1 APROXIMACIONES TERAPEUTICAS: ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND UNIVERSIDAD DE MANIZALES

Cesar Augusto Aguirre Arango Biólogo Celular y Molecular Natalia García Restrepo Medica Genetista

Integrantes: Andrea Orozco Cardona Nicolás Felipe Torres España Ángela Rosero Pantoja Laura Patricia Valenzuela Jennifer Vélez Restrepo

Aproximaciones Terapéuticas y Fisiopatología: Enfermedad de von Willebrand

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RESUMEN / ABSTRACT La enfermedad de von Willebrand es la trombopatia hereditaria más común, causada por el déficit del factor von Willebrand y que puede afectar toda la población tanto hombres como mujeres. En este artículo se especificara las características de este padecimiento, además de lograr hacer algunas aserciones terapéuticas basadas en la revisión bibliográfica y explicar los componentes básicos de la fisiopatología incluidos allí los aspectos moleculares y genéticos.

PALABRAS CLAVES / KEY WORDS Enfermedad de von Willebrand, Factor VIII de la coagulación, Factor de von Willebrand, Erick von Willebrand.

INTRODUCCIÓN El FvW está involucrado en la hemostasia primaria y secundaria, por lo que el cuadro clínico es muy variado, con sangrado principalmente mucocutaneo. Existen tres tipos con características específicas. Para la mujer esta es una enfermedad que puede significar perder la vida o arriesgarse durante el embarazo y los periodos cercanos a este; es así que existe mayor número de mujeres sintomáticas, no tratadas, con incremento en el número de abortos y/o sangrado post parto que pueden llegar a ser fatales.

Hoy en día, existen muchas maneras de diagnostico e incluso el prenatal. Estos pacientes diagnosticados, tienen buen pronóstico, pues existe tratamiento y la expectativa de vida es similar al resto de la población, aunque tienen una gran posibilidad de transmisión a su progenie.

En los años 50 se descubrió que la sangre de las personas con la enfermedad de von Willebrand no tenía una cantidad normal de FVIII. Asimismo, las plaquetas de estos pacientes no podían pegarse a los vasos sanguíneos dañados debido a la falta de algún componente. Este componente sanguíneo se llamó Factor von Willebrand (FvW). Se aprendió que, además de ser la causa de la adherencia de las plaquetas, el FvW también sirve como portador de proteínas y protege al FVIII en el flujo sanguíneo. Así, si falta FvW en la sangre puede haber también una deficiencia de FVIII. Sin FVIII el segundo paso de la coagulación no se produce debidamente.

ANTECEDENTES [11] La enfermedad de von Willebrand fue descubierta en 1926 por el médico finlandés Erick von Willebrand en el archipiélago de Aaland en Finlandia, donde las personas padecían hemorragias que afectaban a hombres y mujeres. Erik Adolf von Willebrand fue avisado para examinar a una niña de 5 años que tenía alguna clase de trastorno hemorrágico. El Dr. von Willebrand examinó no sólo a la niña sino también a muchos miembros de su extensa familia. En el transcurso de varios años, encontró que 23 de los 66 miembros de la familia tenían similares problemas de coagulación.

El Dr. von Willebrand notó varios detalles que le llevaron a darse cuenta de que este trastorno no era hemofilia. Primero, el trastorno afectaba por igual a hombres y mujeres, al contrario de la hemofilia que afecta, casi únicamente, a varones. Segundo, su trabajo de laboratorio mostró que

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mientras estas personas tenían el número normal de plaquetas, éstas no funcionaban adecuadamente y el tiempo que tardaba en parar la hemorragia en estos pacientes era prolongado. También, los “moretones” eran más comunes en estos pacientes en oposición a las hemorragias musculares o articulares, que son comunes en la hemofilia. Su descubridor llamó a esta extraña enfermedad pseudohemofilia hereditaria o falsa hemofilia, pero finalmente se conoce como Enfermedad de von Willebrand (EvW).

EPIDEMIOLOGIA

La prevalencia de la enfermedad de EvW es del 1% en la población mundial. Generalmente afectan a 100 personas por cada millón de la población.

MARCO TEORICO [9 y 10] Sus principales síntomas clínicos son: hemorragias mucocutáneas con epistaxis, hemorragias del tubo digestivo, equimosis de la piel, hematomas y metrorragias.

La EvW se clasifica en tres tipos: 1,2 y 3; 1 y 3 se caracteriza por ausencia del FVW y el tipo 2 por alteraciones en la calidad de la proteína.

GEN DEL FACTOR DE VON WILLEBRAND El gen que codifica para el factor se localiza en el cromosoma 12p 13.2; contiene 52 exones que originan un mRNA DE 8923 pares de bases.

La secuencia del gen contiene una caja TATA a -30 pb y la caja CCAAT a -22 pb del sitio de inicio de la transcripción. El gen también contiene secuencias de elementos que actúan en la región +155 a +247 que son sitios obligatorios para los factores de transcripción GATA Y NFY que contribuyen a la activación específica del promotor.

Existe un pseudogen de 23 Kb ubicado en el cromosoma 22 que tiene una secuencia parcial y una homología del 97% del gen FvW, este gen es altamente conservado de las regiones codificantes del extremo 3’ en diferentes especies en vertebrados.

El gen codifica para un péptido señal de 22 aminoácidos, un propéptido de 741 aminoácidos y para la proteína madura de 2050 aminoácidos. Las dos primeras secuencias son modificadas por los 17 primeros exones mientras que la proteína

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madura del FvW es codificado por 35 exones en la porción restante del gen.

EL FACTOR DE VON WILLEBRAND El FvW es sintetizado por células endoteliales, megacariocitos y plaquetas; también se encuentra unido a los diferentes tipos de colágeno de la matriz subendotelial. En la unión y actividad del FvW participan dominios D1, D2, D3, A1, A2, A3, D4, B1, B2, B3, C1, C2, C3, CTCK.

FUNCIÓN DE FVW El FVW interacciona en su dominio D’ con el factor FVIII manteniéndolo en su estado activo pero inhibiendo su actividad sobre la trombina y prolongando su vida media en el plasma. Otro medio es compitiendo por los sitios de unión a fosfolípidos del FVIII y evitando que el factor de coagulación sea degradado por la actividad de las proteasas de serina, incluyendo a la proteína c activada.

La actividad de FvW en el proceso de formación del tapón plaquetario es importante ya que las plaquetas se adhieren a las células de la matriz subendotelial por la interacción del FvW con la colágena I Y III, y su dominio A3 y su dominio A1 con la glicoproteína GPIB-ALFA de las plaquetas.

VARIANTES DE LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND La clasificación del a EVW revisada por la sociedad internacional de trombosis y hemostasia identifica dos categorías de EvW: L a deficiencia cuantitativa del factor (tipos 1 y 3); La deficiencia cualitativa (tipo 2)

VARIANTE 1: L a EvW tipo 1 se manifiesta de forma autosomica dominante con penetrancia y fenotipo variable. Se describe como una deficiencia parcial cuantitativa del factor.

Es las más frecuente aproximadamente 70-80% de los casos pero su causa genética no ha sido comprendida a cabalidad. Ninguna mutación dominante ha sido identificada en gran proporción, solo se han informado deleciones y algunas mutaciones en cambio de sentido por ejemplo: de c1149R en el dominio D3.

Se ha encontrado que se produce un FvW defectuoso que inhibe su secreción y es retenido en el retículo endoplasmático y solo los homodímeros silvestres son liberados. También se han detectado, mutaciones en los exones 19, 26, 28, 37, y 52.

VARIANTE 2: En este grupo se incluyen las diferentes formas de la enfermedad en las que la proteína cualitativamente anormal por un defecto en la estabilidad, función o distribución de multimeros. La herencia de estas variantes es autosómica dominante con excepción del tipo 2N que es recesiva.

Se han investigado mutaciones que estén localizadas en los exones que codifican para los dominios A1, A2 Y A3.

VARIANTE TIPO 2A: Caracterizado por un defecto cualitativo del FvW de herencia autosomica dominante y con la ausencia de multímeros de elevado e intermedio peso molecular. Se han informado 66 mutaciones de cambio de sentido responsables de este fenotipo; estas mutaciones se dividen en dos

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grupos: mutaciones V1607D y mutaciones R1597W Y 61505E.

Variante tipo 2B: hay una pérdida de los multímeros de gran tamaño de FvW y por su afinidad aumentada por el complejo GP1b-x-V. L unión del FVW mutante puede iniciar trombocitopenia en algunos casos grave; este desorden representa menos del 20% de las variantes tipo 2. La mayoría de las mutaciones en la variante 2B se deben a mutaciones en el dominio A1.

VARIANTE 2M: se debe a defecto cualitativo en la función del FvW que no le permite interaccionar adecuadamente con las plaquetas por lo que se observa una disminución en las funciones de las plaquetas. Se han identificado 18 mutaciones de las cuales 17 son de cambio de sentido pero no hay alguna que sea particularmente común en esta variante. La mayoría de mutaciones han sido localizadas en el dominio A1 en el asa formada por puentes disulfuro entre C1272-C1458 que evita la unión con GPIbIX.

VARIANTE 2N: Hay un defecto en la unión del FvW sin cambio en la distribución de los multimeros del FvW en el plasma. Se han informado 16 mutaciones de cambio de sentido en los exones 18, 19, 21 y 24 que codifican para la región comprendida entre los exones D Y D3.

VARIANTE 3: Es la forma clínica más severa debido a la ausencia o a los niveles muy bajos del FvW El modo de herencia es autosómico recesivo, aunque puede haber homocigocidad o heterocigocidad del alelo afectado. Se han informado mutaciones en casi todos los exones del gen FvW En esta

variante se han identificado 85 alteraciones en los genes; deleciones, mutaciones, que llevan a un corrimiento en el marco de la lectura o mutaciones sin sentido. La mutación 2680 del C terminal es la más frecuente debido a que la región codificante del FvW contiene 11 codones CGA por lo que los dinucleotidos CG se convierten en puntos calientes para sufrir cambio de C a T lo que produce un codón de paro.

DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD La enfermedad debe sospecharse en cualquier paciente con historia familiar de hemorragias con un patrón de herencia autosómica; hay que resaltar que la hemorragia no es un síntoma específico; puede tener diferentes causas.

ASESORAMIENTO GENETICO EN LA EvW Se requiere que se determine si una familia está afectada por una variante dominante o recesiva. Es importante documentar las metrorragias recurrentes porque estas pueden llegar a ser muy graves sobre todo en mujeres embarazadas.

El gen es altamente polimórfico por lo que en los estudios genéticos diagnósticos se utilizan más de 40 marcadores de los cuales el mas informativo es el repetido de tetranucleotidos del intron 40 con cerca de 98 alelos también utilizado en diagnostico prenatal.

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APLICACIONES A LA BIOLOGÍA MOLECULAR, GENÉTICA Y AL QUEHACER PROFESIONAL DE LA MEDICINA.

APROXIMACIONES TERAPEUTICAS. [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

TRANSFUSION DE CONCENTRADOS PLAQUETARIOS

El Objetivo de esta práctica es Corregir o prevenir la hemorragia asociado a alteraciones cuantitativas o funcionales de las plaquetas. Caracterizado por un concentrado plaquetario que contiene todas las plaquetas de una unidad de sangre en 50 CC de volumen. Las Indicaciones se dividen en dos grupos; transfusiones terapéuticas que se indican tras la presentación de la hemorragia y transfusiones profilácticas que se indican en función del recuento de plaquetas y, por lo general durante los tratamientos aplasiantes.

El tratamiento con concentrados de factor de von Willebrand contiene factor (FvW) y el factor VIII (FVIII).

CARACTERISTICAS PARA EL TRATAMIENTO

La profilaxis se debe comenzar a una edad temprana antes de la inicio de la enfermedad de las articulaciones.

La profilaxis a largo plazo no es muy común en la enfermedad de von Willebrand.

La mayoría de los pacientes sólo tienen una tendencia al sangrado leve puede ser detenido por antifibrinolíticos y / o desmopresina (DDAVP).

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA PROFILAXIS

Personas con EvW del Tipo 3 pueden experimentar importantes hemorragias en las articulaciones, además de hemorragias de las mucosas. Si las hemorragias articulares no se previene con eficacia, los pacientes pueden desarrollar artropatía hemofílica. Estos pacientes pueden ser candidatos para ser tratados con profilaxis pero no son los únicos.

Los niños, en particular, con graves formas de EvW puede tener sangrados frecuentes de la mucosa de la boca y la nariz, sin grandes hemorragias articulares. En estos casos, puede ser de suma importancia para establecer profilaxis a largo plazo.

Graves hemorragias gastrointestinales en algunos pacientes con defectos funcionales de FvW, incluyendo los de tipo 2A y 2B de la EvW tipo [4,5], y este grupo se considera como objetivo para el tratamiento profiláctico.

La profilaxis con concentrados que contienen FvW es un tratamiento evidente en varios grupos de pacientes con EvW. Sin embargo, la experiencia de profilaxis a largo plazo es escasa y los estudios formales explorar esquemas de dosificación y la documentación acerca de su beneficio es poca.

El uso de Profilaxis para cirugía y procedimientos invasivos depende del procedimiento a realizar, su complejidad, duración y la respuesta del paciente a medicamentos como desmopresina. La profilaxis en estos procedimientos suelen

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contener grandes cantidades de ambos FvW y FVIII y se utilizan con éxito para la tratamiento de pacientes que no responden a la desmopresina, aunque la respuesta en el tiempo de sangrado con estos concentrados se ha demostrado que es variable.

Si los pacientes no responden a DDAVP se usan BPL 8Y (Bio Products Laboratory), HaemateP/Humate-P (CSL Behring), Alphanate (Grifols) and VHP-VWF (Laboratoire Francais du Frationement et les Biotechnologies).

Otro FvW que contienen productos del factor VIII, también se utiliza en el tratamiento de EvW y similar a Alphanate, es Fanhdi (Grifols).

Para los pacientes EvW sometidos a cirugía mayor, se ha recomendado ristocetina cofactor (RCO) para supervisar FvW En estos pacientes de debe tener un continuo monitoreo del factor antes, durante y después de la cirugía. El tipo de EvW y el tamaño de procedimiento invasivo son de primordial importancia para la elección del tipo de profilaxis, su intensidad y duración.

ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO

En el tipo 3 de EvW, los concentrados son el único tratamiento opción para asegurar la hemostasia durante y después de la cirugía y los procedimientos invasivos, como el nivel de FVIII es muy bajo y FvW es esencialmente carente en el plasma y plaquetas.

En los pacientes que continúan sangrando de las superficies mucosas, a pesar de

reemplazo óptimo de plasma FVW, la adición de transfusiones de plaquetas puede ser eficaz.

En el tipo 2N EvW, la respuesta del factor VIII de desmopresina es muy breve.

En pacientes con EvW tipo tres se recomienda la profilaxis secundaria para evitar artropatía.

Sólo un pequeño número de pacientes tienen fenotipos graves o casos de hemorragia con consecuencias potencialmente devastadoras.

Parece evidente que un número considerable de pacientes con EvW están en necesidad de tratamiento profiláctico con FvW que contienen concentrados. En el pasado, muchos médicos probablemente pensaron que la indicación de profilaxis no era lo suficientemente fuerte en EvW cuando se compara con la de la hemofilia severa.

La seguridad de los concentrados para la profilaxis ha mejorado en los últimos años. El tratamiento aún es costoso, pero aun no hay suficientes estudios dificultado la introducción de la profilaxis en EvW.

Los resultados generales entre los pacientes que recibieron profilaxis muestran una sustancial reducción de los episodios de sangrado desde el inicio de la implementación del tratamiento, y en muchos, los síntomas prácticamente han cesado.

En los niños que comenzó la profilaxis antes de la edad de 5 años, han habido reportes de hemorragias articulares o signos de artropatía.

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Parece razonable considerar la profilaxis en casos seleccionados, especialmente en el tipo 3 en los pacientes que tienen hemorragias en las articulaciones y en el tipo 2 en pacientes con graves hemorragias gastrointestinales.

OPINION PERSONAL Esta enfermedad es un proceso fisiopatologico bastante importante en toda la población, de carácter genético en el cual existen varias posibilidades de ser descendientes de alguna familia que posea las características genómicas que predispongan a la enfermedad o que la producen, esto basado en la estadística que habla que el 1% de la población sufre de esta deficiencia u alteración.

Adquiere aun mayor importancia cuando hablamos de la enfermedad con ausencia de manifestación o asintomática, la cual pone en riesgo la vida de las personas cuando sufren traumatismos o simplemente están en un proceso de concepción de un nuevo ser vivo, el cual a su vez lleva un peligro claro

de padecer la “falsa hemofilia” o mejor llamada Enfermedad de von Willebrand.

Cuando hablamos de EvW debemos tener clara la diferencia con las hemofilias, básicamente para esto debemos tener en cuenta 2 características:

1. Se produce en ambos sexos, lo cual no es muy común porque las hemofilias normales tienden a ser predominantemente incidentes en varones.

2. Produce equimosis y petequias superficiales, además de hemorragias de las membranas mucosas; diferentes a las hemofilias que se caracterizan principalmente por hematomas y hemorragias profundas, a pesar de esto la sintomatología clínica es similar entre una hemofilia y la EvW.

Ahora bien para poder continuar dando datos claves e incluir un poco la concepción de la enfermedad debemos saber los factores de riesgo que predisponen a la severidad de la enfermedad y más aun a complicaciones terapéuticas de la patología, para el caso son:

1. Inadecuado desarrollo vascular y osteomuscular.

2. Falta de educación sobre la patología, su manejo, las contraindicaciones y la posible prevención.

3. Malnutrición y efectos adversos a causa de la pobreza

4. Diagnósticos errados o tratamientos inadecuados que lleven a la complicación clínica de la EvW.

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Para concluir quisiéramos ser asertivos y decir que básicamente lo más importante para el manejo de este tipo de trastornos es una buena asesoría genética y clínica por parte del personal de salud el cual no solo incluye al médico, además de brindarle al paciente las herramientas necesarias para la prevención de las posibles complicaciones en diferentes aspectos tales como: laboral, recreativo, social y por supuesto cultural.

CONCLUSIONES

1. El Conocimiento de la localización del defecto a nivel proteico nos ayudara en el ejercicio de la profesión médica logrando determinar el tipo de modificación en la actividad del factor que ha sido alterado, esto dado que se presenta gran número de mutaciones para La Patología Denominada Von Willebrand.

2. Es evidente la importancia que tiene el conocimiento de cada una de las manifestaciones clínico patológicas del la enfermedad de Von Willebrand, puesto que el conocimiento acertado de la etiología nos ayudara a plantear un diagnostico y tratamiento oportuno, generando un mejor pronostico y aumentando la expectativa de vida.

3. El tratamiento con profilaxis para la enfermedad de von Willebrand ha demostrado ser efectivo en

algunos estadios de la enfermedad, pero se deben realizar más estudios en la población mundial para tener datos suficientes y así tener mejores resultados, ya que estos estudios se realizaron en Suecia y en este país hay muy baja incidencia de la enfermedad.

4. En la enfermedad de von Willebrand se han encontrado resultados similares a los obtenidos en el tratamiento de la hemofilia severa al utilizar la profilaxis.

5. FvW es un factor clave en la hemostasia, responsable de mantener el delicado equilibrio entre trombosis y hemorragia. Tanto el aumento como el defecto de la función en esta molécula multifuncional puede conducir a una variedad de trastornos tales como sangrado o complicaciones trombóticas.

6. Debido a la gran importancia de este factor, se han ido implementado el número de estudios y medicamentos dedicados a corregir los defectos que causa su ausencia en la circulación, y cada vez es más prometedor el uso de terapia génica para corregir este tipo de trastorno.

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