Aplicaciones Clínicas de la Biología Molecular en … · Molecular en Oncología La...
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Aplicaciones Clínicas de la Biología
Molecular en Oncología
La incorpporación de la medicina personalizada y la
Inmuno-Oncologia
Hernán Cortés-Funes
Servicio de Oncología Médica
Futuro
?
?
-ómicas(ej. PCR)
Bioinfor-mática
MedicinaMolecular
Oncología
Inmunología
Biología de sistemasHoy
Analisisclínico
Medicinamoderna
RayosXMicros-copio
C. intensivos
Transplante
Vacunación
Microbiología
1970
1850 CirugíaSangrías
Disección
Medicinaclásica
Evolución de la Medicina impulsada por el avance de
las tecnologías diagnosticas y terapeuticas
Medicina
InmunologiaTacto, Olfato
Gusto
Medicinaantigua
1200
Tecnologías
Evolución de los tratamientos Oncológicos
Mayor incidencia de tumores
Diagnóstico más correctos (mas instrumentación)
Mayor atención al pronóstico (clínico; patológico; genético-molecular)
Nuevas indicaciones de tratamientos
Tratamientos cada vez más complejos
• Quimioterapia, Hormonoterapia
• Agentes contra nuevas dianas moleculares
• Nuevos tratamientos Inmunologicos
Tratamientos individualizados
• Identificación de respondedores
Cáncer y sistemas biológicos
Genes y genética
Redes de interacción de señales
Multiples procesos celulares
Micro-ambiente tumoral
Sistemas del huésped
Factores ambientales
Dinámica poblacional
Iniciación Progresión Metástasis Recurrencia
Tiempo - Progresión
Var
iaci
ón
his
toló
gic
a
Source: Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674 (DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013)
Composición del entramado celular de los tumores sólidos y su micro-entorno (estroma)
Medicina Personalizada
Uso de tecnología de biología molecular
Diagnóstico y subclasificación del cáncer
Estimación de riesgo (pronóstico)
Selección de tratamiento (predicción de respuesta)
Identificación de posibles dianas que permitan
descubrimiento de nuevos tratamientos
Mecanismos moleculares de resistencia/sensibilidad
Aspectos farmacogenéticos que influyen en toxicidad y
condicionan administración del fármaco
Evolución del estudio del Genoma
humano completo (2003 – 2016…) El avance imparable de la secuenciación
Proyecto (año)
Duración
Personal
Coste
Instituciones
Países
PGH
(2003)
13 años
> 2.800
2.700 mill $
16
6
Watson (2008)
4,5 meses
27
1,5 mill $
2
1
Venter (2007)
4 años
31
100 mill $
5
3
2016-2020?
Tiempo real
1
1.000 $
1
1
Pharmacogenetics & Pharmacogenomics
“Medicine tailored to the individual”
So, we need to know
– target
– PK determinants
Where to look
– tumor
– individual (blood !)
What to analyze
– DNA, RNA, Proteins, biochemical activity
– Single or complex biomarkers
Biomarkers of Genetic variability
Marcadores Pronosticos versus
Marcadores Predictivos
Muchos biomarcadores poseen ambos
valores predictivos y pronosticos
Se requieren estudios controlados o meta-análisis para determinar la contribución
pronostica y predictiva hecha por un determinado marcador
Los Marcadores Pronosticos no colaboran en los tratamienos individualizados
Pronosticos
Provee informacion
sobre los resultados
independientemente
del tratamiento
empleado
PredictivosProvee informacion
de los resultados en
relación a un
tratamiento específico
Terapias oncológicas que deben emplearse con un test farmacogenético
Fármaco Diana Técnica Indicación
Tamoxifeno (Nolvadex, AstraZeneca)
ER IHQ C. mama
Inhibidores de aromatasa: Letrozol (Femara, Novartis) Anastrozol (Arimidex, AstraZeneca) Exemestano (Aromasil, Pfizer)
Aromatasa/ER
IHQ
C. mama
Trastuzumab (Herceptin, Roche) HER2 IHQ y FISH C. mama
Lapatinib (Tykerb, GSK) HER2 y EGFR IHQ y FISH C. mama
Epirubicina (Pfizer) Doxorubicina (Pfizer)
Topisomerasa IIa
FISH C. mama*
Cetuximab (Erbitux, Merck) EGFR KRAS
IHQ PCR
C. colorrectal C. colorrectal
Panitumumab (Vectibix, Amgen) KRAS PCR C. colorrectal
Erlotinib (Tarceva, Roche) EGFR IHQ CPNM*
Imatinib (Glivec, Novartis) C-KIT IHQ GIST
Farmacogenética en cáncerMarcadores predictivos de respuesta con test comercial
Adaptado de Jorgensen, Personalized Medicine, 2008
Medicina Individualizada: Biomarcadores y relación con
algunos tratamientos en Oncología
TUMOR Marcador Tratamiento Observación
LMC c-kit Imatinib Resultados superiores al TAMO. Alto
índice de RC duraderas
LNH CD 20 Retuximab Incrementa las respuestas y su
duración. Retrasa las recaídas
GIST c-kit /
PDGFR
Imatinib
Neratinib
Reemplaza la cirugía. Produce RC
mantenidas. Evita recaídas
Cáncer de
Mama HER 2
Trastuzumab
Pertuzumab
Lapatinib
Neratinib
Incrementa la SG y SLP en
enfermedad metastasica. Retrasa o
evita recaídas en adyuvancia
Cáncer
Colorectal
(CCR)
K-RAS
Cetuximab
Panitumumab
Regorafenib
Incrementa SG y SLP en
enfermedad metastasica. Selecciona
pacientes
Cáncer de
Pulmón
Melanoma
EGFR
ALK
mutBRAF
Erlotinib
Gefitinib
Crizotinib
Vemurafenib
Ipilimumab
Superior eficacia a la QT
Logra remisiones prolongadas.
Retrasa recaídas
Alto índice de respuesta. Incremento
supervivencia
Algunos ejemplos de individulización
Farmacogenomica – Medicina Personalizada
Cancer de mama
Cancer de Colon
Cancer de Pulmón
Cancer Renal
Melanoma
Perspectiva historica del desarollo de las alteraciones
moleculares en Cancer de Mama y sus tratamientos
Sims, AH et al. Nature Clin Pract 2007
Sorlie 2001
Cancer de Mama Existen al menos 5 enfermedades distintas de acuerdo a sus
Marcadores Genéticos
Firmas genéticas para el manejo terapéutico del
Cáncer de Mama
Sotiriou & Piccart. Nature Reviews Cancer, 2007
Plataformas Actuales en España
Oncotype DX –Gonomic Health (Palex)
Mammaprint Agendia (Ferrer)
Endopredict – Myriad (Althia)
PM 50 – Nonostring
……..
Algunos ejemplos de individulización
Farmacogenomica – Medicina Personalizada
Cancer de mama
Cancer de Colon
Cancer de Pulmón
Cancer Renal
Melanoma
Cáncer Colorectal Metastasico
Incremento de la Supervivencia
We have made great progress in the past decade. We have gone from a 6-month median
overall survival with best supportive care to close to 30 months for incurable colorectal cancer.
Richard M. Goldberg, MD, ASCO GI 2013
Bevacizumab
1980 1985 1990 1995 2000 2005
Capecitabina
Oxaliplatino
Cetuximab
Irinotecan5-FU
2013
Panitumumab
Biologicos
(Sobre Dianas
Moleculares)
Supervivencia Global
35
30
25
20
15
10
5
0
Meses
1980 1985 1990 1995 2000 2012
Aflibercept
Regorafenib
Agentes activos en el tratamiento del CCR Metastásico
FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
Quimioterapicos
Leong S et al.- The Cancer Journal 2010
Vías de señalización celular implicadas en Cáncer Colorectal
Hedgehog
Hh
1
K
2
K
Shc
PI3K
Shc
Grb2
Grb2
Ras
Sos
Sos
Raf
MEK1/2
AktAkt
MAPK
Cell cycle
progression
Survival Proliferation
PTEN
GSK -3GSK -3mTORmTOR FKHRFKHR
BadBad
D1 Cyclin
p27
Mutated
KRAS
GDP
GTP
ABNORMAL
– Growth
– Proliferation
– Survival
inactive
active
*
Stites EC, et al. Science 2007
Los agentes Anti-EGFR son activos solo
en tumores KRAS no mutado WT
Cetuximab
Panitumumab
Kras-mutado: 40%
Codon 12 or 13
Pacientes con CCR portadores de tumores KRAS mutados no se benefician de tratamientos con Anticuerpos Monoclonales antiEGFR
(Cetuximab y Panitumumab)
Cetuximab Cetuximab Panitumumab Panitumumab
Mutated Wild Type Mutated Wild Type
Nº 24 (27%) 65 84 (40%) 124
PR Rate 0% 40% 0% 37%
PFS 2.3 mo 7.2 mo 1.7 mo 2.8 mo
OS 10 mo 14 mo 5 mo 12 mo
Lievre J Clin Oncol 2008
Amado J Clin Oncol 2008
Biomarcadores estudiados en Carcinoma
Colorectal avanzado
Pronosticos
Microvessel density
VEGF expression
CD133 expression
IL-6 and IL-8 levels
Serum Tie-2 receptor levels
Angiopoietin-2 expression
CRC = colorectal cancer
EGFR = epidermal growth factor receptor
VEGF = vascular endothelial growth factor
IL = interleukin
Predictivos
Modulators of EGFR activity:
KRAS status
BRAF status
PTEN expression
PI3K status
Epiregulin levels
Amphiregulin levels
Others:
Topo1 activity for CPT-11
ERCC1 for oxaliplatinBokemeyer, et al. JCO 2009
Chung, et al. Anticancer Res 2006
Chung, et al. J Surg Oncol 2006
Di Nicolantionio, et al. JCO 2008
Loupakis, et al. JCO 2008
Sessa, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006
QUADRUPLE NEGATIVE
-lacking alterations in:
- KRAS
- BRAF
- PTEN
- PIK3CA
High probability of clinical benefit
-high expression levels of AR and ER
-EGFR amplification or polysomy on
chromosome 7
Very low probability of clinical
benefit
-low expression levels of
AR and ER
-EGFR eusomy
mCRC: CLINICAL BENEFIT TO ANTI-EGFR DRUGS
Leong S et al.- The Cancer Journal 2010
Vías de señalización celular implicadas en Cáncer Colorectal
Hedgehog
Hh
Hurwitz, H. et al. N Engl J Med 2004;350:2335-2342
Cáncer Colon y Bevacizumab (Avastin)Supervivencia Libre de Progresion
Algunos ejemplos de individulización
Farmacogenomica – Medicina Personalizada
Cancer de mama
Cancer de Colon
Cancer de Pulmón
Cancer Renal
Melanoma
“Variabilidad Genetica”Fármacos antiguos (quimioterapia) Fármcos actuales (terapia dirigida)
Evolución diagnóstica del Adenocarcinoma de Pulmón provocada por los Marcadores Moleculares
Adenocarcinoma 50-55%Squamous 40-45%
Adenoca. 30%
Large cell 10%
Oat cell 10-15%
Frecuencia relativa de mutaciones en pacientes con Adenocarcinoma de Pulmón
Paik P K et al. JCO 2011;29:2046-2051
Las Características Moleculares en CNMP pueden predecir la respuesta o la resistencia a terapias dirigidas
Results in EGFR mutation positive and negative patients
EGFR mutation positive EGFR mutation negative
HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64)
p<0.0001
No. events gefitinib: 97
No. events Chemo: 111
Gefitinib (n=132)
Carboplatin / paclitaxel (n=129)
HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)
p<0.0001
No. events gefitinib: 88
No. events Chemo: 70
132 71 31 11 3 0129 37 7 2 1 0
108103
0 4 8 12 16 20 24
GefitinibC / P
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
bab
ilit
y o
f p
rog
ressio
n-f
ree s
urv
ival
At risk :91 4 2 1 0 085 14 1 0 0 0
2158
0 4 8 12 16 20 24
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
bab
ilit
y o
f p
rog
ressio
n-f
ree s
urv
ival
Gefitinib (n=91)
Carboplatin / paclitaxel (n=85)
Months Months
Gefitinib CR/PR Rate 71%
CBP/PTX CR/PR Rate 47%
Gefitinib CR/PR Rate 1%
CBP/PTX CR/PR Rate 24%
PFS with maintenance Erlotinib in EGFR mutation+
and wild-type groups
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (weeks)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (weeks)
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Interaction p<0.001
PF
S p
rob
ab
ilit
y
Log-rank p<0.0001 HR=0.10 (0.04–0.25)
Erlotinib (n=199)
Placebo (n=189)
Erlotinib (n=22)
Placebo (n=27)
Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.63–0.96)
EGFR mutation+ EGFR wild-type
Brugger, et al. WCLC 2009
Algunos ejemplos de individulización
Farmacogenomica – Medicina Personalizada
Cancer de mama
Cancer de Colon
Cancer de Pulmón
Cancer Renal
Melanoma
Agentes dirigidos en CCR avanzadoAgent Target Efficacy in Randomized Phase III Trials
Comparison No. Treated ORR PFS (mo.) OS (mo.)
Bevacizumab VEGFBevacizumab + IFN- vs
placebo (PBO) + IFN-649 31% vs 13%
10.2 vs 5.4;
P = .0001
23. 3 VS 21.3
P= ns
Bevacizumab + IFN- vs
IFN-2 732 26% vs 13%8.5 vs 5.2;
P < .0001
18.3 vs 17.4
P= ns
SunitinibVEGF
receptorSunitinib vs IFN- 750 37% vs 9%
11.1 vs 5;
P = .00001
26.4 vs 20.0
P= .03
PazopanibVEGF
recptorPazopanib vs placebo 435 30 % vs 3 %
9.2 vs 4.2;
P = .000000121.1 vs 18.7
SorafenibVEGF
receptorSorafenib vs PBO 903 10% vs 2%
5.5 vs 2.8;
P = .000001NA
Temsirolimus mTORTemsirolimus vs IFN- vs
both agents5 626 9% vs 7% vs 11%
3.7 vs 1.9 (IFN-
);
P = .001
10.9 vs 7.3 vs
8.4
P= .001
Everolimus mTOR Everolimus vs placebo 410 3.0 % vs 0 %
4.6 vs 1.8
P = .00114.7 vs 14.3
AxitinibVEGF
receptorAxitinib vs Sorafenib 723 19.4 % vs 9.4 %
6.7 vs 4.7
P < .0001NA
1. US FDA. Sorafenib, 2005.2. US FDA. Sunitinib malate, 2006.3. US FDA. Temsirolimus, 2007.4. US FDA. Everolimus, 2009.5. US FDA. Bevacizumab, 2009.6. US FDA. Pazopanib, 2009.7. US FDA. Axitinib, 2012.
1992-2005 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
IFN-α
High dose interleukin-2 Sunitinib(Jan 2006)2
Sorafenib (Dec 2005)1
Temsirolimus (May 2007)3
Pazopanib (Oct 2009)6
Bevacizumab + IFN-α(Jul 2009)5
Everolimus(Mar 2009)4
Axitinib (Jan 2012)7
Treatment options for metastatic RCC have been revolutionised in a short period of time…
Tivozanib(2012 ??)
2005-P
resent
Kane2006
Median PFS: 1st Line Treatement in mRCC
BCS 2–3
Multiple studies
Gore ASCO 2008
Torisel PI
Nexavar PI
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13141516
Time (months)Kane et al. Clin Cancer Res. 2006;12:7271, Gore et al. ASCO 2008, Nexavar PI, Figlin
et al. ASCO 2008, Escudier ASCO 2008
Tivozanib
INF-α alone
INF-α+ IL-2+5-FU
Temsirolimus
Sorafenib
3-5
5.3
5.5
5.7
EscudierASCO 2008
Figlin ASCO 2008
StembergASCO 2009
Bevacizumab + INF-α
Sunitinib
Pazopanib
Motzer 2012
10.2
11.0
11.1
12.7
Algunos ejemplos de individulización
Farmacogenomica – Medicina Personalizada
Cancer de mama
Cancer de Colon
Cancer de Pulmón
Cancer Renal
Melanoma
Inmuno-Oncología
Dos líneas en el desarrollo de nuevas Terapias para algunos
tumores avanzados
Target
Huésped
Target
tumor
Inmunoterapia Terapias
dirigidas
Papel de la InmunoterapiaActuar sobre otras posibles dianas realizando un
tratamiento Inmunomodulador
Modificado de Mellman et al. Nature 2011
4-1BBL = 4-1BB ligand; BTLA = B- and T-lymphocyte attenuator; ICOS = inducible T-cell costimulator.
Topalian et al, 2011.
La sinapsis inmunológica
Activación de las T-Cells Co-estimulación a través de CD28
Dendritic
cell T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
Los receptores CTLA4 son expresados en respuesta a la activación de las células T
Dendritic
cell T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
Dendritic
cell T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
CTLA4 modulan negativamente la activación de T-Cells
Dendritic
cell T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
El bloqueo con anticuerpos contra CTLA-4 permite la señalización positiva de moléculas co-estimuladoras de las células T
Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.
Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG-1-kappa completamente
humano que se une a CTLA-4
Peggs KS, et al. Curr Opin Immunol 2006;18:206–213
Quezada SA et al. British Journal of Cancer 2013
Grosso J. et al. Cancer Immunity 2013
Anticuerpos anti-CTLA4
IpilimumabIpilimumab
Tremilimumab
• Tremilimumab es un anticuerpo monoclonal IgG-2 que se une a CTLA-4
=> Ambos emplean el potencial intrínseco del organismo para generar una respuesta inmunitaria eficaz contra el cáncer
62
Ipilimumab:
Inmunoterapia de nueva generación:
CTLA-4:
– Frena activación del linfocito T
Ipilimumab:
– Anticuerpo monoclonal humano
– Bloquea el receptor CTLA-4
– Potencia activación linfocito T
Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339
63
Ipilimumab:Inmunoterapia de nueva generación:
CTLA-4:
– Frena activación del linfocito T
Ipilimumab:
– Anticuerpo monoclonal humano
– Bloquea el receptor CTLA-4
– Potencia activación linfocito T
Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339
Patients at Risk
Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Ipilimumab
CENSORED
Median OS, months (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)
3-year OS rate, % (95% CI): 21 (20–22)
Pro
po
rtio
n A
live
Months
Schadendorf D ECCO 2013
Análisis conjunto de supervivencia con
Ipilimumab, incluyendo EAP-US: 4846
Pacientes
Basis for Immune therapy – Immune Escape
Presented by: Tanguy SeiwertMelero I et al. Clin Cancer Res 2013;19:997-1008
• Expression of PD-L1 on
a) tumor cells &
b) macrophages
can suppress immune
surveillance.
• In mouse models
antibodies blocking PD-1 / PD-L1
interaction lead to
tumor rejection
• Clinical prognosiscorrelates with
presence of TILs and
PD-L1 expression in
multiple cancers.
APC T cell
Activación(citokinas, lisis, prolif., migración)
B7.1 CD28
TCR Señal 1MHC-Ag
TumorTumor
PD-L1
PD-1
Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012
(-)(-)
(-)
Inhibición(anergia, exhaución, muerte)
Anti-
PD-1
Papel de PD-1 en la supresión de la
Inmunidad antitumoral
APC T cell
Activación(citokinas, lisis, prolif., migración)
B7.1 CD28
TCR Señal 1MHC-Ag
TumorTumor
PD-L1
PD-1
Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012
(-)(-)
(-)
Inhibición(anergia, exhaución, muerte)
Anti-
PD-1
Papel de PD-1 en la supresión de la Inmunidad
antitumoral
Sznol M, et al. Presented at ASCO 2010 J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr
2506).
Eficacia antitumoral de
Nivolumab (BMS-936558) en melanoma
Seguridad de Ipilimumab y de Nivolumab
en monoterapia
Wolchock J Leuk Biol 2013Melero Clin Cancer Res 2013
Agentes anti-CTLA4 y anti-PD1
Agente Diana Isotipo Desarrollo clínico
Ipilimumab
(Bristol-Myers Squibb)
CTLA-4 IgG1k Registrado FDA / EMA
Tremelimumab
(PfizerMedimmune)
CTLA-4 IgG2 Fase 3 – fallida
Nivolumab/BMS-936558/MDX1106
(Bristol-Myers Squibb)
PD-1 IgG4 Fase 3 abierta
CT-011
(CureTech, Yavne, Israel)
PD-1 IgG1 Completada Fase 1
MK-3475
(Merck, Whitehouse Station, NJ, USA)
PD-1 IgG4 Fase 3 abierta
AMP-224a
(Amplimmune, Gaithersburg, MD, USA)
PD-1 Proteína
fusión
Fase 1
BMS-936559/MDX-1105
(Bristol-Myers Squibb)
PD-L1 IgG4 Completada Fase 1
MEDI4736
(MedImmune/AstraZeneca, London, UK)
PD-L1 IgG1k Fase 1
MPDL3280A/RG7446
(Genentech, South San Francisco, CA,
USA/Roche, Basel, Switzerland)
PD-L1 Completada Fase 1
TITULO DEL ESTUDIO COMPAÑÍA
FARMACÉUTICAPATOLOGÍA
An International, Randomized, Double-Blind, Controlled Study of Rindopepimut (CDX 110) /GMCSF
with Adjuvant Temozolomide in Patients with Newly Diagnosed, Surgically Resected, EGFRvIII-positive
Glioblastoma
CELLDEX
THERAPEUTICS
Glioblastoma
CA209143 A Randomized Phase IIB Open Label Study of Nivolumab or Nivolumab in Combination
with Ipilimumab versus Bevacizumab in Recurrent Glioblastoma (GBM) BRISTOL-MYERS
SQUIBB
Glioblastoma
GS-US-295-0203 Estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la
eficacia y seguridad del GS-6624 combinado con FOLFIRI como tratamiento de segunda línea para el
adenocarcinoma colorrectal metastásico con mutaciones en KRAS que ha experimentado progresión
después de un tratamiento de primera línea con oxaliplatino y fluoropirimidina GILEAD Cancer Colorrectal
BP28179 An open-label, multi-center, dose escalation phase I study of single agent RO5520985,
administered as an intravenous infusion in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. ROCHECancer de Ovario
CA209032 Estudio fase 1/2, abierto, de Nivolumab en monoterapia o Nivolumab combinado con
ipilimumab en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos BRISTOL-MYERS
SQUIBB
Cáncer de Páncreas,
Mama triple negativo,
Gástrico y SCLC
CC-122-ST-001 A phase 1a/1b, multi-center, open-label, dose finding study to assess the safety,
tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of the pleiotropic pathway modifier CC-122
administered orally to patients with advanced solid tumors, non-Hodgkins lymphoma or Multiple
Myeloma
CELGENEGlioblastoma
Hepatocarcinoma
EECC EN ONCO INMUNOTERAPIA ABIERTOS A LA INCLUSIÓN
SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA
GEM1202-estudio Fase ii, multicéntrico y con un único grupo sobre la combinación de radioterapia e
Ipilimumab para el tratamiento de pacientes con melanoma y metástasis cerebrales BRISTOL-MYERS SQUIBB Melanoma
CA209-141: Ensayo Clínico Fase 3, abierto, aleatorizado, de Nivolumab frente al tratamiento de elección
del investigador, en carcinoma de cabeza y cuello (CECC) recidivante o metastásico, BRISTOL-MYERS SQUIBB Tumores de
Cabeza y cuello
CLJM716X2104, A phase Ib/II, multicenter study of LJM716 in combination with cetuximab in patients with
platinum-pretreated recurrent/metastatic head and neck carcinoma NOVARTISTumores de
Cabeza y cuello
GO28753, Estudio de Fase II, abierto, multicéntrico y aleatorizado para investigar la eficacia y seguridad de
MPDL3280A (anticuerpo anti-PD-L1) en comparación con docetaxel en pacientes con cáncer de pulmón
no microcítico tras fracasar un tratamiento con platino”
ROCHE-GENENTECHCancer de Pulmón
No Micrpcitico
GO28915 a Phase iii, open-label, multicenter, randomized study to investigate the efficacy and safety of
MPDL3280 (antipd-l1 antibody) compared with docetaxel in patients with non smallcell lung cancer
after failure with platinum-containing chemotherapy
ROCHE-GENENTECH NSCLC
PPHM 1202 SUNRISE: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Trial of
Bavituximab Plus Docetaxel versus Docetaxel Alone as Second-Line Therapy in Patients with Stage IIIb/IV
Non-Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer
Peregrine Pharmaceuticals NSCLC
EECC EN ONCO INMUNOTERAPIA ABIERTOS A LA INCLUSIÓN
SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA
Melanoma MetastasicoVemurafenib (Zelboraf)
Vemurafenib incrementa a 13,6 meses el
tiempo de vida de los pacientes con la
mutación BRAF V600, según el estudio
BRIM3.
Casi un 60% de los pacientes tratados con
Vemurafenib respondió al tratamiento
frente a sólo un 9% en el grupo de la
quimioterapia.
Simplified models of cell signaling
Predominant signalingpathway
Interconnected signalingnetwork
CHEMO
TARGETED THERAPIES
MULTITARGETED
Oncología Actual
Diagnóstico por el órgano del
primitivo
Clasificación Histológica
Tratamiento > Prevención
Tratamientos Tóxicos y Complejos
Pronósticos Subóptimo
Monitorización Anatómica
TNM, Respuestas clásicas (RC, RP,
RG...), intentos erradicadores
Diagnóstico por su alteración genética
Clasificación molecular
Prevención > Tratamiento
Terapias no tóxicas y simples
Pronóstico adecuado
Monitorización genetico-molecular:
sobrevida, estabilizaciónes,
(Farmacogenomica)
Incorporación de la Inmunologia en la
futura terapia
Oncología del Futuro
Evolución de la Oncología
Quimioterapia (siglo XX)
1960-2000 (1ª era)
Dianas moleculares
Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER
Tratamiento personalizado (3ª era)
Era genómica:-transcriptómica-proteinómica-epigenómica-farmacogenómica-otras ómicas
Genoma:1) tumoral2) huesped (GWAS)