APPCC implica las siguientes etapas:
a. Identificar peligros y evaluar su gravedad y sus riesgos.
b. Determinar puntos críticos de control: Un PCC es una operación en la que es
posible intervenir para eliminar, evitar o minimizar un peligro.
c. Formular criterios para garantizar el control: Especificaciones
d. Vigilar los puntos críticos de control: observación, evaluación sensorial,
determinación de las propiedades físicas, análisis químico y examen microbiológico,
son los métodos de vigilancia más usados.
e. Adoptar medidas correctivas cuando la vigilancia revela que no se satisfacen
los criterios.
f. Comprobar que el sistema funciona según lo previsto (7).
3. Diseño arquitectónico planta farmacéutica- hormonas no sexuales-
Levotiroxina
4.Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC)
Con el objeto de aplicar los conceptos de APPCC para la fabricación por
compresión vía seca y acondicionamiento de una forma farmacéutica solida no
estéril (tabletas), blisteadas y encartonadas, cuyo principio activo es una molécula
caracterizada como hormona de tipo no sexual (Levotiroxina sódica), se diseñó un
plan, basado en los siete principios básicos de este sistema, los cuales dan lugar a
una serie de pasos que se deben seguir para la implementación de un sistema
APPCC y en las que se basa el presente documento.
Para iniciar se definió la etapa de formulación, y se consideraron todos los tipos de
peligros (físicos, químicos y biológicos) que pudieran afectar al proceso de
elaboración.
Características del producto
18
El producto a fabricar en esta planta es una forma farmacéutica solida no estéril
(tabletas), blisteadas y encartonadas, cuyo principio activo es una molécula
caracterizada como hormona de tipo no sexual (Levotiroxina sódica) en la
concentración máxima de 150 mcg.
Intención de uso del producto
La levotiroxina es indicada medicamente como terapia de reemplazo o sustitutiva
para pacientes diagnosticados con Hipotiroidismo.
Análisis de los peligros del proceso de obtención
Considerando la definición de peligro como “una circunstancia en la producción,
control y distribución de un producto farmacéutico que puede causar un efecto
adverso para la salud o calidad del mismo”, se identifican los siguientes peligros
asociados a la contaminación cruzada por diseño de planta.
● Riesgo de contaminación del producto
⋅ Contaminación cruzada
⋅ Contaminación microbiológica
⋅ Otras moléculas
⋅ Por contacto con humanos
⋅ Diseño de la planta
⋅ Sistema de ventilación HVAC
⋅ Agua
⋅ Demás Sistemas de apoyo critico
● Riesgo de contaminación del trabajador
⋅ Por contacto con la molécula
⋅ Diseño de la planta
⋅ EPP deficientes
La valoración de los peligros implicó establecer la gravedad del mismo y la
probabilidad de ocurrencia, determinando la importancia (riesgo) que tiene ese
peligro para ser contemplado en el plan HACCP. De esta manera, se clasificaron
en: Crítico (C), Mayor (M), Menor (m) e Insignificante (I) y para determinar los PCC,
se consideraron todos los riesgos cualquiera haya sido la categorización asignada
a los mismos. A continuación, se muestra la Tabla 2. Evaluación de los peligros
asociados al riesgo de contaminación del producto y la Tabla 3. Evaluación de los
peligros asociados al riesgo de contaminación del trabajador.
Evaluación de los peligros asociados al riesgo de contaminación del
producto
Peligro Análisis de
riesgo
Causa Medida
Preventiva
Contaminación
cruzada
C Por presencia de
contaminantes
externos a la
planta
Cambios de
uniformes,
sistemas de apoyo
crítico BPM,
esclusas de
ingreso.
Contaminación
microbiológica
C Deficiencia en
limpiezas y
sanitizaciones.
Cambios de
uniformes,
sistemas de apoyo
crítico BPM,
esclusas de
ingreso, rotación
de desinfectantes,
validación de
limpiezas.
Otras moleculas C Deficiencia en
limpiezas luego de
trabajo en
campaña con otra
molécula.
Contaminación
con personal
contaminado.
Cambios de
uniformes,
sistemas de apoyo
crítico BPM,
esclusas de
ingreso,
entrenamiento al
personal.
Por contacto con
humanos
m Uso inadecuado
de uniformes y
guantes.
Manipulación
errónea del
producto.
Entrenamiento del
personal.
Validación de los
procesos.
Automatización de
los procesos.
Diseño de la planta M Mal diseño de
planta.
Arreglos locativos.
Sistema de
ventilación HVAC
C Contaminación a
través de sistemas
de apoyo crítico.
Diseño y
validación de
sistemas de apoyo
crítico.
Agua C Contaminación a
través de sistemas
de apoyo crítico.
Diseño y
validación de
20
sistemas de apoyo
crítico.
Demás sistemas
de apoyo critico
C Contaminación a
través de sistemas
de apoyo crítico.
Diseño y
validación de
sistemas de apoyo
crítico.
Para determinar los PCC se tuvo en cuenta la inocuidad y principalmente la calidad
del producto. Para ello se analizaron los peligros en cada una de las etapas
empleando una herramienta conocida como Árbol de Decisiones, la cual consiste
en una serie lógica de preguntas que deben responderse para cada peligro.
1. Etapa: Mezcla
Peligro
Árbol de decisiones Es
PCC
?
PCC
Nº
P1 P2 P3 P4
Homogeneidad de contenido SI NO SI NO 1.1.1 S
I
1.1.2 1
.0
Principio activo fuera de
especificación
SI NO SI NO 1.1.3 S
I
1.1.4 1
.1
Humedad SI NO SI SI 1.1.5 N
O
1.1.6
2. Etapa: Precompresion
Dureza NO NO 1.1.6.1 N
O
Uniformidad de contenido NO NO 1.1.6.2 N
O
Friabilidad NO NO NO
Contaminación microbiana y/o
endotoxinas
SI NO NO - NO
3. Etapa 3 : Tamizado
Uniformidad de contenido SI NO SI NO 1.1.7 S
I
1.1.8 3
.0
Tamaño de tamizado SI NO SI NO 1.1.9 S
I
1.1.10 3
.1
4. Etapa: Compresión
Dureza SI NO SI NO 1.1.11 S
I
1.1.12 4
.0
pH SI NO SI NO 1.1.13 S
I
1.1.14 4
.1
Perfil de disolución SI NO SI NO 1.1.15 S
I
1.1.16 4
.2
Contaminación microbiana y/o
endotoxinas
SI NO SI SI 1.1.16.1 N
O
5. Etapa: Blisteado
Hermeticidad SI SI - - 1.1.17 S
I
1.1.18 5
.0
Integridad de la tableta SI SI - - 1.1.19 S
I
1.1.20 5
.1
Contaminación microbiana y/o
endotoxinas
SI NO SI SI NO
6. Etapa: Encartonado
Contaminación del producto
terminado
SI SI - - SI 1.1.21 6
.0
Determinación de los parámetros de control, límites críticos y acciones
correctivas
Una vez determinados todos los PCC, se deben establecer los parámetros de
control con los cuales se realizará el monitoreo y plantear las acciones correctivas
a seguir cuando los resultados del monitoreo mostraran una desviación fuera de los
límites críticos establecidos para un PCC.
Sistema de archivo de informes, documentación y revisión del plan
La documentación concerniente al plan incluirá: el Plan Maestro de fabricación, la
Tabla de Control, el Diagrama de Flujo, el Registro de Puntos Críticos de Control, el
Registro de Desviaciones y Acciones Correctivas.
El Plan deberá ser revisado cuando se presenten desviaciones durante el monitoreo
y se utilizará una tabla que acompañará a los registros de lote (Batch Records)
correspondientes al proceso productivo.
Estas tablas serán archivadas junto con el Plan, permitiendo llevar un seguimiento
de las desviaciones y acciones correctivas, lo cual brindará la posibilidad de
introducir mejoras en el proceso productivo.
Verificación del plan
22
Para asegurar la eficacia del plan, es de vital importancia verificar que el programa
funcione.
Esta validación se realizará con los datos obtenidos durante la elaboración de varios
lotes consecutivos elaborados a escala productiva.
5. Conclusiones
1. El diseño de la planta es acorde al proceso a realizar.
2. Se establecen a través del Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control,
se establecieron los riesgos asociados y se propone definir puntos de
control.
3. El diseño de la planta (línea de hormonales no sexuales) en U es adecuado
para el desarrollo del proceso, y no representa un riesgo potencial de
contaminación del producto.
4. El manejar esta planta como área exclusiva de fabricación de un API,
representa una ventaja frente a otros diseños arquitectónicos y de proceso,
ya que disminuye casi en un 100% el riesgo de contaminación asociada a
instalaciones y personal, por posible presencia de tras de otro API, dentro del
producto final.
5. El mayor riesgo de contaminación durante el proceso es el de contaminación
del personal operario de la actividad manufacturera; sin embargo, mediante
el uso adecuado de elementos de protección personal y seguimiento de los
protocolos establecidos por el sistema de gestión de calidad para la
manipulación de Levotiroxina, el riesgo disminuye notoriamente.
6. El riesgo de contaminación medio ambiental es mínimo, gracias al sistema
de ventilación, extracción y filtración instalado.
7. Existe un potencial riesgo de contaminación medioambiental asociado a
aguas residuales sin tratamiento.
6. Bibliografías
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