ContenidoMADURACION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL2APOPTOSIS FISIOLOGICO NEURONAL2APOPTOSIS CEREBRAL4CARACTERISTICAS5ACTIVACION: VAS INTRNSECA Y EXTRNSECA6CASPASAS7FAMILIA BCL-28ANOIKIS8APOPTOSIS EN ENFERMEDADES DEGENERATIVAS9ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.9COREA DE HUNTINGTON.10ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA10ENFERMEDAD DE PARKINSON11ISQUEMIA Y TRAUMA11EPILEPSIA12BIBLIOGRAFIA13

MADURACION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

En un perodo temprano de la organognesis tiene lugar la divisin y migracin celular dentro del tejido nervioso. El desarrollo morfolgico e histolgico del cerebro ha sido estudiado extensamente, incluyendose regiones especficas, tales como la corteza cerebral y el cerebelo. En resumen, los cambios ms importantes pueden agruparse en varias fases:

Fase I:Induccin de la placa neural. Proliferacin neuronal. Organognesis embrionaria del sistema nervioso central (SNC) desde la concepcin. Multiplicacin y posterior proliferacin de neuroblastos.Fase II:Migracin neuronal. Migracin y diferenciacin de neuroblastos con crecimiento de los axones y dendritas.Fase III:Agregacin neuronal. Formacin de conexiones interneuronales con sinapsis y sntesis de neurotransmisores.Fase IV:Diferenciacin celular. Formacin de glioblastos seguida de diferenciacin de astrogla y oligodendrogla. Recubrimiento de los axones por mielina.Fase V:Sinaptognesis. Estado adulto, maduro.Fase VI:Muerte neuronal. Eliminacin de algunas conexiones formadas inicialmente y el mantenimiento de otras.

En cuanto a la evolucin temporal del cerebro humano se piensa que sucede la siguiente manera: induccin neuronal (3-4 semanas de gestacin); proliferacin de neuroblastos (8-25 semanas de gestacin); migracin neuronal y agregacin selectiva neuronal (8-34 semanas de gestacin); diferenciacin neuronal, formacin de vas especficas de conexin (5 semanas de gestacin-4 aos de vida); muerte neuronal en corteza y eliminacin de sinapsis selectivas en corteza (2-16 aos) y mielinizacin (25 semanas de gestacin-20 aos). Considerando que el cerebro humano contiene del orden de cien mil millones de neuronas y que prcticamente no se aaden neuronas despus del nacimiento, puede calcularse que las neuronas deben generarse en el cerebro a un ritmo promedio de ms de 250.000/min.

APOPTOSIS FISIOLOGICO NEURONALLa muerte celular programada es un evento fisiolgico durante el desarrollo. En el encfalo y la mdula espinal, este proceso determina el nmero y la localizacin de los diferentes tipos celulares. En el sistema nervioso del adulto, la muerte celular programada o apoptosis est ms restringida, pero puede jugar un papel determinante en enfermedades crnicas o agudas.

Al contrario de otros tejidos en los cuales la apoptosis est documentada ampliamente desde el punto de vista morfolgico, en el sistema nervioso central la evidencia en este sentido es escasa. A pesar de esto, existe consenso acerca de la activacin de diferentes sistemas de sealizacin apopttica. Considerando que las vas apoptticas son mltiples, los tipos neuronales diversos y especializados y que la respuesta neuronal a la lesin y la supervivencia dependen del contexto de la clula en el tejido (preservacin de la conectividad, integridad glial y matriz extracelular, flujo sanguneo y disponibilidad de factores trficos), lo que es relevante en el proceso apopttico en un sector del cerebro puede no serlo en otro.

La muerte celular programada o apoptosis se presenta a lo largo de la vida del individuo y en todos los rganos. Sin embargo, la mayor cantidad de informacin sobre los mecanismos apoptticos se deriva de estudios en el desarrollo, perodo en el cual, la apoptosis es un fenmeno natural, indispensable para la organognesis y maduracin de los diferentes sistemas1. La resultante final de la apoptosis del desarrollo es lograr el nmero ideal de clulas. Este equilibrio en el caso del sistema nervioso, es fundamental por el acople e interaccin que debe darse entre los compartimentos vascular, glial y neuronal. Adicionalmente, la diversidad de fenotipos neuronales debe mantenerse en equilibrio de tal manera que el balance inhibicin-excitacin-modulacin garantice la actividad normal del sistema. En el sistema nervioso del adulto, pueden inducir apoptosis diversos factores externos como isquemia, trauma, infecciones, etc.

Al contrario de la necrosis, proceso donde hay deplecin sbita de energa con ruptura de la membrana celular, la cual implica liberacin de enzimas proteolticas intracelulares a la matriz y por ende compromiso del tejido circundante, la apoptosis se caracteriza por la remocin ordenada y eficiente de clulas con preservacin de las membranas a lo largo de todo el proceso, el cual finaliza con la formacin de cuerpos apoptticos que pueden posteriormente ser fagocitados. Durante el proceso apopttico se debe mantener el suministro energtico. Se acepta que una clula que inicie un proceso apopttico y cuya reserva de energa se agote, puede desviarse hacia necrosis. En cualquier caso necrosis y apoptosis se deben considerar como los extremos de un continuum, que enmarcan una variedad de fenotipos de muerte2. En el sistema nervioso tanto la apoptosis como la necrosis pueden coexistir en un mismo sector, lo cual dificulta determinar el tipo de muerte. Aunque existen algunos indicadores moleculares de apoptosis, el criterio morfolgico prevalece, incluyendo caractersticas como condensacin citoplasmtica y de cromatina, fragmentacin internucleosomal del ADN, vacuolizacin de la membrana plasmtica, encogimiento celular y formacin de cuerpos apoptticos.

Son diversos los factores que promueven cascadas apoptticas; algunos predominan en el desarrollo com la deprivacin de factores trficos, entre los cuales se conocen BDNF (factor neurotrfico derivado del encfalo), NGF (factor de crecimiento neural), NT4 (neurotrofina 4), etc3. Sin embargo, la ausencia o deprivacin de estos factores se considera que tambin pueden jugar un papel importante en enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer. Los procesos apoptticos en neuronas diferenciadas se pueden activar por eventos como hipoxia-isquemia, trauma, intoxicacin o infecciones.

Los estmulos precedentes generan apoptosis en el endotelio vascular, en las clulas gliales y en las neuronas y bajo una misma condicin puede predominar uno u otro factor o agregarse nuevos, p.e., en el caso de trauma, la lesin axonal puede concurrir con procesos excitotxicos, inflamatorios y dao de la matriz extracelular. Por la diversidad estructural y de la conectividad en un mismo escenario tisular se presentan mltiples alternativas espaciales y temporales de respuesta a la lesin.En la actualidad existe abundante informacin relacionada con las cascadas proapoptticas y antiapoptticas.

Aunque el panorama no se considera completo todava, es claro que las cascadas de sealizacin apopttica son mltiples e interconectadas al igual que los estmulos que las desencadenan, lo cual garantiza que el proceso sea eficiente pero al mismo tiempo dificulta las posibilidades de intervencin teraputica

APOPTOSIS CEREBRAL

Desde el embrin hasta el organismo adulto fisiolgicamente sano, millones de clulas mueren sin dejar cicatrices ni activar clulas inflamatorias. Este fenmeno no tiene lugar de una forma aleatoria, sino que se trata de un proceso activo, bien definido genticamente, en el que las clulas estn destinadas a morir en un tiempo fijado. As, los episodios que rodean a la muerte celular programada entran a formar parte de los procesos fisiolgicos que resultan necesarios para El funcionamiento normal de un organismo.Durante la historia, la muerte celular fisiolgica ha sido conocida por varios nombres. Virchow, en 1858, fue el primer investigador en describir los procesos de muerte celular y, basndose slo en parmetros macroscpicos, los defini como degeneracin, mortificacin y necrosis. En 1879, utilizando observaciones microscpicas se introducen los trminos Karyorhesis y Karyolysis, que hacen referencia a la desintegracin y desaparicin del ncleo. Diez aos ms tarde, Arnheim, propone los trminos piknosis y marginacin de la cromatina. Flemming, estudiando los folculos de los ovarios de los mamferos, observ y describi la desaparicin de clulas, denominando a este proceso chromatolisis, trmino que fue reutilizado por Grper, en 1914, como antnimo de los procesos de mitosis. Pero no fue hasta 1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie implantan el trmino apoptosis, ampliamente utilizado en nuestros das, que evoca a la cada de las hojas desde los rboles en otoo o la de los ptalos de las flores. En la ltima dcada, hemos sido testigos de un crecimiento exponencial de los trabajos de investigacin realizados sobre los procesos que rodean a la muerte celular y parece que se ha llegado al consenso de englobarlos en dos grandes grupos: necrosis y apoptosisAPOPTOSIS

Apoptosis o muerte celular programada. En este proceso las clulas se autodestruyen sin desencadenar reacciones de inflamacin ni dejar cicatrices en los tejidos. La apoptosis es por tanto considerada como una muerte natural fisiolgica, resultando en un mecanismo de eliminacin de clulas no deseadas, daadas o desconocidas y que desempea un papel protector frente a posibles enfermedades.Las rutas apoptticas, por tanto, intervienen en algunos procesos fisiolgicos, a saber: Las etapas de desarrollo donde se producen clulas en exceso. En el refinamiento de la inervacin al retirar aquellas neuronas menos capacitadas, a modo de seleccin celular darwiniana en el sistema nervioso, en la apertura de los orificios.La seleccin de linfocitos. Al mediar en la eliminacin de aquellos que conocen antgenos propios y en la eliminacin de clulas infectadas o tumorales por histlisis y tambin, en los mecanismos de defensa frente a tumores en que intervienen clulas que incluyen los linfocitos T citolticos, las natural killer y los macrfagos. No obstante, dependiendo de la etiologa, los procesos apoptticos pueden resultar perjudiciales, siendo responsables de diversas afecciones y su desregulacin conduce a situaciones patolgicas. En pacientes con enfermedades neurodegenerativas se ha observado una disminucin en el nmero de clulas en determinadas poblaciones neuronales, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (EA) aparece una deplecin en neuronas colinrgicas del hipocampo, amgdala y corteza. En la enfermedad de Parkinson (EP) son las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra y ganglios basales las afectadas, mientras que en enfermedades como la de Huntington son las neuronas de los ganglios basales y del tlamo y, por ltimo, en la esclerosis lateral amiotrfica (ELA) se han descrito disminuciones en la poblacin de motoneuronas. Esta prdida neuronal se refleja en la aparicin de disfunciones como alteraciones en los procesos de memoria y lenguaje en la EA, modificacin en el control y la coordinacin del movimiento en la EP, disminucin en las capacidades intelectuales y aparicin de movimientos irregulares e involuntarios de las extremidades o de los msculos de la cara en la enfermedad de Huntington y la progresiva paralizacin de los msculos que intervienen en la movilidad, el habla, la deglucin y la respiracin en la ELA.CARACTERISTICASLos procesos apoptticos se caracterizan por cambios morfolgicos como: Aumento brusco de la densidad intracelular. El retculo endoplasmtico se dilata, formando vesculas y fusionndose con la membrana plasmtica, eliminando as su contenido al medio extracelular. Esta rpida, pero selectiva, salida de fluidos de iones intracelulares se encuentra mediada por transportadores inicos (cotransportador cloro-potasio-sodio, que inhibe la prdida de agua y sodio de las clulas afectadas). Incremento moderado, pero sostenido, de la concentracin de calcio libre citoplasmtica ([Ca+2]i), diferencia clara frente a los procesos de necrosis, donde su aumento es drstico. Cambios en la composicin de la membrana celular. Translocacin de grupos glicanos a la superficie celular que van a actuar como seal de reconocimiento, permitiendo la unin de fagocitos y, de esta manera, evitando la liberacin del contenido celular y la posible reaccin de inflamacin. Alteracin en la conformacin de elementos del citoesqueleto. Como consecuencia aparece una deformacin, resultado de la actividad de las proteasas, modificndose el transporte intracelular retrgrado de factores de crecimiento y de protenas. Aumento y activacin de la sntesis de determinadas protenas necesarias en las rutas metablicas de los procesos de muerte celular. Condensacin y fragmentacin de la cromatina, por accin de endonucleasas endgenas, en fragmentos denominados oligonucleosomas.

ACTIVACION: VAS INTRNSECA Y EXTRNSECA

Clsicamente se han determinado dos vas apoptticas, ambas demostradas en clulas nerviosas: la va intrnseca o mitocondrial que como su nombre lo indica tiene como eje la disfuncin mitocondrial y la va extrnseca o desencadenada por la activacin de receptores de muerte localizados en la membrana celular. La prdida de la homeostasis intracelular manifestada en cambios en el pH, alteracin del citoesqueleto, incremento en las concentraciones de calcio, estrs oxidativo, entre otros, pueden alterar las propiedades de la membrana mitocondrial con incremento de su permeabilidad y la consecuente liberacin de tres elementos que pueden desencadenar cascadas apoptticas: citocromo C, Smac/DIABLO (activador secundario mitocondrial de caspasas/ protena de unin a IAP -protenas inhibidoras de apoptosis- con bajo punto isoelctrico) y AIF (factor inductor de apoptosis). La citocromo C es una protena que normalmente participa en los procesos de fosforilacin oxidativa y produccin de ATP, a travs del transporte de electrones en la membrana mitocondrial interna. La alteracin de la permeabilidad de la membrana mitocondrial por las condiciones sealadas antes permite la liberacin de la citocromo C al citoplasma, donde su funcin cambia radicalmente, interactuando con el dominio WD40 presente en la protena Apaf-1 y con la procaspasa 9, conformando con estas dos protenas un complejo denominado apoptosoma, proceso que requiere la presencia de ATP y marca el inicio de una cascada apopttica, a travs de la activacin de la caspasa 9. La caspasa 9 que funciona como una caspasa iniciadora, activa a su vez a las caspasas 3, 6 7, que son caspasas efectoras, para que stas acten sobre sus blancos.

El papel de Smac/DIABLO en la mitocondria es poco conocido. Se sabe que una vez liberado, Smac/DIABLO inhibe a las IAP que a su vez, en condiciones naturales estn inhibiendo formas precursoras de caspasas iniciadoras como la 9 y ejecutoras como la 3. La resultante de esta desinhibicin es la generacin de un ambiente proapopttico que puede actuar en paralelo con la ruta desencadenada por la citocromo C.

AIF es una protena que se ha propuesto como barredora de radicales libres y participa en reacciones de xido reduccin a nivel mitocondrial. Bajo condiciones de estrs, es liberada desde la mitocondria y se transfiere al ncleo celular, donde ocasiona fragmentacin internucleosomal del ADN. Debe sealarse que esta ruta no requiere de la participacin de las caspasas tanto iniciadoras como ejecutoras. Est por determinarse si las rutas iniciadas por Smac/DIABLO, AIF o citocromo C coexisten en una misma clula o si se desencadenan por un mismo estmulo. Esto es fundamental porque las estrategias teraputicas pueden variar considerablemente.

La va extrnseca de la apoptosis requiere de la estimulacin de receptores de muerte localizados en la membrana celular. Estos receptores pertenecen a la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, cuyos principales miembros son TNFR1 (receptor del factor de necrosis tumoral 1), Fas (conocido como Apo-1 o CD95), DR3 (receptor de muerte 3 o Apo-3), DR4 (receptor de muerte 4), DR5 (tambin conocido como Apo-2) y DR6, todos hasta el presente demostrados en clulas nerviosas. Las cascadas de la va extrnseca se caracterizan por la activacin de los receptores y la accin de dominios de muerte intracelulares de los mismos, los cuales se asocian con protenas que tambin cuentan con dominios de muerte denominadas protenas adaptadoras encargadas de reclutar y activar caspasas iniciadoras, que en este caso corresponden a las caspasas 2, 8 y 10. A su vez, estas caspasas iniciadoras actan sobre caspasas efectoras (3, 6 7) y stas sobre sus respectivos blancos, principalmente citoesqueleto y ADN.

CASPASAS

Las caspasas son proteasas (proteasas aspartato-cistena dependientes) que se sintetizan como proenzimas o formas precursoras llamadas procaspasas, las cuales se activan al partirlas en los residuos crticos de aspartato. Las procaspasas contienen un dominio proteasa y un prodominio NH2 terminal. Hasta el momento se han identificado 14 miembros de la familia de las caspasas, reconocindose tres categoras funcionales: caspasas iniciadoras, efectoras e inflamatorias.

Las iniciadoras, como su nombre lo indica, participan en los pasos iniciales de las cascadas apoptticas. En esta categora se incluyen las caspasas 2, 8 y 10 en la va extrnseca y la caspasa 9 en la va intrnseca. Las glas y las neuronas pueden producir citoquinas proinflamatorias bajo el efecto de las caspasas inflamatorias como la 1, 4, 5, 11, 12, 13 y la 14. Hay que tener en la cuenta que la activacin de caspasas inflamatorias de manera indirecta puede promover la activacin de rutas de muerte apopttica.En el contexto del trauma o la isquemia, elementos de la lnea inmune que invaden el tejido nervioso tambin producen citoquinas proinflamatorias, amplificando el dao.Las caspasas efectoras 3, 6 y 7 son comunes a las diferentes rutas apoptticas, estas actan directamente ocasionando dao sobre sus blancos: citoesqueleto tanto citoplasmtico como nuclear, ADN y protenas asociadas, protenas del ciclo celular, protenas de reparacin y mantenimiento celular y finalmente actuando sobre la membrana plasmtica y el sistema de endomembranas generando vacuolizacin. La participacin de las caspasas efectoras en la mayora de las cascadas de muerte da cuenta de las caractersticas morfolgicas comunes a los diferentes procesos apoptticos independientemente del estmulo inicial.

FAMILIA BCL-2

La familia de protenas Bcl-2 incluye tanto miembros inductores como inhibidores de apoptosis. Los miembros de esta familia se caracterizan por poseer dominios homlogos a Bcl-2 (nombre del primer miembro descubierto, de linfoma de clulas B) conocidos como dominios BH (Bcl-2 homlogos), los cuales se enumeran del 1 al 4. Segn la presencia de estos dominios, estas protenas se dividen en tres subfamilias: una con miembrosde funcin antiapopttica denominada subfamilia Bcl-2 que incluye a los miembros Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1 y A1, todos con los cuatros dominios BH, y dos subfamilias de miembros proapoptticos: la subfamilia Bax que incluyen a Bax, Bok y Bak con tres dominios BH y la subfamilia BH3 que incluye a Bim, Bid, Bmf, Bad, Hrk, PUMA (modulador de apoptosis sobre regulado por p53) y NOXA que como su nombre lo indica slo poseen un dominio BH3.El mecanismo de accin de estas protenas no est claro, aunque se propone que regulan vas de muerte y supervivencia al antagonizar sus acciones, formando heterodmeros. Estas protenas estn sujetas a diferentes mecanismos de control, como en el caso de Bax y PUMA, cuya expresin puede ser inducida por la accin del factor de transcripcin p53. Algunas protenas de la familia Bcl-2 como Bmf o Bim se liberan ante la injuria desde elementos del citoesqueleto donde normalmente estn secuestradas. Se ha propuesto que una vez se liberan estas protenas de la familia solo BH3, interfieren en los heterodmeros formados en el citoplasma por miembros pro y anti apoptticos de la familia Bcl2 (p.e., heterodmeros de Bax y Bcl-2), dejando libres los miembros proapoptticos. Hay evidencia de que algunas protenas de la familia Bcl-2 como Bax tienen capacidad de formacin de poros en las membranas si se encuentran varias molculas libres. Dado este hallazgo, se ha propuesto que la liberacin de las protenas proapoptticas de la familia Bcl-2 permitira la formacin de un poro de permeabilidad formado por subunidades de Bax en la membrana mitocondrial con la consecuente liberacin de protenas como citocromo C y Smac/DIABLO.

ANOIKIS

Se denomina anoikis a la muerte celular programada que se produce por prdida de contacto o por contacto inadecuado de la clula con los elementos de la matriz extracelular. Este tipo de muerte supone la interrupcin de cascadas de sealizacin de supervivencia, normalmente activas en la clula. Estas cascadas son mediadas por protenas trasmembrana como las integrinas, que permiten la unin de elementos propios de la matriz con otros intracelulares como quinasas y protenas del citoesqueleto. Algunas quinasas intracelulares que median supervivencia en este panorama son FAK (quinasa de adhesin focal), ILK (quinasa ligada a integrinas) y Shc, que permiten la activacin de la va de la PI3K/AKT y de la va de las MAP quinasas. Las anteriores quinasas tambin se relacionan con elementos del citoesqueleto como la actina, lo cual se considera fundamental para preservar la arquitectura celular. En el caso de las neuronas, el vnculo entre la matriz, las integrinas y el citoesqueleto es primordial para garantizar la disposicin de los procesos dendrticos y espinas, que a su vez es fundamental para garantizar la conectividad. Asimismo, receptores de factores de crecimiento como receptores para NGF (factor de crecimiento nervioso), BDNF (factor neurotrfico derivado del encfalo) y NT4 (neurotrofina 4), EGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial), PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), se relacionan con estas vas a travs de la modulacin de la funcin de las integrinas, sirviendo como una seal adicional de supervivencia.Al estar directa o indirectamente conectados con la matriz extracelular, los elementos del citoesqueleto funcionan como sensores del dao celular o de prdida de contacto con elementos de la matriz extracelular o con otras clulas. Cualquier injuria que ocasione desarreglos de las estructuras de matriz extracelular o integrinas y que lleve a alteracin de la estructura del citoesqueleto por la prdida de la sealizacin previamente mencionada, permite la liberacin de protenas proapoptticas que normalmente estn secuestradas en el citoesqueleto. Ejemplo de estas protenas son Bim y Bmf, las cuales son liberadas ante insultos desde la cadena ligera de dinena y el complejo motor miosina V actina, respectivamente8. Estas protenas iniciaran una cascada que lleva a la activacin de la va apopttica mitocondrial o intrnseca, a travs de los mecanismos descritos previamente para los miembros de la familia proteica solo BH3.Cabe anotar que la matriz extracelular en el sistema nervioso no es tan abundante como en otros tejidos; sin embargo, su presencia es notable en las hendiduras sinpticas, principalmente constituida por hialuronato, colgeno tipo 4, laminina, metaloproteinasas, fibronectina, etc. Sera importante establecer si alteraciones de la matriz de las hendiduras sinpticas que pueden estar asociadas con deaferentacin pueden desencadenar anoikis en las clulas postsinpticas. Este fenmeno podra presentarse en eventos agudos como isquemia, trauma y en enfermedades neurodegenerativas donde la disfuncin sinptica puede anteceder la prdida neuronal.

APOPTOSIS EN ENFERMEDADES DEGENERATIVAS

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Muchos estudios han sugerido que la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer incluye fenmenos apoptticos. Sin embargo, en Alzheimer no se han observado las caractersticas morfolgicas finales de los procesos apoptticos como condensacin de cromatina, fragmentacin del ADN y formacin de cuerpos apoptticos. la enfermedad de Alzheimer ocurre una prdida de la eficacia de propagacin del estmulo apopttico o apoptosis abortada. Los autores encontraron en cerebros post mortem con enfermedad de Alzheimer confirmada, un aumento en la marcacin inmunohistoqumica de las caspasas iniciadoras, pero no encontraron diferencias en la marcacin de las caspasas efectoras con respecto al control. Segn este planteamiento, la clula lograra evitar la muerte celular y continuara viable con cierto grado de disfuncin, lo que dara cuenta de la cronicidad del proceso y de los hallazgos clnicos. Como de todas maneras hay prdida neuronal sera importante establecer si rutas independientes de caspasas como AIF podran jugar algn papel. Hasta el presente, se han relacionado tres protenas con la forma de aparicin temprana de la enfermedad de Alzheimer: protena precursora de amieloide (APP), presenilina y presenilina. La APP es una protena transmembrana tipo I que se caracteriza por un dominio amino terminal extracelular largo, una parte transmembrana y un dominio carboxilo terminal citoplasmtico corto. Esta protena es procesada por las enzimas alfa, beta y gamma secretasas, con la consecuente produccin de segmentos extracelulares y un dominio intracelular derivado conocido como AICD. Se ha planteado que el dominio intracelular derivado de la protena precursora de amiloide puede participar en fenmenos apoptticos a travs de su interaccin con protenas adaptadoras como Fe65 y Tip60, las cuales le permiten el paso al ncleo, donde la AICD actuara sobre p53, promoviendo sus acciones transcripcionales y proapoptticas, lo ltimo es importante en el caso de las neuronas porque estas clulas son postmitticas y la reentrada en el ciclo celular no las conducira a mitosis sino que activara mecanismos de muerte. La alteracin de la homeostasis del calcio ha sido ampliamente estudiada en procesos agudos como isquemia y trauma, pero su papel dentro de eventos neurodegenerativos tambin se considera importante.

COREA DE HUNTINGTON.

Es una enfermedad neurodegenerativa, hereditaria autosmica dominante, caracterizada por sntomas motores, cognocitivos y psiquitricos Los sntomas aparecen normalmente entre la tercera y cuarta dcadas de la vida. Desde el punto de vista patolgico, se identifica por la prdida neuronal y gliosis particularmente en el cuerpo estriado y en la corteza cerebral. La prevalencia est estimada entre 5 y 10 personas afectadas por cada 100,000 habitantes, entre poblaciones de Europa Occidental y descendientes10. Afecta a ambos sexos por igual y se encuentra en todos los grupos tnicos.

Las clulas ms afectadas por degeneracin en la enfermedad de Huntington son las neuronas gabargicas espinosas medianas del estriado las cuales se pierden casi en un su totalidad en los estados finales de la enfermedad. Se sabe que la enfermedad es ocasionada por la elongacin de una cola de poliglutamina en el exn 1 del gen que codifica la Huntingtina; sin embargo, no se sabe cmo esta mutacin lleva a muerte celular extensa y selectiva de las neuronas del ncleo caudado. Hay suficiente evidencia que vincula algunas vas apoptticas con la protena mutada; en estos estudios se ha mostrado que tanto la forma normal como la mutada de la Huntingtina son partidas por caspasa 3 y calpana generando productos o fragmentos resultantes que podran ser responsables de la citotoxicidad al acumularse en el ncleo celular.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICAEs una enfermedad paralizante progresiva y fatal que afecta el sistema motor voluntario. Patolgicamente, se caracteriza por una prdida de neuronas motoras superiores e inferiores.Hay una forma familiar de la enfermedad, la ms infrecuente, para la cual se han identificado algunos genes. De estos, el gen ms estudiado es el SOD-1 (superxido dismutasa 1). Por la funcin de SOD-1 como un barredor de radicales libres, algunos estudios han propuesto que la neurodegeneracin inducida en estos casos se debera a la incapacidad de las clulas para inactivar radicales libres13. No hay consenso sobre si la disfuncin de la SOD-1 lleva a muerte apopttica,porque es poco el porcentaje de clulas que se han identificado en diferentes estudios con caractersticas morfolgicas propias de procesos apoptticos. Sin embargo, la falta de evidencia de figuras apoptticas tpicas podra obedecer a que la tasa de muerte es lenta, aunque progresiva, lo cual disminuye la posibilidad de encontrar estados apoptticos maduros14. La participacin decaspasas en la esclerosis lateral amiotrfica se refuerza por estudios en modelos transgnicos de ratn que carecen de la SOD-1, donde la utilizacin de inhibidores irreversibles de caspasas disminuye la muerte celular.ENFERMEDAD DE PARKINSON

En la enfermedad de Parkinson hay prdida selectiva de neuronas dopaminrgicas en la sustancia negra pars compacta. Sin embargo, la etiologa exacta de esta prdida no es clara.

En aos recientes ha aumentado la evidencia sobre el papel de la apoptosis en la muerte de clulas dopaminrgicas.

El estrs oxidativo generado por los metabolitos txicos de la dopamina puede ser uno de los factores que determinan la vulnerabilidad selectiva de las neuronas dopaminrgicas en la enfermedad de Parkinson, de hecho se ha demostrado que la dopamina puede inducir apoptosis en modelos in vitro.

En algunos estudios se ha observado muerte de neuronas dopaminrgicas nigroestriatales debida a estrs oxidativo, y a la activacin tras la aplicacin de 6- hidroxidopamina,1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP) o de su metabolito el MPP+, de la cascada de la JNK (jun quinasa) y de vas dependientes de Bax y de Fas23. Asimismo se ha demostrado sobreregulacin del ARN mensajero y de la protena Bax, en la sustancia negra pars compacta de ratones tratados con MPTP.

Lo anterior se refuerza al observar en ratones mutantes que carecen de Bax una resistencia a la apoptosis generada por MPTP.

ISQUEMIA Y TRAUMAEn animales y en humanos se ha observado que la mayora de los procesos apoptticos activos en el caso de isquemia pertenecen a las vas clsicas, principalmente la va intrnseca o mitocondrial, con una participacin de la caspasa 3 como elemento efector, en los modelos de isquemia moderada o transitoria (con reperfusin) hacen ms evidente la participacin de estos procesos apoptticos que los de isquemia permanente, donde el tipo de muerte celular predominante sera la necrosis. En la lesin isqumica el sitio localizado alrededor del vaso ocluido se conoce como foco necrtico, mientras que la zona peri-infarto conocida como zona de penumbra, tendra un mayor aporte de muerte celular programada y sera la zona que interesara desde el punto de vista clnico con el fin de evitar procesos secundarios degenerativos responsables de las secuelas neurolgicas.El aumento en neuronas de la expresin de ciertos genes relacionados con la proliferacin y la presencia de sus productos proteicos, as como el posterior desencadenamiento de apoptosis en estos mismos tipos celulares despus de isquemia ha permitido proponer lo que se conoce como la reentrada aberrante en el ciclo celular de las neuronas. La prdida de inhibidores endgenos de quinasas dependientes de ciclinas (ICDKs) normalmente activas en neuronas y el aumento en la expresin de quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) permite la entrada de la clula en un ciclo celular que despus es abortado a travs de apoptosis.En los anlisis de tejido contuso se ha informado que la apoptosis posterior a injuria puede ser detectada horas a das despus de la lesin y que esta puede contribuir a la disfuncin neurolgica del paciente. La heterogeneidad intrnseca que supone la lesin traumtica, implica un espectro de condiciones celulares, que incluye clulas aparentemente intactas, clulas apoptticas y/o necrticas. Se han mostrado que la mayor parte de las clulas apoptticas en modelos de trauma craneoenceflico y raquimedular corresponden a neuronas. En condiciones como contusin cerebral, las zonas que sufren impacto directo seran anlogas al foco necrtico observado en isquemia cerebral, por tanto, habra compromiso energtico, liberacin de aminocidos excitatorios y muerte necrtica. La zona de penumbra isqumica sera anloga a la zona perilesional en trauma craneoenceflico, con algn grado de circulacin sostenida y actividad metablica disminuida pero suficiente para mantener la supervivencia neuronal. Las zonas exofocales a los puntos de mayor lesin o de penumbra, podran comprometerse por mecanismos de muerte no necesariamente relacionados con falla energtica; factores como axotoma y/o de aferentacin pueden promover muerte celular programada.Las alteraciones del citoesqueleto observadas en estudios de trauma craneoenceflico, daran cuenta de la posible participacin de tipos de muerte como anoikis en su fisiopatologa, debido a la liberacin de elementos proapoptticos como Bim desde estas estructuras y a la prdida de contacto adecuado con la matriz extracelular que puede jugar un papel importante en la lesin traumtica. Elementos a la va extrnseca o va de los receptores de muerte han sido descritos en trauma craneoenceflico. Algunos ligandos de muerte como TNF-alfa y FasL se han encontrado aumentados en el lquido cefalorraqudeo despus de trauma craneoenceflico en roedores y humanos. Cambios en la expresin gnica a travs de microarreglos de ADN tambin han sido analizados en el contexto del trauma craneoenceflico, con un aporte porcentual pequeo a los perfiles generales de expresin de genes relacionados con procesos apoptticos, lo cual se podra explicar por la participacin aislada de elementos de muerte celular programada durante la evolucin temporal de la lesin y por la baja probabilidad de encontrar un panorama apopttico en un momento dado.

EPILEPSIALa mayora de los estudios evidencian que la necrosis es el principal fenotipo morfolgico de las clulas que mueren despus de la crisis convulsivas. Sin embargo, existen algunos hallazgos que respaldan la participacin de cascadas de sealizacin apopttica en fenmenos epilpticos, entre estos se destaca la sobre-regulacin de la caspasa 3 en poblaciones celulares neuronales y gliales en regiones lmbicas como la corteza entorrinal, amgdala e hipocampo despus de crisis epilpticas y la activacin de la protena p53. Esta protena fue quiz el primer elemento relacionado con apoptosis descrito posterior a crisis convulsivas y seguramente ha sido tambin el ms consistente. Se ha demostrado que se promueve su accin sobre sus genes blanco despus de crisis epilptica, principalmente sobre la expresin de Bax, propiciando as la formacin del poro de transicin de permeabilidad en la mitocondria y la subsecuente liberacin de citocromo C y Smac/DIABLO. Se ha descrito que el uso de inhibidores de p53 protege contra la excitotoxicidad por cido kanico, motivo por el cual se considera que puede ser el responsable de la iniciacin de procesos apoptticos despus de crisis epilptica.

Se debe considerar que la muerte programada de las neuronas no slo depende del tipo de injuria sino de otros elementos como el estado metablico de las neuronas en el momento de la injuria, de si las aferentes a esas neuronas se comprometen, o de si existe axotoma concomitante. Se ha demostrado que existe sensibilidad diferencial de las neuronas a estrs oxidativo luego de comparar tajadas de cerebelo, de las regiones hipocampales CA1-CA3 y de la corteza cerebral, siendo las clulas ms vulnerable las de CA1 y las granulares del cerebelo, y las ms tolerantes las de CA3 y las clulas corticales. La vulnerabilidad selectiva se correlacion con la expresin gnica. Al analizar la expresin gnica se encontr que las clulas ms vulnerables tenan ms expresin gnica asociada con la respuesta al estrs y a la inflamacin y menos asociada con la reserva energtica y sealizacin41. En todos los sectores del sistema nervioso la diversidad neuronal, sus patrones de ramificacin y conexiones son amplios, por tanto es esperable encontrar diferentes grados de respuesta a la lesin como ya se mencion.

Debido al creciente conocimiento en cuanto a las cascadas de sealizacin apopttica y a la comprensin de la confluencia y redundancia observada en las mismas, se han identificado una gran cantidad de candidatos como agentes teraputicos para atenuar la muerte celular programada en diferentes modelos. Sin embargo, la heterogeneidad y complejidad intrnseca de estas rutas supone cierta dificultad en la selectividad de accin de los frmacos y en las consecuencias fisiolgicas de los mismos. Como el fallo de los mecanismos apoptticos es un fenmeno que se da en los crecimientos tumorales, se podra suponer la aparicin de estos con el uso de sustancias antiapoptticas, lo cual ha sido otro punto de discusin para la intervencin teraputica.Adicionalmente, se ha observado en estudios con cultivos de lneas celulares que el bloqueo de la va apopttica por inhibicin de la caspasas que fueron activadas por el receptor de Fas, deriva en muerte necrtica por acumulacin de radicales libres.

BIBLIOGRAFIA

1. Apoptosis neuronal: la diversidad de seales y de tipos celulares. LINA VANESSA BECERRA, MD, HERNN JOS PIMIENTA, MSC. Colombia Mdica Vol. 40 N 1, 2009 (Enero-Marzo)

2. http://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/07/18/desarrollo-del-sistema-nervioso/

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