SINDROME ANÉMICO

Dr. Eduardo H. Beltrán Dussán.Coordinador Académico Unidad de Onco-Hematología PediátricaDepartamento de Pediatría. Facultad de MedicinaUniversidad Nacional de Colombia.

INTRODUCCIÓN:Cuando en un paciente se confirma la presencia de anemia se debe reconocer que no se ha hecho un

diagnóstico; solamente se ha descubierto un estado patológico que se traduce en hipoxia celular el cual debe estudiarse para buscar su etiología.(1)

La palidez uno de los signos más importantes en la anemia y por 4esta razón se debe buscar específicamente en mucosas, conjuntivas, lóbulos, pliegues palmares y lechos ungueales, sin olvidar que existen muchos pacientes pálidos que no son anémicos como es el caso de los habitantes de climas cálidos, los que poseen pigmentos anormales en la piel, o los que presentan trastornos neurovegetativos, entre otros.

Existen muchos signos y síntomas que acompañan al paciente anémico como son: adinamia, cefalea, lipotimias, polipnea, taquicardia, bajo rendimiento escolar, retardo en el crecimiento y otros más.(1)(2) Cuando se piensa que un paciente presenta un cuadro de anemia, se confirma mediante los valores de hemoglobina y hematocrito que suministra el hemograma.(1)(3). Estos valores presentan variaciones en relación con factores como EDAD, SEXO y ALTURA. En la etapa de recién nacido se encuentran los valores más altos de Hemoglobina y Hematocrito de toda la vida y las cifras más bajas se aprecian hacia el tercer mes de vida por el mecanismo de ajuste fisiológico en el sistema de eritropoyetina.(4)(5). En cuanto al sexo, la diferencia se empieza a manifestar en la etapa de la pubertad, por actividad de tipo hormonal, pues loas andrógenos son estimuladores de la eritropoyesis, razón por la cual en los hombres se encuentran cifras mayores de hemoglobina y hematocrito. En las grandes alturas existe una poliglobulia como mecanismo compensatorio de la hipoxia por baja presión de oxígeno ambiental.(6)

El cuadro clínico de anemia se desencadena por alguno de los siguientes mecanismos: pérdida, destrucción o alteraciones en la producción de glóbulos rojos.

Además de los valores de Hemoglobina y Hematocrito, otros elementos del CUADRO HEMATICO permiten una orientación diagnóstica. Estos elementos son : El Volumen Corpuscular Medio (VCM), la Hemoglobina Corpuscular Media (HCM), la Concentración de la Hemoglobina Corpuscular Media (CHCM), el Ancho de Distribución de los Eritrocitos (ADE), el recuento de reticulocitos y el extendido de sangre periférica.(7)

EL EXTENDIDO DE SANGRE PERIFERICA es uno de los exámenes más importantes, pues en primer lugar permite apreciar la forma de los eritrocitos y al relacionrlo con el VCM, la HCM y la CHCM suministra información sobre la COLORACION, y el TAMAÑO de los mismos.

En cuanto a la coloración se puede hallar NORMOCROMIA, HIPOCROMIA o POLICROMATOFILIA, siendo esta última una manifestación de inmadurez del glóbulo rojo ante una médula que está exigida en su producción.

En cuanto al tamaño, se puede encontrar NORMOCITOSIS, MICROCITOSIS O MACROCITOSIS. En cuanto a la forma se describen muchas variedades siendo las más importantes los ACANTOCITOS,

ESQUISTOCITOS, DIANOCITOS, DREPANOCITOS, ESFEROCITOS, Y ELIPTOCITOS. (3)

CLASIFICACIÓN:De acuerdo con estos parámetros mencionados, los cuadros anémicos pueden clasificarse en los

siguientes grupos: (1)(8)(9)(10)

PRIMER GRUPO: ANEMIAS HIPOCROMICAS, NORMO O MICROCITICAS

En este grupo se debe pensar en primer lugar en ANEMIA FERROPENICA y se debe confirmar mediante la dosificación de FERRITINÁ SERICA, saturación de la TRANSFERINA, cuantificación del HIERRO SÉRICO o la búsqueda de DEPÓSITOS DE HIERRO en médula ósea. Si estos valores se encuentran disminuidos, se está en presencia de una ANEMIA FERROPENICA.

Se debe recordar que las siguientes patologías también causan anemia hipocrómica, normo o microcítica: Talasemia Saturnismo Infección crónica Deficiencia de piridoxina Ausencia congénita de transferrina Deficiencia de ceruloplasmina Deficiencia de cobre Anemias sideroblásticas y otras.

SEGUNDO GRUPO: ANEMIAS NORMOCROMICAS Y NORMOCITICAS

En este grupo es muy importante tener en cuenta la numeración de los RETICULOCITOS:A. Reticulocitos bajos = Anemia por subproducción B. Reticulocitos altos = Anemia por hemorragia o Anemia por hemólisis.

A. Reticulocitos bajos = Subproducción

En la ANEMIA POR SUBPRODUCCION es indispensable practicar un ASPIRADO DE MEDULA OSEA con el fin de evaluar la ERITBOPOYESIS. Si ésta se encuentra dentro de lo NORMAL y no existen células anormales, se puede pensar en un proceso infeccioso crónico, o en una anemia asociada a enfermedad crónica

Si la eritropoyesis está DISMINUIDA o AUSENTE SIN CELULAS ANORMALES se debe pensar en una falla en la producción, encontrándose en este grupo la ANEMIA APLASTICA, las aplasias de línea roja congénitas o adquiridas (deficiencia de riboflarina), las eritroblastopenias y la anemia de Fanconi. (11)(12)(13)

Si existen células anormales éstas pueden ser de tipo PARASITARIO como en el caso del KALA AZAR o la BABESIA, de tipo TUMORAL en las metástasis neoplásicas, por CELULAS BLASTICAS en las leucemias o linfomas en fase leucémica, por el aumento de células del SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCITICO como sucede en las histocitosis, o por células especiales como se pueden ver en las enfermedades de depósito, y, finalmente, los estados fibróticos que se observan en la mielofibrosis.(1)(8)(9)(10)

B. Reticulocitos altosCuando se encuentran los reticulocitos altos se debe pensar en primer lugar en una hemorragia y debe

buscarse sistemáticamente. O buscar una pérdida crónica de sangre por parasitismo como sucede en la Uncinariasis.(14) Las pérdidas gastrointestinales insensibles se deben valorar por la búsqueda de sangre oculta en

materia fecal (guayaco). Descartando las pérdidas sanguineas, la otra. posibilidad es la HEMOLISIS, como se observa en la ANEMIA HEMOLITICA, que debe valorarse con un COOMBS DIRECTO y FRACCIONADO. Si el rresultado es positivo, se está en presencia de una ANEMIA HEMOLITICA INMUNOLOGICA.(15)

Este tipo de anemia en el período de recién nacido casi siempre corresponde a enfermedad hemolítica por isoinmunización. (16) En el paciente mayor puede deberse a una transfusión incompatible.

La Anemia Hemolítica inmunológhica puede también estar mediada por crio-aglutininas (IgM) o por Aglutininas Calientes (IgG) lo cual se puede relacionar con algunas infecciones bacterianas o virales (IgM) o con Neoplasias o Lupus eritematoso sistémico (IgG). (17)

Si la prueba de COOMBS es NEGATIVA, se está en presencia de una ANEMIA HEMOLITICA NO INMUNOLOGICA y en este caso la morfología globular puede dar una orientación.(18)

Ante la presencia de MICROESFEROCITOS u OVALOCITOS se debe practicar una prueba de RESISTENCIA GLOBULAR con el fin de documentar DEFECTOS DE LA MEMBRANA DEL GLOBULO ROJO como la microesferocitosis hereditaria o la eliptocitosis, lo cual se puede confirmar mediante la electroforesis de las proteínas de la membrana del glóbulo rojo.

La presencia de células en Diana o células drepanocíticas hacen pensar en HEMOGLOBINOPATIAS, las cuales deben confirmarse mediante la ELECTROFORESIS DE HEMOGLOBINA.

Si no se encuentra positividad en las dos investigaciones anteriores es necesario pensar en TRASTORNOS ENZIMATICOS del glóbulo rojo y DOSIFICAR LAS ENZIMAS correspondientes.(19)(20).

TERCER GRUPO: ANEMIAS MACROCITICAS

En este tipo de anemias generalmente se encuentra en el extendido de sangre periférica, anisocitosis y poiquilocitosis con hipersegmentación de los neutrófilos, cayados gigantes y en ocasiones leucopenia. Los reticulocitos están aumentados y en la médula ósea existe una hiperplasia megaloblástica.

En estos casos debe investigarse la carencia de ácido fólico o la deficiencia de Vitamina B-12, siendo esta última extremadamente rara en niños menores de 5 anos, por la duración de los depósitos.(1)(8)(9)(10)

Existen otras patologías poco frecuentes en la infancia, como la anemia perniciosa congénita por deficiencia del factor intrínseco o las alteraciones congénitas en los mecanismos de absorción y transporte de la Vitamina B-12, las cuales también se manifiestan como una anemia megaloblástica. Varias situaciones megaloblásticas se pueden encontrar asociadas a hepatopatías, a alteraciones metabólicas, o a la administración de algunos medicamentos.(21)

BIBLIOGRAFÍA

1. Martínez, A. Bases Clínicas de la Hematología y Oneología InfantiL la. Ed. CELSUS - Bogotá, 1992 – p. 13-112, 245-252

2. Guyton. A. Tratado de Fisiología Médica Interamericana McGraw Hill México 8ª Ed. 1992 P- 1-1063

3. Dacie S.J. Practical Hematology. Churchill Livingstone Edimburg 8th Ed. 1996 P. 1- 296

4. O'Bryen, R. Person B., Physiologic Anemia of the New Born Infant. The J. of Pediatrics, 1971. 71(1), p. 132-13S.

5. Beltrán E. Robayo, M.I. Valores de Hemoglobina y Hematocrito por Punción Capilar en recién nacidos sanos del Instituto Materno Infantil (IMI) de Bogotá. Pediatría 1.993; 28 (3) P-183-190

6. Faura J. Ramos J., Effect of altitude on eritropoiesis. Blood- 1969, 33(5), p. 66s-76.

7. Gulati G. Hyun B. The Automated CBC. Hematol Oncol Clin N.A. 1.994 8(4) p. 593-603

8. Stamatoyannopoulos G., The molecular hasis of blood diseases. 3rd. Ed. W.B. Saunders Co. Philadelphia, 2001, p. 107-349.

9. Lanzkowsky P. Pediatric Hematology and Oncology 2nd Ed. Churchill Livingstone N. York 1995 p- 1-14

10. Osky F. Nathan D. Hematology of infancy and children. 6th... Ed. W. B. Saunders, Co Philadelphia, 2003: p-375-384,

11. Van Komp H., Clonal hematopoiesis in patients with acquired aplastic anemia. Blood. 1991 78(12) p. 3209-14.

12. Webb-Dk Acquired aplastic anaemia. Arch. Dis. Child. 1991 - 66(7) S58-61.

13. De- Kerviler E. The clinical and Radiological features of Fanconi’s Anemia. Clin Radiol. 2000; 55(5) : 340-5

14. Nelson W. Textbook of Pediatrics. 15 Ed. Saunders Co. Philadelphia 1996 p.1.000 –1001

15. Kelton J.G. Transfusión sanguínea la. ed. Fdiciones Doyma SA. Barcelona, 1986 p. 71-72.

16. Doyle J.J. The role of erythropoietin in the anemia of prematurity. Siemin. Perinatol. 1997; 21(1):

17. Martínez C., Púrpura trombocitopénica y anemia hemolítica en niños con Lupus Eritematoso sistémico. BoL - Med. Hosp. Infantil Mex – 1991 48 (7) p. 463-8.

18. Glader B. E. . Hemolytic Anemia inchildren. Clin Lab Med. 1999; 19(1): 87-11 .

19. Eber S.W. Triosephosphate isomerse deficiency Eur.J. Pediatrics, 1991, 150(11) p. 761-6.

20. Neubauer B. Point mutations in the 1 -type Pyruvate Kinase gene in children with hemolytic anemia - Blood, 1991, 77(9), P. 1871-80

21. Hoffbrand A. V. Nutritional Anemias. Semin. Hematol. 1999; 36(4Suppl.7): 13-23

SINDROME HEMORRAGIPARO

Dr. Eduardo H. Beltrán Dussán.Coordinador Académico Unidad de Onco-Hematología PediátricaDepartamento de Pediatría. Facultad de MedicinaUniversidad Nacional de Colombia.

INTRODUCCIÓN:Se puede definir el síndrome hemorragíparo como una alteración en los mecanismos homeostáticos

indispensables para que la sangre permanezca en el lecho vascular. Estos mecanismos son: La HEMOSTASIA y La FIBRINOLISIS,

La Hemostasia tiene como finalidad prevenir la extravasación sanguínea espontánea y evitar la hemorragia excesiva a nivel de los vasos lesionados. (1) (2) (3)

La fibrinolisis tiene como función mantener la fluidez de la sangre circulante mediante la degradación enzimática de la fribrina formada en el proceso de hemostasia, después de garantizar los mecanismos de cicatrización.(1)(2)(3)(4)(5). Los trastornos fibrinolíticos son entidades poco frecuentes en los niños y se llega a ellos por exclusión de las patologías que afectan la hemostasia.

MECANISMOS DE LA HEMOSTASIALos pilares fundamentales del mecanismo de hemostasia están dados por factores vasculares, plaquetarios y de la coagulación

Los factores vasculares corresponden a la integridad del endotelio y a la integridad vascular. El elemento fundamental de la integridad vascular es el colágeno, sustancia de capital importancia en la constitución del "cemento intercelular" el cual garantiza el sellamiento de los espacios intercelulares para evitar el escape del contenido intravascular. (6)(7)

Las PLAQUETAS son células con múltiples propiedades y realizan una gran variedad de funciones dependiendo del sistema en que estén comprometidas. En relación con la hemostasia, las plaquetas presentan 4 propiedades básicas que son: ADHESIVIDAD, AGREGACION, SECRECION y CONTRACCION. (1)(2). En un principio las plaquetas, al igual que otras células, circulan libremente gracias a un mecanismo ELECTRICO de repulsión dado por cargas negativas de la superficie de la membrana el cual se mantiene por la presencia del ácido siálico.(4)Cuando este mecanismo se altera, o se expone el grupo AMINO del colágeno, se inicia la ADHESlVIDAD PLAQUETARIA o sea la unión de la plaqueta al colágeno para lo cual es necesaria la integridad del complejo RECEPTOR I-b IX plaquetario y la presencia del factor de VON WILLEBRAND el cual sirve de "puente" entre el receptor plaquetario y el grupo amino de colágeno.(1)(2)(8). Al iniciarse la adhesividad se produce una activación de mecanismos que inducen a la unión de unas plaquetas con otras, lo cual se conoce con el nombre de AGREGACION. Por otra parte se inicia la cascada del ACIDO ARAQUIDONICO que finaliza con la producción de dos sustancias: el Tromboxano A-2, importante inductor de agregación plaquetaria y su mecanismo contra-regulador, la prostaglandina I-2. Además, mediante mecanismos de secreción se liberan sustancias de los gránulos densos como el ADP y la serotonina las cuales son fuertemente inductoras de AGREGACION. Para este mecanismo se lleve a cabo se requiere de la integridad de los RECEPTORES DE TIPO II-b y III-a y de la presencia de fibrinógeno el cual actúa como factor de unión entre estos receptores (1)(2)(7) Los receptores II-b y III-a poseen una región externa relacionada con la AGREGACION y una región INTERNA la cual a través del calcio, activa los mecanismos de CONTRACCION PLAQUETARIA utilizando proteínas como ACTINA y MIOSINA en el sistema TROMBOSTENINA para darle una mayor consistencia al trombo de plaquetas.(1)(9)

Se han descrito otros receptores, las glicoproteínas V y IX, los cuales tienen acciones secundarias en la adhesividad y agregación.(2)

La SECRECION de las plaquetas tiene diversas funciones, pues existen 3 tipos de gránulos : Los gránulos ALFA que contienen fundamentalmente factores de coagulación como fibrinógeno, factor V,

factor de Von Willebrand, Beta-tromboglobulina, Factor IV plaquetario, y sustancias similares al kininógeno, capaces de activar la cascada de la coagulación. Los gránulos DENSOS cuyo contenido es esencialmente de sustancias agregantes como el ADP y la serotonina y contiene elementos como el calcio, fundamental en mecanismos de contracción. Los gránulos LISOSOMALES contienen sustancias líticas involucradas en los mecanismos de fagocitosis.(2)

Los FACTORES DE COAGULACION son proteínas que una vez ACTIVADAS tienen como finalidad actuar en la cascada de la coagulación para finalizar con la formación de la fibrina, estructura indispensable para garantizar la estabilidad y permanencia del trombo de plaquetas en el sitio lesionado. La cascada de la coagulación (Figura No. 2) se puede iniciar por la vía intrínseca, empezando por la activación del factor XII, activando sucesivamente el XI y el IX, y finalmente mediante la colaboración del factor VIII, el calcio y los fosfolípidos plaquetarios se llega a la activación del factor X.

La VIA EXTRINSECA se inicia con la presencia de la TROMBOPLASTINA TISULAR, también llamada factor tisular, el cual requiere solamente del factor VII y de calcio para activar el factor X.

La VIA COMUN se inicia con La activación del Factor X, y finaliza con la formación de la FIBRINA. Una vez formada la fibrina se desencadena el proceso de FIBRINOLISIS, pero es en este momento

cuando aparece la acción del factor XIII o factor ESTABILIZADOR DE LA FIBRINA, cuya finalidad es retardar la acción lítica de la fibrinolisis sobre la fibrina hasta que se garantice el proceso de cicatrización de las lesiones.

DIAGNÓSTICO:Teniendo en cuenta estas fases fundamentales, ante un paciente con síndrome hemorragíparo, se

inicia la investigación analizando la historia clínica, el examen físico y las pruebas de laboratorio. (10)En la historia clínica es necesario enfatizar algunos puntos claves como LA EDAD del paciente. En el

caso del recién nacido se debe considerar la patología materna y los medicamentos utilizados en ella.El SEXO orienta específicamente sobre patologías de herencia ligada al cromosoma X. Los

ANTECEDENTES FAMILIARES deben investigarse y establecer en qué sexo se presentan y en qué grado de consanguinidad.

En los ANTECEDENTES PERSONALES se debe iniciar desde la etapa del recién nacido e investigar específicamente sobre el comportamiento de la CAIDA DEL CORDON UMBILICAL, si hubo o no sangrado excesivo o defectos en la cicatrización.

De igual manera se investiga el comportamiento del sangrado relacionado con exodoncias o con procedimientos quirúrgicos o heridas accidentales o la aparición anterior de petequias, equímosis o sangrados espontáneos.(3)(8)(10)

No debemos olvidar que en la génesis de cualquier patología es necesario analizar los tres pilares básicos:

AGENTE. HUESPED. MEDIO AMBIENTE.

Las características de HUESPED las analizamos en el interrogatorio pero además de los aspectos genéticos debemos tener en cuenta los trastornos adquiridos por enfermedad hepática, renal, sistémica, benigna o maligna.

En cuanto al AGENTE existen múltiples causas y se deben destacar los medicamentos que ingiere el paciente, los alimentos, elementos químicos de contacto, etc.(11)

El MEDIO AMBIENTE tiene relación con la presencia de elementos tóxicos los cuales se pueden convertir en AGENTES y es fundamental establecerlo en la historia del paciente. Después de analizar todos los pormenores de la Historia Clínica se debe realizar un EXAMEN FISICO completo haciendo hincapié en la presencia de masas tumorales, adenomegalias, visceromegalias, etc. La SEMIOLOGIA DEL SINDROME HEMORRAGIPARO nos puede orientar hacia su etiología. Existe el síndorme hemorragíparo agudo de causa accidental por heridas y este es un aspecto de tipo vascular. Los demás pacientes se presentan con una de estas tres posibilidades:PETEQUIASEQUIMOSIS O SANGRADOS ABUNDANTES AMBOS DE MANERA SIMULTÁNEA.

Es importante investigar esta semiología en su FASE INICIAL, pues es bien conocido que un cuadro purpúrico en su evolución, por confluencia, o por traumas, forma pequeñas equímosis o hace sangrados en especial por mucosas.

La orientación semiológica es la siguiente: La presencia de PETEQUIAS lo cual se ha denominado SINDROME PURPURICO corresponde a

un TRASTORNO VASCULAR o a un TRASTORNO PLAQUETARIO. En primer lugar debemos asegurarnos de que las lesiones que estamos viendo corresponden a

petequias y una buena orientación es buscarlas en mucosas en especial en paladar.(12)Los trastornos de tipo VASCULAR son relativamente raros en los niños y pueden ser de tipo

congénito o adquirido.Los de tipo congénito usualmente están asociados a síndromes como el de Marfan, Ehlers-Danlos,

Pseudoxantoma Elástico, Osteogénesis Imperfecta, Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria los cuales se pueden establecer por historia clínica o por la semiología muy especial de estas patologías. (1)(2)

Los adquiridos se relacionan con síndromes carenciales y en especial con deficiencia de VITAMINA C, como el Escorbuto, poco frecuente en nuestro medio.

Otros trastornos vasculares se relacionan con fenómenos inmunológicos los cuales terminan produciendo lesiones mecánicas de los vasos.

Por Historia Clínica y por examen físico podemos orientar el aspecto vascular siendo de ayuda las pruebas de fragilidad capilar como la prueba del torniquete o la prueba de succión por presión negativa (10).

Descartando los aspectos vasculares del síndrome purpúrico la etiología la debemos buscar en las PLAQUETAS, siendo el recuento plaquetario el examen más adecuado pudiendo presentar un valor NORMAL O DISMINUIDO.

Si el RECUENTO de plaquetas se encuentra DISMINUIDO esto puede deberse a: SUBPRODUCCION DESTRUCCIONSECUESTRO CONSUMO

El aspirado de médula ósea nos informa sobre la producción adecuada o inadecuada y la clínica nos ayuda a descartar problemas de secuestro como en el síndrome de KASABACH MERRITT o en el hiperesplenismo o de consumo como en la CID, o el síndrome Hemolítico Urémico, para finalmente considerar los problemas de destrucción como en la PTI, la cual es la patología más frecuente. (13)(14)(15)(16)(17).

Si el recuento de plaquetas es normal debemos pensar en TRASTORNOS FUNCIONALES de las plaquetas, lo cual se puede confirmar mediante el TIEMPO DE SANGRIA DE IVY y si éste es positivo debemos pensar en alteración de alguno de los siguientes aspectos: ADHESIVIDAD AGREGACION CONTRACCION ENFERMEDAD DE GRANULOS

Se inicia el estudio con las pruebas de adhesividad y agregación con ADP, COLAGENO, EPINEFRINA y RISTOCETINA para confirmar problemas como la enfermedad del Bernard Soulier, enfermedad de Von Willebrand, o analizar además los mecanismos de CONTRACCION mediante la prueba de RETRACCION DEL COAGULO para confirmar la TROMBASTENIA DE GLANZMANN.

Descartando las anteriores entidades se debe pensar en ENFERMEDAD DE GRANULOS e iniciar el estudio de MICROSCOPIA ELECTRONICA para confirmar patologías como los síndromes de WISKOTT-ALDRICH, CHEDIAK-HIGASHI, HERMANSKY-PUDLAK y otros.(1)(2)(3)

Existen alteraciones en el metabolismo del ácido araquidónico que presentan trastornos funcionales de características mixtas.(2)

La presencia de sangrados abundantes, equimosis y hematomas hacen pensar en TRASTORNO DE FACTORES DE LA COAGULACION y la investigación de esta fase se hace mediante tres pruebas fundamentales: EL TIEMPO DE PROTROMBINA – T.P. EL TIEMPO PARCIAL DE TROMBOPLASTINA - T.P.T. EL TIEMPO DE TROMBINA - T.T.(10)

Inicialmente se solicita T.P. y T.P.T. Se debe recordar que el T.P.T. evalúa la vía INTRINSECA y el T.P., la VIA EXTRINSECA. (Figura No. 3). Si la alteración se muestra en el T.P.T. con un T.P. normal, y si tenemos en cuenta que la deficiencia del FACTOR XII no se expresa clínicamente, este paciente debe tener una hemofilia ya sea de tipo A por deficiencia de FACTOR VIII, de tipo B por deficiencia de FACTOR IX o de tipo C por deficiencia de FACTOR XI.(10)(18).

Si la alteración se encuentra en el T.P. con un T.P.T. normal, el paciente, presenta deficiencia FACTOR VII.

Si la alteración se encuentra tanto en el T.P.T. como en el T.P.,se deben descartar las hepatopatías (deficiencia en la producción de factores), la CID y el Síndrome Hemolítico Urémico, (consumo), las patologías mediadas por vitamina K, los fenómenos tóxicos por elementos que contienen cumarínicos como algunos raticidas, el consumo accidental o la utilización de anticoagulantes orales o heparínicos, o que se trate de un estado prolongado de fibrinolisis. En estos casos, el paciente debe tener una patología en alguno de los factoes de la vía común, como las deficiencias de factor V y X, la deficiencia de protrombina, o del FIBRINOGENO, lo cual se puede confirmar mediante el TIEMPO DE TROMBINA e investigar más a fondo con dosificación de FIBRINOGENO y si esta dosificación es normal, investigar su configuración molecular o secuencia de aminoácidos, fenómeno relacionado con la disfibrinogenemia.(10)

En la deficiencia del factor XIII, en la cual se presenta TP y TPT normales, la historia clínica nos orienta en un paciente con sangrado al CAERSE EL CORDON UMBILICAL y con cicatrización deficiente y en esos casos podemos explorar el factor XIII mediante la prueba de la UREA l/6 molar o mediante la dosificación del factor.(10)(19)

Finalmente, hay pacientes cuya manifestación semiológica se expresa mediante PETEQUIAS y EQUIMOSIS simultáneamente en la iniciación de su problema hemorragíparo. Estos pacientes tienen una enfermedad que compromete necesariamente PLAQUETAS y FACTORES DE COAGULACION y esa PATOLOGIA se denomina ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND, pues el FACTOR DE VON WILLEBRAND tiene 2 funciones muy claras, una servir de transportador del FACTOR VIII y la otra ser el puente entre la plaqueta y el colágeno en el mecanismo de ADHESIVIDAD.(1)(2)(20)(21)

Los trastornos de la FIBRINOLISIS son poco frecuentes en los niños y se manifiestan básicamente por sangrados persistentes después de exodoncias o de procedimientos quirúrgicos o de heridas accidentales y en muchos casos por sangrados espontáneos.Pueden deberse a trastornos locales cuyo diagnóstico y tratamiento se hace removiendo el coágulo sangrante o a trastornos sistémicos cuya confirmación se logra mediante dosificaciones de plasminógeno o de fibrinolisina o de alfa 2. antiplasmina o con la prueba de Lisis de la Euglobina o más fácil y prácticamente mediante la dosificación de productos de degradación del fibrinógeno.(1)(2)(10)(22)

Bibliografía

1. Stamatoyannopoulos G. The Molecular Basis of Blood Diseases 3rd. Ed. W.B. Saunders Co. Philadelphia 2001. p. 565-752.

2. 2. Osky F. - Nathan D. Hematology of Infancy and Childhood. 6th. Ed.W. B. Saunders Co. PhiladeIphia 2003. p.1509- 1718.

3. Martínez A. Bases Clínieas de la Hematología y Oncología Infantil la. Ed. Celsus. Bogotá. 1992. p. 153-202.

4. Guyton. A. Tratado de Fisiología Médica Interamericana McGraw Hill México 8ª Ed. 1992 P- 1-1063

5. Male. C. The influence of developmental haemostasis on the laboratory diagnosis and management of haemostatic dosorders during infancy and childhood. Clin. Lab. Med. 1999; 19(1): 39-69

6. Murray R. . Mayes P. Bioquímica de Harper. 13 Ed. Manual Moderno de México D.F. 1994. p. 757-762.

7. Darnell J. Baltimore D. Biología Celular y Molecular. la. Ed. Labor Barcelona 1988. p. 969-975.

8. Lee R. Wintrobe’s Clinical Hematology Lippincott Williams Wilkins 10th Ed. 1999 P. 1557-1820

9. Echavarria A. Principios Básicos de Coagulación y Hemostasis. la. Ed. Boehringer Ingelheim. Bogotá 1978. p. 12- 207.

10. Dacie S.J. Practical Hematology. Churchill Livingstone Edimburg 8th Ed. 1996 P. 297- 350

11. Obelisco Editores. Guia de Aditivos, Conservantes y Colorantes en Alimentación. 6a. Ed. Obelisco Barcelona 1990. p. 7-127.

12. Cabrera V.P. Differential Diagnosis of Oral Mucosal Petechial Hemorrhages COMPENDIUM. 1991. 12 (6) p. 418-22.

13. Bolton Maggs, P.H. Idiopatic Thrombocytopenic Purpura. Arch. Dis. Child 2000; 83(3): 220-2

14. Thiece J. Galle R. Interactions between megakariocites and Sinus Wall. J. Submiscrosc. Citol. Patol 1991. 23 (4) p. 595-603.

15. Currie B. G. Giant hemangioma of the arm associated with Kasabach Merritt Syndrome. J. Pediatric Surg. 1991. 26 (6) p. 734-7.

16. Wada H. Diagnosis of disseminated intravascular coagulation by hemostatic molecular markers. Semin. Thromb. Hemost. 2000; 26(1) 17-21

17. Amausi J.H. Quantitative platelet imaging and comparison of mathematical models of the evaluation of platelet mean life spazn. Hematologica. 1991. 76 (2) p. 104- 8.

18. Liesner R. J. Prophylaxis in haemophilic children . Boold Coagul. Fibrinolysis 1997, 8 Suppl. 1s7-10

19. Burrows R. F. Bleeding risk and reproductive capaciti among patients with factor XIII deficiency. Obstet. Gynecol. Surv. 2000; 55(2): 103-8

20. Werner E. J. Von Willebrand Disease in children and adolescents. Ped. Clin N. A. 1996; 43(3): 683- 707

21. Mezzano D. Von Willwbrands Dissease. Rev. Med. Child 1990. ll8 (3). p. 320-9.

22. Chandler W.L. The Human Fibrinolytiv System. Crit.Rev. Oncol-Hematol. 1996 24(1), P-27-45

HIPERCOAGULABILIDAD

Dr. Eduardo H. Beltrán Dussán.Coordinador Académico Unidad de Onco-Hematología PediátricaDepartamento de Pediatría. Facultad de MedicinaUniversidad Nacional de Colombia.

Resumen del artículo sobre Hipercoagulabilidad próximo a publicarse.

Hasta hace poco tiempo, hablar de estados hipercoagulables o trombóticos en los niños era hablar de algo poco frecuente y hasta exótico. Sin embargo, a medida que se han conocido los factores asociados y la fisiopatología de esta entidad, se han ido describiendo con mayor frecuencia estos casos en la literatura.Respecto a los vasos comprometidos, los estados trombóticos, se han clasificado como venosos o arteriales.En relación con los estados trombóticos venosos se ha calculado que en niños entre 1 mes y 18 años, la incidencia está en 5.3 por 10.000 admitidos o en 0.07 por 10.000 niños en total. Considerando tanto trombosis arteriales como venosas se tiene una incidencia de 0.19 por 10.000 de la población general en niños en Alemania 1

Los niños menores de 1 año y los adolescentes son los más frecuentemente comprometidos. Los recién nacidos y en especial los prematuros tienen un alto riesgo de trombosis con una incidencia de 24 por 10.000 ingresos hospitalarios, debido a los bajos niveles de las proteínas anticoagulantes, y en ellos, cualquier deficiencia, ante un evento desencadenante, genera trombosis letales. 1, 2

En adultos, estos eventos se encuentran entre el 2.5 % y el 5% de la población general.3

Los cuadros trombóticos están relacionados con factores congénitos o adquiridos.Los factores adquiridos en los niños se consideran aproximadamente de un 5% en relación con los de los adultos que son de un 40%. En los adultos se pueden encontrar entre el 50 al 80% de los fenómenos trombóticos asociados a factores congénitos de las proteínas plasmáticas o de fenómenos plaquetarios. En los niños, los factores congénitos se consideran del orden del 95 % .

La mortalidad por fenómenos trombóticos en los adultos supera la mortalidad por cáncer, que es del orden de 682,9 muertes por 100.000 habitantes 4

La importancia de estudiar los pacientes con hipercoagulabilidad estriba en:1- Terapia antitrombótica adecuada para disminuir el riesgo de recurrencia.2- El tiempo de duración de la terapéutica3- Estudio Familiar.MECANISMOS ANTICOAGULANTES:

El organismo tiene unos sistemas de protección contra los fenómenos trombóticos, los cuales pueden considerarse en dos grandes grupos:Unos, de tipo endotelial y otros, como proteínas de anticoagulación:MECANISMOS ENDOTELIALES:Las células endoteliales secretan: 1- PG I2 la cual además de ser vasodilatadora, actúa como inhibidora de la agregación plaquetaria al

aumentar los niveles intraplaquetarios de AMP cíclico.2- El Óxido Nítrico, componente fundamental del Factor Relajante Derivado de Endotelio el cual produce

vasodilatación y aumenta los niveles de GMP cíclico.3- La proteína de superficie endotelial CD 39, tiene una acción ADP-asa que destruye el ADP el cual es

proagregante plaquetario4- La Trombomodulina, que activa el sistema de Proteína C.5- El Activador Tisular del Plasminógeno (tPA), que convierte el plasminógeno tisular en plasmina, la cual

degrada la fibrina.6- Las sustancias heparinoides y los glicosaminoglicanes que activan el mecanismo de Antitrombina III 5

PROTEÍNAS DE ANTICOAGULACIÓN

Las proteínas anticoagulantes son mecanismos que, en general, tienen como finalidad desactivar componentes del sistema de hemostasia o activar mecanismos fibrinolíticos.

Se describen las siguientes proteínas anticoagulantes:

-. Proteína C.-. Proteína S-. Antitrombina III

-. Cofactor II de la Heparina-. Inhibidor de la Vía del Factor Tisular-. Factor XII-. Sistema Fibrinolítico

CAUSAS DE TROMBOSIS:

Como se mencionó anteriormente, las trombosis pueden ser de localización venosa o arterial, siendo las primeras las más frecuentes. Los factores causales pueden ser congénitos o adquiridos

DEFECTOS CONGÉNITOS ASOCIADOS A HIPERCOAGULABILIDAD:

Estos defectos pueden clasificarse como hematológicos o no hematológicos.1. Los Hematológicos pueden ser: 1.1 -. Relacionados con Factores de Anticoagulación o de Coagulación. 1.2 -. Relacionados con Plaquetas 1.3 -. Otros Factores Hematológicos.

1.1 -. En relación con Factores de Anticoagulación o de Coagulación se han descrito los siguientes:Deficiencias de Proteína C. Resistencia a la Proteína C ActivadaDeficiencias de Proteína S, Deficiencias de AT-III Deficiencias de Cofactor II de la HeparinaDeficiencias de Factor XIIDisfibrinogenemias Defectos de TrombomodulinaAlelo 20210 de Protrombina

Deficiencias de Inhibidor de la Vía del Factor Tisular

HipoplasminogenemiaDeficiencia del Activador Tisular del PlasminógenoIncremento del inhibidor del Activador del Plasminógeno Incremento de la Glicoproteína rica en Histidina

1.2 -. Los relacionados con Plaquetas son los siguientes síndromes de hiperagregabilidad:Síndrome de la Plaqueta PegajosaDefecto de Wein-Penzing

1.3 -. Existen otros Factores Hematológicos como:Anemia de Células falciformes.Talasemias

2 -. Entre los defectos No Hematológicos congénitos se describen:

-. Hiperhomocisteinemia-. Hiperlipoproteinemia A.-. Hipercolesterolemia Familiar.Se han descrito combinaciones de cualquiera de los factores anteriormente mencionados en la génesis de los procesos de hipercoagulabilidad, lo cual genera una consideración muy importante en el momento de establecer la etiología. 6, 7, 8, 9

DEFECTOS ADQUIRIDOS ASOCIADOS A HIPERCOAGULABILIDAD:Los siguientes se describen como fenómenos adquiridos responsables de hipercoagulabilidad: 3, 4, 10

Síndrome Antifosfolípido

Trombocitopenia y trombosis asociada a heparina (HATT: Heparin Associated Trombocytopenia and Thrombosis) ,

Catéteres venosos.Catéteres arteriales relacionados con trombosis arteriales.

Cateterismo cardíaco

Síndromes Mieloproliferativos.Síndrome NefróticoCáncerAnemia ferropénicaAnticonceptivos oralesDrogasEnfermedad veno-oclusiva hepática post-trasplante de médula ósea.Enfermedad de KawasakiArteritis Coronaria por Enfermedad de Takayasu Shunts de Blalock-Taussing para mejorar circulación en estenosis pulmonar.Operación de Fontan en pacientes con corazón univentricularPrótesis valvulares Púrpura Trombocitopénica Trombótica

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE HIPERCOAGULABILIDADLos fenómenos trombóticos, son responsables de una gran variedad de síntomas y signos en cualquiera de los sistemas orgánicos y muchas veces forman parte de entidades patológicas mal definidas o consideradas como esenciales.Los más frecuentes son: Trombosis venosa profunda (TVP)Tromboembolismo pulmonar (TP) 13

Trombosis espontáneas y recurrentes.Trombosis en sitios inusuales y a edad temprana.Tromboflebitis superficial migratoria.Parálisis o paresiasCefaleas inexplicadasCuadros migrañosos Síndromes convulsivos Pérdida de visiónInsuficiencias cardíacas u otras patologías como DisritmiasUlceras de estasisSíndrome de Necrosis cutánea por cumarínicos.Resistencia al tratamiento con anticoagulantes.En las mujeres en edad fértil, es frecuente encontrar abortos o mortinatos. Se considera que entre el 30 y el 50% de todos los abortos son de origen trombótico.

Las manifestaciones clínicas de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) son: dolor, alteraciones en la coloración de la piel e inflamación de la extremidad comprometida. Menos frecuentemente se puede encontrar fiebre, dolor inguinal o abdominal. También se describen trombosis asintomáticas. En los casos de trombosis venosa de la región superior se puede encontrar, circulación colateral en los casos de larga evolución, cefalea e inflamación facial.El tromboembolismo pulmonar se presenta con disnea y taquipnea como síntomas principales en niños, asociados a los de TVP. La mortalidad en los niños es menor que la de adultos por mejor adaptaciónTrombosis de vena renal se presenta con hematuria, lumbalgia, proteinuria, edemas, y riñón aumentado de tamaño. Se puede acompañar de trombosis de vena cava inferior. Se puede presentar como Síndrome Nefrótico.Síndrome Nefrótico Los pacientes con Síndrome Nefrótico presentan cuadros trombóticos directamente proporcionales a la edad y a la duración de la enfermedad. Los sitios más frecuentes son vena renal y Tromboembolismo Pulmonar. Los fenómenos involucrados en el síndrome nefrótico tienen que ver con la pérdida de proteínas de anticoagulación y aumento de la agregación plaquetaria entre otros 3, 66

Infartos cerebrales e isquemia: Cefaleas, convulsiones ACV, trastornos de conciencia, migraña, cuadros similares a encefalitis, etc. Pueden ser venosos o arteriales, y tienen una incidencia de 1.2 por 100.000. 67, 68

Como factores desencadenantes se mencionan entre otros: Enfermedad cardiaca, infección, trauma, inflamación, Enfermedad o Síndrome de Moyamoya, trastornos metabólicos, y complicaciones perinatales 45,

69

Púrpura Fulminans Neonatal relacionada con deficiencias de Proteína C y SSe puede manifestar por trombosis extensas de tipo venoso, trombosis del SNC, ceguera o CID 2

En todo paciente con Enfermedad de Legg-Perthes se debe realizar un estudio completo de hipercoagulabilidad, 10, 70, 71, 72

En todo paciente con un fenómeno trombótico establecido se debe indagar sobre Historia familiar de trombosis.COMPLICACIONES:

Pueden ser inmediatas o tardías:De las inmediatas se tienen: La muerte por extensión trombótica a corazón y pulmón, que se presenta hasta en el 2-3 % de los niños. El tromboembolismo pulmonar no letal, y el Síndrome de vena cava superior.Complicaciones a largo plazo: TVP recurrente, el cual es mucho más frecuente en niños (19%) que en adultos (4%-7%) Esta recurrencia puede ser local o aparecer como TP. Esto es debido a fallas en los sistemas de anticoagulación o a persistencia de factores asociados.El Síndrome postflebítico se presenta por incompetencia de las válvulas de las perforantes con flujo aumentado de la circulación profunda a la superficial, generando edema y alteración de la viabilidad del tejido subcutáneo con presencia de induración pigmentación dolor de la piel y ulceración. Este síndrome se presenta en el 20% de los adultos y en el 20 al 25% en los niños. Se puede presentar en forma temprana o en forma tardía hasta 5 a 10 años después. Anticoagulación prolongada con riesgo de sangrado por ruptura de várices colaterales. Pérdida definitiva de venas.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DE LAS TROMBOSISLos estudios de imágenes diagnósticas para poner en evidencia los fenómenos trombóticos son variados y su elección depende de la sospecha de ubicación de la patología:Se cuenta con varios estudios como son:

Trombosis en extremidades:Se ha considerado la venografía y la arteriografía como los procedimientos de elección, pero teniendo en cuenta su invasividad, se han comenzado a utilizar otros métodos de alta sensibilidad y menor invasividad como son la Ecografía Doppler, la Pletismografía de Impedancia. También se ha considerado la Flebografía Isotópica. 73

Tromboembolismo Pulmonar

Se ha considerado de gran utilidad el Scan Ventilación-Perfusión, y más recientemente las técnicas de Tomografía Computarizada Helicoidal la cual tiene algunas ventajas pero también dificultades técnicas en los niños por cuanto requiere de manejo voluntario de la respiración para el examen.Trombosis de Vena Renal y Trombosis de localización abdominal:Se considera que en estos cuadros lo mejor es realizar estudios con ultrasonido Trombosis CardíacasSe deben estudiar a través de ecocardiografía o ultrasonido transesofágico.

Trombosis en Sistema Nervioso Central

Se deben investigar por Resonancia Magnética o preferiblemente Angioresonancia. Se considera que la Tomografía no es el método de elección. 1, 74

ESTUDIO HIPERCOAGULABILIDAD:

Todos: TP-TPT-TT- Dímero D

PRIMERA FASE

Resistencia a la proteína C activadaPCR para Factor VAgregación para SPP. (Síndrome de Plaqueta Pegajosa)Estudio Antifosfolípido:

Tiempo Diluido de Veneno RussellAnticardiolipinaVDRLAnticuerpos antifosfolípidos

Proteína C.Proetína SAntitrombina III

SEGUNDA FASE

Cofactor II de la HeparinaPlasminógenoActivador Tisular del plasminógenoInhibidor del activador del plasminógenoFactor XIIDisfibrinogenemia

TERCERA FASE

Niveles de Homocisteína en plasma Inhibidor de la Vía del Factor TisularNiveles de Protrombina para G20210A y Estudio Molecular Lipoproteína ALas pruebas se deben hacer tanto para deficiencias cuantitativas como para cualitativas. 2, 75, 76

Las pruebas se consideran positivas:1- Si los valores exceden el 20% del normal2- Es anormal en más de una ocasión (Preferiblemente 3) 3- Se confirma por pruebas complementarias4- Es consistente con estudios familiares.

MANEJO:

1- Heparina IV con prolongación de TPT 2 y media veces o correspondiente a niveles de Anti-factor X de 0.3 a 0.7 Unidades / mL. O niveles de heparina de 0.2 a 0.4 unidades por mL por sulfato de protamina Efectos: Sangrado, osteoporosis, trombocitopenia.La Heparina Regular se utiliza con una dosis de carga de 75 a 100 U/kg y luego dosis de mantenimiento que varían entre 28 U/kg/hora en recién nacidos, 20 U/kg/hora en menores de un año y 18 U/kg/hora para niños mayores.Se monitoriza con PTT el cual debe llevarse a valores entre 60 y 85 segundos. Si el PTT es menor de 60 segundos se aumenta 10% de la dosis de heparina, si está entre 86 y 95 segundos debe disminuirse en un 10% y si está entre 96 y 120 segundos debe disminuirse un 20%.Debe hacerse PTT de control a las 4 horas de cada cambio de dosis.La heparina no fraccionada (regular o estándar) esta indicada en el tratamiento de enfermedad tromboembólica venosa que compromete miembros inferiores y pulmón, en trombosis arteriales después del uso de trombolisis o embolectomía.La duración de la terapia con heparina regular es como mínimo de 5 días y hasta 10, en TVP extensa.

Luego continuar con anticoagulación oral o con Heparinas de Bajo Peso Molecular.Se puede iniciar con Heparina regular y hacia el cuarto o quinto día adicionar en forma simultánea los Cumarínicos, suspendiendo la heparina el día 10. En algunos casos se inician simultáneamente y se suspende heparina después de 6 días. La dosis de los cumarínicos es de 0.2 mgr / kg /día. Se debe tener precaución con adolescentes, se recomienda iniciar con 0.09 mg/k g /día.La anticoagulación oral puede iniciarse concomitantemente con la Heparina regular excepto en TVP o TEP extensos donde debe iniciarse mas tarde. 1, 79, 80

2- Heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis de 0,5 a 1,5 mg/kg cada 12 horas SC. Puede manejarse con catéter subcutáneo.81 El control de esta terapéutica se debe hacer con niveles de anti-Factor X, el cual debe estar entre 0.5 y 1.0 U/mL. En una muestra tomada de 4 a 6 horas después de una dosis. La HBPM se recomienda para trombosis relacionadas con el Síndrome Antifosfolípido, pues su manejo con antiacoagulación oral se hace difícil por las variaciones que se pueden presentar en el INR, por la patología de base. 1, 82, 83

3- Anticoagulación oral: Está indicada en las complicaciones tromboembólicas venosas, en pacientes con prótesis valvulares cardiacas y en pacientes con fibrilación auricular. Se puede utilizar también en pacientes con algunas formas de sincope, cirugía de Fontan, Enfermedad de Kawasaki y catéteres venosos centrales.

En niños se inicia con dosis de 0,2 mg/kg/día y posteriores ajustes para mantener INR entre 2,5 y 3,5. Generalmente se inicia concomitante con la heparina regular por 5 días al cabo de los cuales se suspende esta última. No hay consenso respecto a la anticoagulación oral indefinida en los niños 84

4- La utilización de trombolíticos es individualizada. Estreptokinasa (SK) 2.000 unidades iniciales seguidas de 2.000 unidades /k / h por 6-12 hs. Urokinasa (UK) 4.400 U iniciales y Luego 4.400 U/k/h por 6-12 hs. Activador tisular del plasminógeno tPA 0.1-0.6 mgr/k/h por 6 horas. En todos monitorizar fibrinógeno, TCT. TP y TPT 85, 86

5- ASA 1-5 mgr /kg, su efecto es dosis dependiente y acumulativo. Se utiliza en pacientes con problemas plaquetarios. 87, 88

6- Dipiridamol 2-5 mgr / kg /día. No requiere monitoreo.7- También se indican antiagregantes como la Ticlopidina 89

BIBLIOGRAFÍA

1- Werner S. Maureen E. Venous Thromboembolic Events in Pediatric Patients, Hematol. Oncol. Clin N.A. 1998; 12(6): 1283-1312

2- Bauer K. A. Lusher J. Rare Hereditary Coagulation Factors Abnormalities In. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 5 th Edition. Saunders Company Philadelphia 1998 P- 1660-75

3- Andrew M Montgomery R. Acquired Disorders of Hemostasis In. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 5th Edition. Saunders Company Philadelphia 1998 P- 1688-1706

4- Bick. R. Kaplan H. Syndromes of Thrombosis and Hypercoagulability: Congenital and acquired Thrombophilias. . Clin. Appl. Thrombosis/Hemostasis 1998; 4(1) 25-50.

5- Handin R. I. Blood Platelets and the vessel In. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 5 th Edition. Saunders Company Philadelphia 1998 P- 1511-29

6- Dumenco L.L. Blair A.J. Sweeney J.D. The results of diagnostis studies for thrombophilia in a large group of patients with a personal or family history of thrombosis. Am.J.Clin.Pathol. 1998;110(5): 673-82

7- Lusher J.M. Approach to the Bleding Patient. In. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 5 th Edition. Saunders Company Philadelphia 1998 P- 1574-84

8- Cote H.CF. Lord S.T. Et all- Gamma chain Dysfibrinogenemias . Blood 1998 Oct. 1; 97(2) : pp 2195-2212

9- Nowak-Gotl U. Junker R. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood. 2000; 97(4). 858-62

10- Nachman R.L. Silverstein R. Hypercoagulable States. Ann. Of Int. Med; 1993 119(8):819-2711- Hassouna H.I. Clinician-Laboratory-Manufacturer Interaction in the Management of Patient with

Hemostatic Disorders: A complex Issue. Hematol. Oncol. Clin. N. A. 1993, 7 (6) p. 1165-124912- Andrews M, Monagle PT, Brooker L Congenital Prothrombtic disorders: presentation during Infancy

and Childhood in Tromboembolic complications during infancy and childhood. BC Decker Inc. 2000, pp 69.

13- Brenner B Zivelin A Et All. Venous Thromboembolism Associated with double heterozigosity for R506Q mutation of Factor V and for T298M mutation of Protein C in a large family of a previous described Homozigous Protein C Deficient Newborn With Massive Thrombosis . Blood 1996 Aug. 1;88(3):877-880

14- Martinelli I. Mannucci PM. El all. Different Risks of thrombosis in four Coagulation Defects Associated wit Inherited Thrombofilia. A study of 150 Families Blood 1998 Oct. 1; 92(7) 2353-58.

15- Rodgers G.M. Thrombosis and Antithrombotic Therapy , In. Wintrobe’s Clinical Hematology 10th Ed. Lippincott William & Wilkins Philadelphia 1999 P- 1781-1818

16- Becker S. Heller Ch et All. Thrombophilic Disorders in children with Cerebral Infarction. The Lancet. 1.998 Nov. 28; 352(9142.: 1756-57

17- Baker W. Bick R. Treatment of Hereditary and Acquired Thrombophilic Disorders. Semin. In Thromb and Hemost. 25(4) 1999 p- 387-406

18- Franco F.R. Maffei F.H. Factor V Arg306-Thr. (factor V Cambridge) and Factor V Arg 306-Gly mutation in venous thrombotic disease. Br. J. Haematol. 1998; 103(3):888-90

19- Dahlback B. Stenflo J. The Protein C. Anticoagulant System in Stamatoyannopoulos The Molecular Basis of Blood Diseases 2nd. Edition W.B. Saunders Company 1994 P. 599-627

20- Esmon Ch. Blood Coagulation In. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 5th Edition. Saunders Company Philadelphia 1998 P- 1545-1555

21- AndreW M. Developmental Hemostasis: Relevance to newborns and infants. In. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 5 th Edition. Saunders Company Philadelphia 1998 P- 114-57

22- Kechli A.M. Williams J.A. et all. Factor V Leiden and other hypercoagulable state mutations are not associated with osteonecrosis during or after treatment for pediatric malignacy. J. Pediatrics. 1999;. 134(3): 310-14

23- Andrews M, Monagle PT, Brooker L. Congenital Prothrombtic disorders: presentation during Infancy and Childhood in Tromboembolic complications during infancy and childhood. BC Decker Inc. 2000, pp 59-62.

24- Reuner K.H. Ruf A. Et all Prothrombin Gene G20210A Transition is a risk factor for Cerebral Venous Thrombosis. Stroke 1998; 29(9) 1765-9

25- Young G. Krohn K.A. Et all. Prothrombin G20210A mutation in a child with spinal cord infarction. J. Pediatr.; 1999; 134 : 777-9

26- Andrews M, Monagle PT, Brooker L. Congenital Prothrombtic disorders: presentation during Infancy and Childhood in Tromboembolic complications during infancy and childhood. BC Decker Inc. 2000, pp 79-110

27- Hajjar K.A. The molecular Basis of Fibrinolysis In. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 5 th Edittion. Saunders Company Philadelphia 1998 P- 1557-73

28- Tofler G. H. BrezinskiD. Et all Concurrent morning increase in platelet aggregability an the risk of myocardial infarction an sudden cardiac death. N. Engl.J. Med. 1987; 316: 1514-8

29- Levine SP. Towel B.L. Platalet activation and secretion associated with emotional stress. Circulation 1.985; 71(6) : 1129-34

30- Rubenfire M. Mammen E.F Et all. Platelet hyperagregability in patients with chest pain and angiographycally normal coronary arteries. Am.J. Cardiol. 1986; 57: 657-60

31- Bick, R.L. Sticky Platelet Syndrome: A Common Cause of Unexplained Arterial and Venous Trhombosis. Clin. Apl. Thrombosis/Hemostasis 1998; 4(2): 77-81

32- Chittoor S.R. Elsehety A. E. Et all. Sticky Platelet Syndrome : A case Report and Review of th Lilerature. Clin. Apl. Thrombosis/Hemostasis 1998; 4(4): 280-84

33- Nakada K. Enami T. El All. Characterization of Platelet Activity in Neuroblastoma. J. of Pediatric Surg. 1994; 29(5) P- 625-29

34- Ballas S. Mohandas N. Pathophysiology of vaso-occlusion. In. Sickle Cell Disease. Hematol. Oncol. Clin of N. A. 1996 10(6), P- 1221-39

35- Eldor A, Rachmmilewitz E. The Hypercoagulable state in Thañassemia. Blood. 2002; 99(1): 36-43.36- Stary H. C. lipid and macrophage accumulations in arteries of children and the development of

atherosclerosis. Am.J. Clin Nutr. 2000; 72(5 Suppl): 1297s -1306s. 37- Von Depka M. Nowak-Gottl U. Increased Lipoprotein (a) levels as an independent risk factor for

venous thomboembolism. Blood. 2000; 96(10): 3364-8 38- Nowak-Göttl U. Junker R. Increased Lipoprotein (a) in an important risk factor for venous

thromboembolism in childhood. Circulation. 1999; 100(7): 743-839- Buttler T.J. Sodoma L.J. Et all Heparin-Associated thrombocytopenia and thrombosis as the cause of

a fatal thrombus on extracorporeal membrane oxygenation. J. Ped Surg. 1997; 32(5):768-7140- Wallis D.E. Lewis B.E. Heparin-induced Thrombocitopenia and Thrombosis Syndrome. Clin.Appl.

Thrombosis/Hemostasis 1998: 4(3) : 160-341- Bick R. Baker W. Antiphospholipid Syndrome and Thrombosis. Semin. Thromb. Hemost. 1999;

25(3): 333-4942- Brey R.L. Neurological Manifestations of antiphospholipid antibody Syndrome. Lupus 1998; 7 (Supl

2): 567-74 43- Male C. Lechner K. y Cols. Clinical Significance of Lupus Anticoagulants in Children. The J. of

Pediatrics. 1999; 134(2): 199-20544- Nojima J. Kuratsune H. Association between the prevalence of antibodies to beta(2)-glycoprotein-1,

prothrombin, protein C, protein S, and annexin V in patients with systemic lupus erithematosus and thrombotic an thrombocytopenic complications. Clin Chem . 2001; 47(6): 1008-15.

45- Lanthier S. Carmant L. David M, Cols, Stroke in children. Neurology. 2000; 54(2): 371-7846- Massicotte P. Dix D. El all. Central venous catheter related thrombosis in children: Analysis of the

Canadian registry of venous thromboembolic complications. J. Pediatr. 1998; 133 (6) : 770-647- Gottl U.N. Dübbers A. El all. Factor V Leiden, Proteína C, and lipoprotein (a) in catheter related

thrombosis in childhood. A Prospective study. J. Pediatr. 1997; 131(4); 608-1248- Glaser D.W. Medeiros D. Catheter – related thrombosis in children with cancer. J. Pediatr.

2001;138(2): 255-949- Glasser DW. Catheter-related thrombosis in children with cancer. J. Pediatr. 2001; 138(2): 255-950- Green K. B. Silverstein R.L. Hypercoagulability in Cancer. In Hematology/ Oncology Clin. N. A. 1996;

10(2): 499-53051- Cortelazzo S. Cols. Hydroxiurea for patiens with essential thrombocytemia and high risk of

thrombosis. NEJM 1995; 332(17): 1132-6

52- Silverstein MN, Teffery A, Treatment of essential thrombocytemia with anagrelide. Semin. En Hematol. 1999 36(1) Suppl 2: 23-S

53- Raizer J. J. DeAngelis L.M. Cerebral sins Thrombosis diagnosed by MRI and MR venography in cancer patients. Neurology. 2000; 54(6): 1222-6

54- Nakada K. Enami T. Characterization of platelet activity in neuroblastoma. J. Pediatr. Surg. 1994; 29(5): 625-9

55- Levitan N. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analisis using medicare claims data. Medicine 1999; 78(5): 285-91

56- Schiff D. Batchelor T. Wen PY. Neurologic emergencies in cancer patients. Neurologic Clin. 1998, 16(2): 449-8

57- Fullerton HJ, cols. Deaths from Stroke in US children, 1979 to 1998. Neurology. 2002: 59 (1): 34-3

58- Belman cols. Cerebral venous thrombosis in a child with iron deficiency anemia and thrombocitosys. Stroke 1990; 21(3): 488-493.

59- Atkins, cols. Carotyd artery thrombus associated with severe iron deficiency anemia and thrombocitosys. Stroke 1996; 27: 1002-5.

60- Hartfield YJ. Neurological Manifestations of Iron Deficiency in Childhood. Pediatric Neurology 2002: 27 (2): 85

61- Eby CS. A review of the hypercoagulable state. In Coagulation disorders. Hematol. Poncol. Clin. N.A. 1993, 7(6): 1123-1124

62- Van Ommen CH. Acquired Protein S Deficiency caused by estrogen treatment of tall stature. J. Pediatr. 1999; 135(4): 477-81

63- Gurgey A. Aslan D. Outcome of noncatheter-related thrombosis in children: influence of underlying or coexisting factors. J. Pediatr. Hematol. Pncol. 2001;23(3): 159-64

64- Mazariegos G.V. O’Toole K. Hyperbaric Oxygen Therapy for Hepatic Artery Thrombosis After Liver Transplantation in Children. Liver. Transp. And Surg. 1999; 5(5); 429-36

65- Balling G. Vogt M. Intracardiac Thrombus Formation after the Fontan Operation. The J. of Thor.and Cardiovasc.Surg. 2000; 119(4): 745-52

66- Lilova M.I. Velkovski I-G. Thromboembolic complications in children with nephrotic syndrome in Bulgaria ( 1974-1996). Pediatric Nephrol. 2000;15(1-2): 74-8

67- Veber, G. Monagle P. Prothrombotic Disorders in Infants and Children with Cerebral Thromboembolism. Arch. Neurol. 1998; 55: 1539-43

68- Bonduel M. Sciuccati G. Prethrombotic Disorders in Children with Arterial Ischemic Stroke and Sinovenous Thrombosis . Arch. Neurol. 1999; 56: 967-971

69- Asherson R.A. Cervera R. Cols, Catasthrophic Antiphospholipid Syndrome. Medicine. 1998; 77(3): 195-208

70- Hunt D.M Glueck C.J. Legg-Perthes disease and Trombophilia in children (letters) J. Bone and Joint Surg. 1998 Apr; 80A(4). : 604-6

71- Gruppo R. Glueck C.J. el all. Legg-Pethes disease in three siblings, two heterozigous and one homozigous for the factor V Leiden mutation. J.Pediatr. 1998;132(5),: 885-88

72- Kitchens C. Thrombotic Strom: When thrombosis begets thrombosis. Am. J. Med. 1998;104(4): 381-85

73- Streif W. Mongale P. Spontaneous Arterial Trhombosis in Children. J. Pediatrics. 1999; 134(1): 110-12.

74- Pedrosa C. Casanova C. Diagnóstico por Imagen. Mcgraw Hill Madris. 2 a. Ed. 1997 : 53-17575- Eason J. Mills J.L. Hypercoagulable States in Arterial Thromboembolism. Surg. Gynecol. Obst. 1992;

174: 211-1576- Dumenco LL. Blair A.J. The results of diagnostic studies for thrombophilia in a large group of patients

with a personal ot family history of thrombosis. Am. J. Clin. Pathol. 1998; 110(5): 673-8277- Tripodi A, Mannucci PM. Laboratory Investigation of Thrombophilia. Clinical Chemistry . 2001; 47 (9): 1597-1606.78- Andrew M. Michelson A.D. The prevention and treatment of thomboembolic disease in children. A

need for thrombophilia programs. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1997; 19(1): 7-2279- Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. The N. Engl. J of Med. 1994;330(18) : 1287-9480- Bick. R.L. Therapy for Venous Thrombosis: Guidelines for a Competent and Cost-effective Approach.

Clin.Appl. Thrombosis / Hemostasis 1999; 5(1) 2-981- Dix D, Andrews M, cols. The use of low molecular weight heparin in pediatric patients: a prospective

cohort study. J of Ped. 2000; 136 (4): 439-4582- DeVeber G. Chan A. Anticoagulation Therapy in Pediatric Patients with Sinevenous Thrombosis. Arc.

Neurol. 1998 55(12):1533-7

83- Punzalan R.C. Hillery C. A. Low-molecular-weight heparin in thrombotic disease in children and adolescents. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2000; 22(2): 137-42

84- Andrews M, Monagle PT, Brooker L Oral anticoagulation therapy in pediatric patients. in Tromboembolic Complications during Infancy and Childhood. BC Decker Inc. 1st. Ed. 2000, pp 321-56.

85- Manco-Johnson MJ, cols. Combined thrombolytic and anticoagulant therapy for venous thrombosis in children. J of Ped, april 2000, 136 (4), 446-53.

86- Serletti J.M. Moran S.L. Urokinase Protocol for Free-Flap Salvage following Prolonged Venous Thrombosis. Plast. Reconstr. Surg. 1998; 102(6): 1947-53

87- Patrono C. Aspirin as an Antiplatelet Drug. The N. Engl. J. of Med. 1994; 330(18); 1287-9488- Mammen E. Ten years Experience with the “Sticky Platelet Syndrome” Clin. Appl. Thromb. Hemost.

1995; 1 (1): 66-7289- O’Brien M. Prness I.A. Ticlopidine plus Asapirin for Coronary Thrombosis in Kawasaki Disease.

Pediatrics; 105 (5 ):114990- Monagle P, et al. Antithrombotic therapy in children. CHEST 2001; 119: 344S – 370S.91- Guyatt G, et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents. CHEST 2001; 119: 3S – 7S.92- Andrew M, Monagle P, Brooker L. Heparin and Low molecular weight Heparin therapy in

Thromboembolic complications during infancy and childhood. B.C. Decker Inc, 2000: 277 – 320.93- Andrew M, Monagle P, Brooker L. Oral anticoagulation therapy in pediatric patients in

Thromboembolic complications during infancy and childhood. B.C. Decker Inc, 2000: 321 – 356.94- Andrew M, Monagle P, Brooker L. Thrombolytic therapy in Thromboembolic complications during

infancy and childhood. B.C. Decker Inc, 2000: 357 – 384.95- Andrew M, Monagle P, Brooker L. Congenital prothrombotic disorders: Presentation during infancy

and childhood in in Thromboembolic complications during infancy and childhood. B.C. Decker Inc, 2000: 47 – 110.

96- Andrew M, Monagle P, Brooker L. Antiplatelet agents and alternatives to standard anticoagulation therapy in Thromboembolic complications during infancy and childhood. B.C. Decker Inc, 2000: 385 – 396.

97- Kasner S.E. Stroke Treatment . Specific Considerations. Nurol.Clin. 2000: 18(2);1-1398- Einhaupl P.L. Villringer A. Mester W et. al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis . Lancet.

1991; 338: 597-60099- Lynch JK, colseport of the National Institute of Neurological Disorders and

Stroke Workshopon Perinatal and Childhood Stroke. Pediatrics. 2002:109 (1); 116-123.

CÁNCER

Dr. Eduardo H. Beltrán Dussán.Coordinador Académico Unidad de Onco-Hematología PediátricaDepartamento de Pediatría. Facultad de MedicinaUniversidad Nacional de Colombia.

Cuando se habla de cáncer, se debe tener muy claramente establecido que es una enfermedad de muy alta mortalidad tal como se puede apreciar en los informes del Instituto de Cáncer de los Estados Unidos, en donde se considera como la segunda causa de muerte dentro de la población Americana. (1-2).En la población infantil continúa siendo una causa de mortalidad muy importante, estando en tercer lugar en los menores de 4 años y en segundo lugar en los mayores de esta edad después de los accidentes.(3)En el presente siglo, a pesar de los adelantos científicos, la mortalidad por cáncer continúa teniendo una curva ascendente (1) .Se puede decir que el cáncer es una proliferación incontrolada de células, con características de inmadurez, con tendencia a replicarse, que altera las funciones orgánicas y que amenaza la vida del individuo (4, 5).El cáncer es el resultado de la interacción de factores de huésped, los agentes y el medio ambiente como en cualquier enfermedad (6). En relación con el huésped, esos factores pueden ser congénitos o adquiridos y se pueden manifestar tanto en lo físico como en lo emocional y en lo mental ( 7-10).En el aspecto físico, se pueden considerar los factores genéticos y los inmunológicos, los cuales pueden ser congénitos o adquiridos por acción de los agentes o por el medio ambiente.Por tanto, existen factores genéticos o inmunológicos y estos pueden ser congénitos o adquiridos. También se encuentran factores infecciosos tales como bacterias, virus, parásitos y otros; así como factores de tipo físico como las radiaciones, los campos electromagnéticos, los rayos ultravioletas etc. Factores químicos como los pesticidas, radicales bencénicos, hidrocarburos, medicamentos y otros compuestos químicos. Los factores dietéticos que aumentan cada día, debido a la industrialización de la alimentación; los factores emocionales, los cuales se consideran dentro de la Psiconeuroendocrinoinmunología y muchos otros factores más.(4, 6, 11)Existen 2 hipótesis para explicar las alteraciones del DNA: La primera es la Hipótesis de Boveri, relacionada con las alteraciones cromosómicas y la otra es la Hipótesis de Knudson, que hace referencia a las mutaciones en las cadenas del DNA, las cuales pueden ser de tipo germinal, o de tipo somático.(4, 12) El Cáncer es una enfermedad de naturaleza clonal que empieza con una alteración en la estructura del DNA. Sin embargo, esta alteración se puede corregir mediante los sistemas enzimáticos dados por la Endonucleasa, la cual corta el segmento alterado de la cadena, la Exonucleasa, que elimina ese segmento, la DNA polimerasa que se dirige hacia la cadena contralateral y copia la información necesaria para reparar el daño y la Ligasa, que une el segmento a la cadena y todo vuelve a la normalidad.(13,14)Si este mecanismo de reparación no se puede realizar, la célula alterada debe ser eliminada mediante procesos metabólicos o mediante procedimientos genéticos que conduzcan a la apoptosis. Pero si estos mecanismos no tienen lugar, es el sistema inmunológico el que debe encargarse de la eliminación de esta célula. Si ninguno de estos mecanismos de seguridad funcionan, la célula se vuelve inmortal y forma una clona. (15-17)En este proceso siempre hay un factor iniciador que realiza la primera modificación, un factor promotor que continúa realizando la transformación para generar una progresión hacia la expansión clonal. (18)En cuanto a los tipos de genes implicados en el cáncer se pueden mencionar los oncogenes, los genes supresores tumorales, los genes moduladores como los del sistema HLA, los de las ezimas proteolíticas, los de las integrinas y las endotelinas, los de la respuesta inmune y otros.(19-26)

Los oncogenes inicialmente son genes normales que han experimentado una mutación, por tal razón en el estado normal se han denominado proto-oncogenes y están relacionados en diversos mecanismos de comunicación celular. Son de tipo dominante, de expresión local y de tipo adquirido.Las funciones normales de los proto-oncogenes están relacionadas con la producción de los primeros mensajeros como las hormonas polipeptídicas, los receptores de membrana, las proteínas de fosforilación , los transductores citoplasmáticos los receptores intracelulares, y los factores nucleares de replicación y transcripción. (27-29)En relación con los mecanismos de transformación de los proto-oncogenes a oncogenes se cuenta en primer lugar con los virus, los factores ambientales, los factores físicos y químicos, los alimentarios y hasta los factores de tipo emocional. (4, 30,31)

Existe también el mecanismo de traslocación mediante la cual parte de un cromosoma que se ha fragmentado migra hacia otro también fragmentado y viceversa, cambiando la información en los sitios de rearreglo como ocurre en el caso del cromosoma Philadelphia entre los cromosomas 9 y 22. ( 4,32,33)Otros mecanismos incluyen la amplificación génica como el caso de los minidiplocromosomas o las zonas homogéneamente coloreadas. (34)El otro tipo de genes involucrados en cáncer son los Genes Supresores Tumorales también conocidos como antioncogenes, pues actúan como mecanismos de seguridad cundo los oncogenes se activan. Ellos expresan señales inhibitorias y son componentes de los mecanismos del ciclo celular que conducen a las células a diferenciarse, envejecer y morir. (35-40)Dentro del ciclo celular con sus diferentes fases: G1- S, G2, M existen genes supresores tumorales que pueden directa o indirectamente actuar como interruptores del ciclo, impidiendo la progresión del mismo cuando la célula ha sufrido alguna modificación en su estructura genética, con el fin de darle la oportunidad a dicha célula de que activando los mecanismos de reparación del DNA, vuelva a la normalidad; de lo contrario se activarán los mecanismos de apoptosis o sea la muerte celular programada. (41-45)Pero todos estos procesos son perfectamente conocidos y coordinados desde el cerebro, mediante comunicaciones de tipo electromagnético, pues hoy se sabe que todas las comunicaciones del organismo sonde este tipo antes de realizarse las de tipo nervioso o bioquímico. (46) Por esta razón, se han elaborado modelos físico-matemáticos que muestran los mecanismos electrogravitacionales de las vida, las bases de la neoplasia y los métodos de reparación, los cuales todos son de tipo electromagnético (47).Los procesos biológicos, incluyendo los mecanismos de control del DNA también son de naturaleza electromagnética (48) al igual que los procesos de la mente los cuales actúan como un gran campo de fuerza de tipo electromagnético (49)Analizando los aspectos inmunológicos del cáncer, se debe recordar que el sistema inmune es el mecanismos defensivo por excelencia.De acuerdo a la hipótesis de Burnett, el organismo humano procesa alrededor de 1014 divisiones celulares por día y generalmente se presentan dentro de esas divisiones 106 mutaciones diarias. Pero el organismo humano cuenta con el mecanismo de la vigilancia inmunológica, mediante el cual puede controlar y eliminar desde 106 hasta 107 células tumorales. Pero cuando la masa tumoral sobrepasa el límite de 108 células, el sistema inmunológico en condiciones normales no las puede controlar y continúa la formación tumoral y cuando un tumor tiene un diámetro de un centímetro, se encuentra constituido por 109 células.Uno de los problemas más importantes del cáncer es la capacidad de los tumores de inducir inmunodeficiencias (50) Todas las células tumorales expresan antígenos en su superficie como los antígenos embrionarios o fetales, los HLA, las moléculas de adhesión, los antígenos virales y otros antígenos de membrana (52,52,53).La respuesta del organismo contra los tumores se da por medio de los anticuerpos contra las células tumorales; a través de las células NK, las cuales son linfocitos que requieren de la presencia de anticuerpos unidos a la célula tumoral para realizar su acción; por la citotoxicidad mediada por macrófagos; y por células T citotóxicas, siempre y cuando la célula blanco exprese en su superficie el Complejo Mayos de Histocompatibilidad. Estos Linfocitos T Citotóxicos pueden actuar directamente o mediante la identificación del anticuerpo.(50,54).Pero los tumores poseen varios mecanismos de evasión de la respuesta inmune.(54-56)Después de haber considerado los aspectos genéticos e inmunológicos es importante revisar los diversos agentes y los factores del medio ambiente.Los seres humanos, constantemente nos encontramos en contacto con ellos(57-58). Los campos electromagnéticos (CEM) se han visto relacionados con alteraciones de la respuesta inmune y existen varios artículos relacionados con el aumento de la incidencia del cáncer en personas expuestas. (59-63)Haciendo referencia a los factores químicos, se ha encontrado una amplia relación con los pesticidas, con los derivados bencénicos y con los hidrocarburos (64).Los factores dietéticos han sido motivo de múltiples investigaciones, y existe una amplia gama de evidencias en relación con el cáncer (65-70) En cuanto a los aditivos, se ha podido establecer una relación de muchos de ellos con el cáncer, por diversos mecanismos. ( 71-73).Se han referido daños citogenéticos por el bisulfito así como mutaciones en las cadenas del DNA.(74-77)Las pruebas de supresión de estos factores en la dieta han dado resultados favorables (78)Los factores emocionales se han visto muy relacionados con estados de inmunosupresión y por lo tanto como factores importantes en la génesis de enfermedades malignas. (79-81)Después de revisar estos fenómenos, se puede concluir que en la fisiopatología del cáncer inciden varios eventos, como la presencia siempre de un factor genético que altera los mecanismos de comunicación celular, alteración en los mecanismos de reparación del DNA, una falla en los genes supresores tumorales, un defecto en el sistema inmunológico, todo lo cual conduce a la expansión clonal de las células alteradas, la formación

de una masa tumoral y finalmente los mecanismos metastásicos. Todo esto relacionado con factores del huésped, varios agentes y condiciones del medio ambiente. (4,16,19,20)De esta forma la patología ha venido evolucionando por diferentes estadíos, hasta establecerse la enfermedad maligna, luego de lo cual vendrán los fenómenos metastásicos y posteriormente la muerte.Pero para hablar de cáncer es indispensable establecer el diagnóstico, el cual puede ser sugerido por las manifestaciones clínicas, pero se debe confirmar y para ello se cuenta hoy con diversas imágenes diagnósticas que permiten establecer la extensión macroscópica, pero se deben obtener los estudios de anatomía patológica para confirmar la presencia de las células malignas, lo cual hoy mediante las técnicas de inmunohistoquímica, anticuerpos monoclonales, citometría de flujo , estudios genéticos y de biología molecular, permiten llegar a una diagnóstico muy preciso del tipo de enfermedad maligna que presenta el paciente. (6,51,82-84)Después de establecer el diagnóstico, se debe tratar al paciente y para ello se tienen las Terapéuticas Convencionales, las cuales están orientadas en primer lugar en atacar la masa tumoral y para esta finalidad se consideran excelentes.Se cuenta con la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y se piensa que cuando un paciente tiene una gran masa tumoral, éste sería el tratamiento de elección.Dentro de estas terapéuticas convencionales se tienen ya mecanismos de protección celular con moléculas químicas como el Amiphostine o el Dexraxozane Se está utilizando la inmunoterapia mediante el interferón la interleuquina 2 y su receptor, los factores de crecimiento, etc. (6, 51,85-88)A través de los programas de transplante de médula ósea se han logrado avances importantes.(89)Los aspectos emocionales y mentales ya se comienzan a considerar en la terapéutica convencional.

BIBLIOGRAFÍA:

1. American Cancer Society . Cancer Facts & Figures 2000. P- 1-172. Balduchi L. Cancer and Aging. In Hematology Oncology Clin N.A. 14(1) 2000 p. 1-233. American Cancer Society . Cancer Facts & Figures 2000. P- 18-254. Varmus H. Genes and the Biology of Cancer. Scientific American Library New York 1st. Ed. 1993 : 1-

2155. Rubin P. Clinical Oncology. W.B. Saunders Co. Philadelphia, 7th Ed. 1993: 23-276. De Vita V. Cancer Principles and Practice of Oncology. Lippincott Raven Publishers Philadelphia.

5th Ed. 1997:1-7347. Neuhausen SL. Ethnic Differences in Cancer Risk Resulting from Genetic Variation. Cancer 1999

86(8 supl) 1755-628. Tinley ST. Lynch HT. Integration of Family History and Medical Management of Patients with

Hereditary Cancers. Cancer 1999 86(8 Supl) 1705-129. Weitzel JN.Genetic Cancer Risk Assessment. Cancer 1999 86(8 Supl) 1663-7210. Lai C. The role of interindividual variation in human carcinogenesis J. Nutr. 1999 129(2s Suppl) 552s-

555s11. Sierrasesumaga R. Oncolgía Pediátrica. Interamericana McGraw Hill N. York. 1st. Ed. 1992: 1-5412. Suzuki . Genética. Interamericana McGraW Hill México 4 Ed. 1996 p- : 618-2413. Ahrendt SA. The Potential of molecular screening . Surg. Oncol.Clin N.A. 1999 8(4) 641-5614. De Robertis. Biología Celular y Molecular El Ateneo Buenos Aires. 11 Ed. 1994 P- 355-5815. Satunton MJ. Apoptosis: Basic concepts and potential significance. In human cancer. Arch. Pathol.

Lab. Med. 1998 122(4) 310-916. Alvarez MG. Molecular Basis of cancer and clinical applications. Surg. Clin. North. Am. 2000 80(2)

443-5717. Pearson PL. The genetic analysis of cancer. J. Intern. Med. 1998 243(6) 413-718. Jackson AL. On the origin of multiple mutations in human cancers. Semin. Cancer Biol. 1998 8(6)

421-919. Mendelson J. The Molecular Baisis of Cancer . W.B. Saunders Co. Philadelphia 1st. Ed. 1995: 3-31620. Bishop J. M. Molecular Oncology. Scientific American N. York. 1st. Ed. 1996: 1-23921. Hicklin DJ. HLA Class I Antigen Downregulation in Human Cancers. Mol. Med Today 1999 5(4) 178-

8622. Carossella ED. Immunotolerant functions of HLA-G. Cell. Mol.Life Sci. 1999 55(3) 327-3323. Bateman AC. Human Leucocite Antigens and cancer. J. Pathol 1999 188(3) 231-624. Guldford P. E. Cadherin Downregulation in Cancer. Mol Med Today 1999 5(4) 172-7 25. Mizejewski GJ, Role of integrins in cancer. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999 222(2) 124-3826. Tamura M. PTEN gene and integrin signaling in cancer. J. Natl. Cancer. Inst. 1999 91(21) 1820-8

27. Watson J. Recombinant DNA. Scientific American Books N. York 2nd. Ed. 1992 p- 335-6728. Boyd KE. Identification of Target Genes of Oncogenic Transcrption Factors. Proc. Soc. Exp. Biol.

Med. 1999 222(1) 9-2829. Mera SL. The role of telomeres in aging and cancer. Br. J. of Biomed. Sci. 1998 55(3) 221-530. Blaho JA. Convicting a Human Tumor Virus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999 96(14) 7619-2131. Persing DH. Infection immmunity and cancer- Arch. Pathol. Lab. Med. 1999 123(11) 1015-2232. Aman P. Fusion Genes in Solid Tumors. Semin Cancer Biol 1999 9(4) 303-1833. Rabbits TH. Perspective: Chromosomal traslocations can affect genes controlling gene expression

and differentiation. J. Pathol 1999 187(1) 39-4234. Schwab M. Oncogene Amplificatioin in Solid Tomors. Semin. Cancer Biol. 1999 9(4) 319-2535. Leder P. Introduction to Molecular Medicine Scientific American. N York. 1st. Ed. 1994. P- 253-7636. Knuutila S. DNA copy number losses in human neoplasms. Am. J. Pathol. 1999 155(3) 683-9437. Kirsch DG. Tumor suppressor p53: Implication for tumor development and prognosis. J. Clin. Oncol.

1998 16(9) 3158-6838. Soussi T. p53 antibodies in the sera of patients with various types of cancer. Cancer. Res. 2000

60(7) 1777-8839. Asker C. p53 induced apoptosis as safeguard against cancer. Bichem. Biophys. Res. Commun .1999

265(1) 1-640. Herman JG. Hypermethylation of tumor suppressor genes in cancer. Semin. Cancer. Biol. 1999 9(5)

359-67.41. Cooper G. The Cell. ASM Press Washington D. C. 1st. Ed 1997 P- 561-63642. Alberts B. Molecular Biology of the Cell Garland Publishing N. York 3er Ed 1994 P- 864-90643. Pihan GA. The Mitotic Machinery as a Source of Genetic Instability in cancer. Sem Cancer Biol. 1999

9(4) 289-30244. Lewin B. Genes V. Oxford University England. 1994. P- 341-7345. Wynford T. Cellular senescence and cancer. J. Pathol. 1999 187(1) 100-1146. Tsong T.I.Deciphering the Languaje of Cells. Trends.Biochem.Sci. 1989 14(3) : 89-9247. Jacobson J.I.The intrinsic electrogravitational mechanisms of life, the basis of neoplasia, and the

clinical method to repair. Panminerva Med. 1990 32(4) : 159-7148. Biological Processes IEEE- Trans. Biomed. Eng. 1994, 41(12) 1101-1449. Lindahl BI- Mind as a Force Field. J. Theor. Biol. 1994 171(1) 111-2250. Rojas W. Cáncer y Respuesta Inmunitaria en Inmunología . Corporación para Investigaciones

Biológicas Medellín – Colombia 11a Ed. 1999 : 384-9451. Pizzo P. Pediatric Oncology. Lippincott Raven Publishers. Philadelphia 3rd. Ed. 1997: 103-12852. STIEHM R, Immunologic Disorders in Infants and Children W:S: Saunders Co. Philadelphia 4 Ed.

1996-m p-855-8853. Sieff CA. Nathan D. The Anatomy and Physiology of Hematopoiesis. In Nathan D. Hematology of

Infancy and Childhood. W.B. Saunders Co. Philadelphia 5th. Ed. 1998:161-236.54. Abbas A K. Cellular and Molecular Immunology W.B. Saunders Philadelphia 2nd. Ed 1994 p- 357-7555. Strand S. Immune evasion by tumors. Mol Med Today. 1998 4(2) 63-856. Brostoff J. Inmunología Clínica. Mosby Dyoma Barcelona. 1 Ed. 1994 p- 20.1-20.3657. Blair A. Occupational cancer epidemiology. Sacand J. Work Environment. Health. 1999 25(6) 491-758. Indulski JA. The biomarkers detecting early changes in the human organism exposed to occupational

carcinogens. Cent. Eur. J Public. Health. 1999 7(4) 221-459. Hall J. Radiation DNA Damage in Cancer. Mol Med Today 1999 5(4) 157(64)60. Villanueva J. Exposición de Célula Mononucleares a CEM. Ind. Health 1996 34(4) 359-6861. Myers A. Childhood cancer and overhead powerlines. Br. J.Cancer. 1990, 62(2) 1008-1462. Wertheimer – Leeper Adult Cancer Related to Electrical Wires Near Home . Int. J. Epidemiol. 11(4)

345-35563. Savitz D Magnetic Field Exposure from electric appliances and childhood cancer. Am. J. Epidemiol.

1990 131 (5) 763-7364. Smith MT. Benzene and Genetic Susceptibility to Cancer Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999 96(14)

7624-665. Sinha R. Diet, Genetic Susceptibility and human cancer etiology. J. Nutr. 1999 129(2s Suppl ) 556s-

559s66. Freudenheim JL. Symposium: Interactios of Diet and Nutrition with Genetic Sisceptibility in Cancer. J.

Nutr. 1999 129 (2s Suppl. 550s-551s.67. Cimmings JH. Diet and prevention of cancer. BMJ. 1998 317(7173) 1636-4068. Bust. R. Food Chemical Sensitivity. Avery Publishing Group. N. York . 1st. Ed 1988 p- 1-22369. Varios. Clínicas Médicas de Norteamérica. Nutrición Médica. Interamericana McGraw Hill México.

1993 P- 731-99670. Griffiths K. Nutrition and Cancer. Isis Medical Media Oxford 1st. Ed. 1996 : 1-167

71. Winter R. Food additives. Crown Publishers N. York 3rd Ed. 1989 p- 1-35272. Steinmen D. The safe Shopper’s Bible. McMilan USA. 1995. P-1-44573. Wüthrich B. Adverse Reactions to Food Additives. Ann. Allergy 1993 71(4) 379-8474. Anderson J. A. Food Allergy in Immunology and AllergyClinics Of N. A. . Vol. 11 No 4 1991. P- 701-

90975. Virant F. Systemic Reactions. In Immunology and Allergy Clinics of N. A. 1995 15(3) P- 447-64076. Kelly K. Pediatric Allergy and Immunology .Clinics in Immunology and Allergy Vol 19 No 2 1999 p-

233-462.77. Meng Z. Citogenetic Damage Induced in human lymphocytes by Sodium Bisulphite. Mutat. Res.

1992, 298(2): 63-978. Hedges HH. The elimination diet as a diagnostic tool. Am, Fam. Physician. 1992; 46(5Supl) 77s-84s.79. Schindler. Stress, Trastornos Afectivos y Función Inmunitaria. Clin Med. N. A. 1985; 69(3): 618-29.80. Garssen B. On the role of immunological factors as mediators between psychosocial factors and

cancer progression. Psychiatry Res. 1999 85(1) 51-6181. Kiecolt Glaser JK. Psyconeuroimmunology and cancer Eur. J. Cancer. 1999 35(11) 1603-782. Fletcher JA. DNA in Situ Hibridization as an Adjunt in Tumor Diagnosis. Am. J. Clin Pathol. 1999 112

(1 Supl) S-11-883. Tsongalis GJ. Molecular Oncology: Diagnostic and Prognostic assessment of human cancers in the

clinical laboratory. Cancer Invest. 1998 16(7) 485-50284. Going JJ. Molecular pathology and future developments. – Eur. J. cancer. 1999 35(14) 1895-90485. Hombach A. Grafting T Cells with Tumor Specificity: . Immunotherapy of malignant Diseases

Hybridoma 1999 18(1) 57-6186. Prince HM. Gene transfer: a review of methods and applications. Pathology. 1998 30(4) 335-4787. Dranoff G. Cancer Gene Therapy. J. Clin Oncol. 1998 16(7) 2548-5688. Salgaller ML. Use of cellular and cytokine adjuvants in the immunotherapy of cancer. J. Surg. Oncol.

1998 68(2) 122-3889. Schaefer U.W. Bone Marrow Transplantation Karger Basel. 2nd. Ed. 1996 P-1-125