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Aproximación altratamiento nutricional

tratamiento nutricionalde los errores innatos del

de los errores innatos delmetabolismo (III)

metabolismo (III)M. Ruiz Pons*, C. Santana Vega*, R. Trujillo Armas*y F. Sánchez-Valverde**, J. Dalmau Serra***Nutrición Infantil. Departamento de Pediatría. *Hospital «Nuestra Señora de la Candelaria».Santa Cruz de Tenerife. **Hospital «Virgen del Camino». Pamplona. ***Hospital Materno-Infantil«La Fe». Valencia

Tirosinemias

En el ser humano la tirosina se considera unaminoácido semiesencial, pues su síntesisdepende de la presencia de su aminoácidoprecursor, la fenilalanina. El catabolismo dela fenilalanina y la tirosina se produce en elhígado, siendo la conversión de fenilalaninaen tirosina el primer paso en la degradaciónde la fenilalanina, así como también el pasoque le permite servir de precursor dietéticode la tirosina (figura 2 [En aproximación altratamiento de los errores innatos del meta-bolismo II]). Esta última, además, es un pre-cursor para la síntesis de catecolaminas,melanina y hormonas tiroideas1.

(Acta Pediatr Esp 2002; 60: 528-534)

Tirosinemia tipo IEs una enfermedad autosómica recesiva(MIM 276700) producida por el déficit defumarilacetoacetato hidrolasa, enzima quecataliza el paso final de la degradación de latirosina (figura 2). Se caracteriza por seruna enfermedad hepática grave aguda o cró-nica, con una alta incidencia de hepatocarci-nomas, disfunción tubular renal (síndromede Fanconi) con raquitismo hipofosfatémi-co, y síntomas similares a la porfiria aguda.El tratamiento incluye:

– Dieta: el tratamiento dietético requiereuna dieta baja en fenilalanina y tirosina conel objeto de mantener unos valores plasmá-ticos de tirosina entre 200-400 µmol/L (ran-go normal 30-120 µmol/L) y de fenilalaninaentre 30-70 µmol/L, para minimizar la forma-ción de metabolitos tóxicos. Para ello, esnecesario una restricción de las proteínas dela dieta con un aporte de proteínas naturalesque oscila entre 0,5-1 g/kg/día, determinadopor los valores plasmáticos de tirosina y elcrecimiento22-24. El resto del aporte proteicohasta completar las necesidades diarias se-gún la edad se realizará en forma de suple-

mentos proteicos exentos de fenilalanina ytirosina, que se administrarán durante el díay con las mismas consideraciones que en lafenilcetonuria. Para conseguir una adecuadaingestión energética y variedad en la dietatambién se emplean los mismos productosmanufacturados bajos en proteínas que en lafenilcetonuria. El tratamiento dietético es-tricto puede prevenir y mejorar la lesión tu-bular renal y el crecimiento, pero no previenela progresión de la enfermedad hepática y eldesarrollo del carcinoma hepatocelular25.

– NTBC (2-(2-nitro-4-trifluorometibenzoil)-1-3-ciclohexanediona): es una tricetona conactividad herbicida que actúa como un po-tente inhibidor de la actividad enzimática dela 4-hidroxifenilpirvato dioxigenasa, frenan-do por ello la degradación de la tirosina y laformación de metabolitos hepato y nefro-tóxicos26. La dosis inicial es 1 mg/kg/día, re-partido en 2 dosis, que se modificará según larespuesta individual de cada paciente. Sedebe mantener la dieta baja en fenilalanina ytirosina pues la concentración de tirosinaplasmática aumentará (no debe exceder delos 500 µmol/L), aunque se ha descrito unamayor tolerancia a las proteínas naturales27.

– Trasplante hepático: fue el tratamientode elección antes del inicio del NTBC, puesnormaliza las alteraciones metabólicas y lafunción hepática, con un aporte proteiconormal. Pero hoy en día se reserva parapacientes críticamente enfermos que no me-joran con NTBC o para los que presentan uncarcinoma hepatocelular.

– Otros: de manera transitoria y en losestadios iniciales del tratamiento puede sernecesario el uso de un suplemento de vita-minas liposolubles, calcio, fósforo y 1,25dihidroxicolecalciferol.

Tirosinemia tipo II(síndrome de Richner-Hanhart)Es una enfermedad poco frecuente, autosó-mica recesiva, debida a un déficit de tirosina

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aminotransferasa citosólica que provoca laformación de cristales intracelulares de tiro-sina y fenómenos de inflamación. Los sínto-mas clínicos principales son queratitis conúlceras corneales herpetiformes y erosionese hiperqueratosis palmoplantar. A veces, seproduce retraso mental moderado con com-portamiento automutilante. Las funcioneshepática y renal son normales.

El tratamiento consiste en una dieta bajaen fenilalanina y tirosina siguiendo los mis-mos principios que en la tirosinemia tipo I,pero en este caso se toleran mayores canti-dades de tirosina y fenilalanina. Con la ins-tauración precoz de la dieta se resuelvenrápidamente los síntomas clínicos y se pre-viene, además, el retraso mental.

Homocistinuria

Este término engloba los errores congénitosdel metabolismo caracterizados por concen-traciones elevadas de homocisteína total en

plasma o suero. La homocisteína total (tHcy)engloba a la homocisteína y al conjunto dederivados disulfuro que se encuentran en elplasma. Los valores normales de tHcy en plas-ma son <15 µmol/L. Las causas congénitas dehiperhomocistinemia (figura 3), todas ellasautosómicas recesivas, son las siguientes: ladeficiencia de cistationina betasintasa (CBS)en la vía de la transulfuración, y en la vía dela remetilación la deficiencia de la 5,10 me-tilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) olos defectos en el metabolismo de la cobala-mina que interfieren en la remetilación dehomocisteína a metionina, bien por defectode la síntesis de la coenzima (metilcobalami-na) o de la enzima metionina sintetasa (MS)28, 29.

Homocistinuria clásicaEs la debida al déficit de CBS y constituye lacausa más frecuente de homocistinuria, ytambién la segunda aminoacidopatía mástratada después de la fenilcetonuria. En al-gunos países su detección está incluida en elprograma de cribado neonatal, aunque losvalores plasmáticos de metionina pueden noestar significativamente aumentados en elrecién nacido afectado por homocistinuria,de manera que una proporción de pacientessólo se podrá diagnosticar tras el inicio delos síntomas clínicos. Los más importantesasociados a esta enfermedad son: ectopiadel cristalino, fenómenos tromboembólicos,osteoporosis y retraso mental. Estas compli-caciones están directamente relacionadascon el aumento de los valores plasmáticosde homocisteína y sus derivados disulfuro y,por ello, el tratamiento debe estar encami-nado fundamentalmente a disminuir el acú-mulo de estos metabolitos. Las estrategias aseguir son las siguientes30:

1. Aumentar la actividad enzimáticaresidual: piridoxinaLa actividad de la enzima CBS es dependien-te del fosfato de piridoxal (figura 3), que seforma a partir de la piridoxina o vitamina B6.Existe un número significativo de pacientesque son sensibles a dosis farmacológicas depiridoxina, con una mejoría tanto clínicacomo bioquímica, pudiendo llegar a norma-lizarse los valores plasmáticos de homocis-teína y metionina. Otros sólo presentan unarespuesta parcial. Se ha observado que lamutación G307S (mutación Celta), provocala aparición del fenotipo de mayor gravedadque es insensible a la piridoxina, mientrasque la mutación 1278T parece conferir sensi-bilidad a la piridoxina. De todas maneras,los individuos a los que se les diagnosticauna homocistinuria clásica deben iniciar tra-tamiento con clorhidrato de piridoxal. Ladosis óptima sería la menor dosis que consi-gue mantener la concentración de homocis-teína en el valor más bajo. En general, seemplean:

– Recién nacidos: 150 mg/día, c/8 h.– Niños: 300-500 mg/día, c/8 h.

Recomendaciones de la AAP sobrePKU materna

1. Todas las mujeres en edad fértil quetengan unos niveles elevados defenilalanina, incluyendo las quepadecen PKU y formas ligeras dehiperfenilalaninemia, deben seridentificadas y aconsejadas sobre losriesgos que presenta la fenilcetonuriamaterna sobre el feto cuando losniveles de fenilalanina no esténcontrolados durante el embarazo

2. A las mujeres conhiperfenilalaninemia que sonincapaces o no desean mantenerunos niveles de Phe en rango óptimo(1-4 mg/dL) para el embarazo, se lesdebe aconsejar sobre métodosseguros de anticoncepción,incluyendo la ligadura de trompas silo demanda

3. A las mujeres conhiperfenilalaninemia que concibencon unos niveles sanguíneos de Phemayores de 4-6 mg/dL, se les debeinformar sobre los riesgos para elfeto, y realizar una ecografíaselectiva para detectaranormalidades fetales (CIR,microcefalia, cardiopatía). Se debeconsiderar la interrupción delembarazo en aquellas mujeres queconciban con unos niveles que seconsideran asociados a un alto riesgofetal (>15 mg/dL; >900 µmol/L)

4. A las mujeres que dan a luz niñoscon características de fetopatía porfenilcetonuria materna sin una causaconocida, se les debe descartar unahiperfenilalaninemia

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– Adultos: de 500 hasta 1.200 mg/día, c/8 h(dosis �1.000 mg/día pueden provocar neu-ropatía sensorial).

La dosis debe mantenerse durante variassemanas para poder valorar la respuesta altratamiento30-34. Se debe administrar conjun-tamente con ácido fólico (dosis de 5 mg/día)debido a los mayores requerimiento de éste

al aumentar el flujo a través del ciclo de laremetilación, e impedir así una respuestasubóptima a la piridoxina si las necesidadesde folato no fuesen cubiertas. Es necesariotambién vigilar los valores de vitamina B12,cofactor en el metabolismo del folato. Enlos individuos respondedores a piridoxinase previene el deterioro de los síntomas,

Figura 3. Metabolismo de la metionina. Existen 2 rutas principales: 1) Vía de la transulfuración:conversión de metionina en cisteína y sus derivados sulfurados. La enzima cistationina betasintasa(1) dependiente del cofactor fosfato de piridoxal es la única reacción que saca homocisteína del ciclode la metionina. El carácter irreversible de esta reacción explica el flujo unidireccional desde lametionina a la cisteína y el que las células animales no puedan sintetizar homocisteína a partir dela cisteína; 2) vía de la transmetilación: la homocisteína formada es remetilada a metionina mediante2 reacciones: una en que la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa (2) utiliza la betaína comodonante del grupo metilo, y la otra en que el 5-metiltetrahidrofolato, que se ha formado a partir del5,10 metilentetrahidrofolato mediante la enzima 5,10 metilentetrahidrofolato reductasa (3), dona sugrupo metilo y se convierte en tetrahidrofolato mediante la enzima metionina sintetasa (4) que utilizacomo cofactor la metilcobalamina

Proteínas

Metionina Adenosilmetionina

Adenosilhomocisteína

Colina

Homocisteína

Betaína

Dimetilglicina

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Cistationina

Cisteína

SO4

(1)B6

Vía de la transulfuración

Vía de la remetilación

Ciclo del folato

Tetrahidrofolato

5- metiltetra-hidrofolato

5,10 metileno-tetrahidrofolato

B12

(4)

(3)

}}

Objetivos bioquímicos del tratamiento de la homocistinuria clásica

Metionina Cisteína Homocisteína Homocisteínaplasmática plasmática libre en plasma total en plasma

Respondedores a B6

Rango normal Rango normal <10 µmol/L** <50 µmol/LNo respondedores a B

6Rango normal Rango normal* <10 µmol/L** <50 µmol/L

Tto. DietéticoNo respondedores a B

6Alto (hasta Rango normal* <10 µmol/L** <50 µmol/L

Tto. Betaína 1.000 µmol/L)

*Los individuos tratados con una dieta baja en proteínas y un suplemento proteico exento de metioninapresentan en ocasiones niveles bajos de cisteína pese a que el suplemento está enriquecido con ésta. Estopuede deberse a la baja solubilidad de la cisteína que se puede quedar adherida al vaso de bebidaempleado. En ocasiones, es necesario aportar un suplemento de L-cistina en dosis de 100-200 mg/kg/día.**El objetivo de la concentración de homocisteína libre en plasma varía de unos autores a otros(5-20 µmol/L)25,26,28

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Guía de alimentos para la homocistinuria

Lista roja-¡Stop! Lista ámbar-¡Vaya con Lista verde-Adelante(Alimentos no cuidado! (Alimentos que contienen pequeñaspermitidos-alto contenido (Alimentos que contienen cantidades de metionina. Seen metionina) metionina en cantidad pueden tomar en cantidades

moderada. Se deben tomar normales pero nunca en exceso)con precaución y encantidades controladasy pesadas)

Carne: todo tipo (ternera, Lácteos: leche, crema de Frutas: la mayoría (fresca, en lata,cordero, cerdo, jamón, leche, nata, yogur cruda o en almíbar): manzanas,bacon, pollo, pato, faisán, peras, naranjas, mandarinas, kiwis,ganso, conejo, vísceras, Verduras, tubérculos y piña, uva, albaricoques (no secos),salchichas, carne enlatada, legumbres: patatas, batata, fresas, frambuesas, cerezas,carne picada y cualquier brócoli, coliflor, remolacha, arándanos, higos (frescos, noproducto que contenga coles de Bruselas, secos), ciruelas, guayaba, melón,carne) espinacas, champiñones, sandía, papaya, mango, lichis,

guisantes, judías rojas, limones, lima, maracuyá (fruta dePescados: todo tipo (frescos, maíz (mazorca o dulce en la pasión)congelados, enlatados), lata)incluyendo los mariscos Verduras: acelgas, chicoria,

Cereales y arroz alcachofas, apio, ajo, bubangoHuevos: todo tipo (calabacín), berenjena, berros,

Frutas: aguacate, plátano, cebolla, col, endibias, espárragos,Quesos: todos, incluyendo melocotones, nectarinas, judías verdes, lechuga, pepino,los de untar pasas, sultanas, higos puerros, pimiento, rábano, tomate,

secos, dátiles secos, zanahoria, perejil y hierbasFrutos secos albaricoques secos aromáticas

(orejones)Pan, harinas, bizcochos Cereales: maicena, tapiocay galletas normales

Grasas: mantequilla, margarina (noLegumbres: lentejas, judías las que contengan leche), sebo,blancas, soja y derivados manteca, grasas vegetales y aceites

Otros: gelatina, caramelos, Bebidas: agua, agua mineral, soda,chocolate, regaliz, cacao refrescos de limón, de frutas, de té,

Coca-Cola, café negro y jugos defrutas

Miscelánea: azúcar (blanco, moreno,glasé), glucosa, mermelada, miel,sirope, sirope de arce, esencias ycolorantes (vainilla, menta,almendra, cochinilla). Sal, pimienta,vinagre, mostaza, salsa de menta,crema tártara, curry en polvo,hierbas y especias, bicarbonato,levadura en polvo, caramelos decristal, algodón de azúcar

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excepto en la enfermedad ocular avanzada.En pacientes no respondedores es necesariomantener el tratamiento.

2. Disminuir la oferta de sustrato en la víaafectada y suplementar los productos defi-cientes: dieta baja en metionina y suple-mentos de aminoácidosEn los pacientes que no responden a pirido-xina, los objetivos del tratamiento dietético(tabla 6) son: reducir los valores plasmáti-cos de homocisteína y metionina y aumentarlos de cisteína (ésta se convierte en un ami-noácido esencial en el déficit de CBS alestar bloqueada su síntesis endógena).

Para reducir la ingestión de metionina selimita el aporte de proteínas naturales (tabla7), pudiéndose utilizar un sistema de inter-cambios similar al de la fenilcetonuria (unintercambio equivale a 20 o 25 mg de metio-nina, que equivale a su vez a 1 g de proteínanatural). La cantidad diaria de metioninatolerada para conseguir un buen controlmetabólico varía entre los pacientes (150-900 mg/día, con una media de 200 mg/día),pero es relativamente constante a lo largode la vida.

Es necesario completar las necesidadesproteicas diarias con un suplemento de ami-noácidos esenciales exento de metionina y

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suplementado con cisteína, vitaminas, mine-rales y elementos traza. Se debe repartir enlas comidas principales junto con el aportede proteínas naturales.

Es importante un adecuado aporte ener-gético para evitar el catabolismo proteico yconseguir un crecimiento y desarrollo nor-males. Para ello, también se emplean losproductos especiales manufacturados bajosen proteínas junto a los alimentos naturales.

3. Uso de vías alternativas: betaína oralLa betaína actúa como un donante de gru-pos metilo, induciendo la remetilación de lahomocisteína a metionina a través de la en-zima betaína: homocisteína metiltransfera-sa35 (figura 3). Esto conlleva un aumento delos valores de metionina, que pueden llegara alcanzar los 1.000 µmol/L, y una disminu-ción de los valores de homocisteína. No estáclaro si el aumento en los valores plasmá-ticos de metionina se puede utilizar como

un parámetro de cumplimiento del trata-miento, puesto que no en todos los pacien-tes se produce este incremento. No se handescrito efectos perjudiciales debidos alaumento de los valores plasmáticos de me-tionina, pero la mayoría de los clínicos dis-minuyen la dosis de betaína cuando éstosson >1.000 µmol/L. Las dosis que se empleanson de 6-9 g/día de betaína anhidra oral (nodisponible en España) dividida en 2 o 3dosis, o citrato de betaína (medicamentoextranjero), 12-18 g/día. Es un fármaco deutilidad en los pacientes no sensibles a la B6con un mal seguimiento dietético (adoles-centes, adultos o aquellos con diagnósticotardío) y/o como tratamiento adicional a ladieta, aunque es difícil conseguir que setome con regularidad30. Algunos autores hanensayado el uso de colina, que se convierteen betaína en el hígado, pero la experienciaes limitada y no parece que presente venta-jas frente a la betaína.

ApéndiceTablas resumen de los tratamientos nutricionales y productos a emplear en los EIM de loscarbohidratos, de las grasas y algunas aminoacidapatías

EIM de los carbohidratos

Enfermedad Tratamiento nutricional Productos

Galactosemia Supresión galactosa (lactosa) Fórmulas y leches de sojaSuplemento: calcio

Intolerancia hereditaria Restricción de fructosa (1-2 g/día lactante) Alimentos exentos de fructosa, sacarosaa la fructosa Suplemento: vitamina C, ácido fólico y sorbitol

Glucogenosis tipo I ↑ Carbohidrato de absorción lenta (50-60%) Almidón de maiz (Maicena®)↓ Grasa (20-30%) y colesterol Polímeros de glucosa:Proteína (5-10%) Fantomalt, Maxijul y PoliyoseLimitar ingestión de lactosa, fructosay sacarosaSuplemento: vitaminicomineral

Glucogenosis tipo III O similar a tipo I o rica en proteínas(20-25% proteínas, 45-50%carbohidratos, 20-30% grasas)

Glucogenosis musculares 25% proteínas y 35-40% de grasasy carbohidratos

EIM de las grasas

Enfermedad Tratamiento nutricional Productos

Déficit de Acyl Coa de ↑ Carbohidratos de absorción lenta Monogéncadena larga y muy larga ↓ Grasa Fat-Free Modjul

Evitar ayuno Maicena®

Suplemento: MCT, carnitina y DHA Polímero de glucosa(sólo si los niveles están bajos)

Déficit de Acyl Coa de ↓ grasa,cadena media NO MCT

Evitar ayunoSuplemento: carnitina

Smitz-Lemli-Opitz Dieta rica en grasas saturadasColesterol 1.200 mg/día

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Apéndice (continuación)

EIM de los aminoácidos (parte 1)

Enfermedad Tratamiento nutricional Productos

Fenilcetonuria ↓ Fenilalanina XP Analog, XP Analog LCPXP MaxamaidXP MaxamunAnamixGama PHLEXY-10PHLEXI-VITSGAMA P-AMPhenyl-free 1, Phenyl-free 2 HPPKU 1, PKU 1 mix con Milupan, PKU 2, PKU 3

Tirosinemia ↓ Tirosina y fenilalanina Xphen Tyr AnalogNTBC Xphen Tyr Maxamaid

Xphen Tyr MaxamumXphen Tyr TyrosidonXPTM AnalogXPTM MaxamaidXPTM TyrosidonTYR 1, TYR 1 mix con Milupan, TYR 2Producto 3200 AB

Homocistinuria ↓ Metionina (y homocisteína) XMET Analog↑ Cistina XMET MaxamaidSuplementos. Vitamina B

6., ácido fólico, XMET Maxamum

betaína XMET HomidonHOM 1, HOM 1 mix con Milupan, HOM 2

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M. Ruiz PonsDepartamento de PediatríaHospital «Nuestra Señora de la Candelaria»Carretera del Rosario, s/n38010 Santa Cruz de Tenerife

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