Aspectos clínicos de los Síndromes de Mama y Ovario Hereditarios Dra. Gemma Llort Unidad de...

Aspectos clínicos de los Síndromes de Mama y Ovario Hereditarios

Dra. Gemma Llort

Unidad de Consejo Genético y Prevención del Cáncer

ICO Badalona

Esporádico Familiar

Hereditario

75-80%

5-10%

15-20%

CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA AL CÁNCER DE MAMA

BRCA1

60%

20-40%

BRCA2

TP53

10-30%

ATM

UNKNOWN PREDISPOSING GENES

PTEN

OTHER KNOWN GENES(e.g. CHK2) 7%

BRCA1

60%

20-40%

BRCA2

TP53

10-30%

ATM

UNKNOWN PREDISPOSING GENES

PTEN

OTHER KNOWN GENES(e.g. CHK2) 7%

POLIGÉNICA GENES DE BAJA PENETRANCIA

CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA AL CÁNCER DE OVARIO HEREDITARIO

BRCA1

BRCA2

Otros genesMMR (MSH1,

MLH2)2%

2-10%

20%70%

Esporádico90%

Hereditario

10%

Penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2

Factores propios del diseño del

estudio

Heterogeneidad alélica

Factores modificadores Genéticos y/o

Ambientales (ej. Diferentes tasas de

ooforectomía…)

NEOPLASIAS ASOCIADAS A BRCA1Riesgos asociados

Posible incremento riesgo de otroas neoplasias: endometrio, cervix, pancreas, prostata (RR 1,8-2)

Ovarian cancer: 39% (95 CI 18-54%) Trompas de Falopio Primario peritoneal

CM: 65% (95 CI 44-78%)

CM Contralateral: 40% a 10 a.

(Antoniou et al, Am J Hum Genet 2003)

RR 68 (40-49)RR 50 (30-40;60-69)RR 39 (50-60)

Lifetime risc 70 a.

RR 15 (20-29; 50-70)

RR 32 (30-49)

NEOPLASIAS ASOCIADAS A BRCA2 Riesgos asociados

Posible incremento riesgo de otroas neoplasias: prostata (RR 7); pancreas (3.5); Melanoma, laringe, gástrico.

CM varón: 5-10%

CM: 45% (95 CI 31-56%)

CM Contralateral: 40% a 10 a.

(Antoniou et al, Am J Hum Genet 2003)

RR 19 (50-59)

RR 6-8 (40-49;60-69)

RR 1 (20-40)

RR 16-19 (20-39)

RR 10 (40-70)

Lifetime risc 70 a.

Ovarian cancer: 11% (95 CI 2,4-19%) Trompas de Falopio Primario peritoneal

25% de la mortalidad tras CM Estadio I será por un CO posterior.

Ooforectomía en BRCA+ tras el dx de CM estadio I.

Genes modificadores

CarcinógenosCarcinógenos

Dieta

Infecciones

Hormonas/Factores

reproductivos

FACTORES MODIFICADORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES

BRCA

Individuos No A.J. A.J. (judios Ashkenazi)

Pobl. Gral. 1 / 500 (0.2%) Szabo,97 1 /40 (2.5%) Struewing, 97

CM 1/ 50 (2%) Papelard, 2000 1 /10 (10%) King, 2003

CM< 40 a 1 / 11 (9%) Loman, 2001 1 / 3 (30-35%) King, 2003 Hodgson, 99

Varón CM 1 / 20 (5%) Bashmam, 2002 1 /5 (19%) Struewing, 99

CO 1 / 10 (10%) Rubin, 98 1 /3 (36%-41%) Hirsh-Yechezkel,2003

Estimaciones poblacionales de la probabilidad de tener una mutación en BRCA1 y BRCA2

Prevalencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 en función de la historia familiar/personal

Caract. fam BRCA1 + BRCA2+ BRCA +

TOTAL

Referencia

Solo CM 7% Couch, 97

Bilateral CM 18% Couch, 97

CMOH 40% Couch, 97

≥3 CM+CO 34% 16% 50.6% Diez, 2003

≥3 CM 7.8% 9.2% 17% Diez, 2003

Varón CM+Hª Fam - 59% 59% Diez, 2003

CM < 45 a

CM < 45 a +Hª Fam

7%

30%

Frank, 99

CM ≤ 30 a

CM ≤ 30 a +hª fam

2%

25.8%

2% 4%

4% p53+

19% 45%

5.5% p53+

Lalloo,2003

Criterios de selección estudio de los genes BRCA1 y BRCA2

1) Independientemente de la Hª familiar si:

Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico. CM < 30 a.

CM bilateral < 40 a.

2) 2 ó más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo:

CM bilateral + otro CM >50 aCM < 30 a.CM en el varónCM + CO 2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 años.

3) 3 ó más familiares directos con CM y/o CO.

Oncoguía de consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. CatSalut. Junio 2006. http://www.aatrm.net

73a

48a 44a

D.60aCCR d. 96a

66aCM 54aG2 RH+

44a 35a

66a

71a

31a 48a46a 38a

3

2

64-75a

Ca. Pulmón d.82a D.60a D.55a

7

34a

Cas1 PVN

CM 44G3 RH+

Ca Mama Derecha 26 a. G3 RH + Her2 -Ca Mama izquierda 30a G2 RH+ Her2-Ca Mama Derecha 31 a G3 RH + Her2-

Selección del proband ideal

http://www.campusred.net/campusalud/WWW_IMAGENES/Canadian%20Models%20007.jpg

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.fluvium.org/imagenes/Anciana.jpg&imgrefurl=http://www.fluvium.org/textos/etica/eti380.htm&h=145&w=204&sz=4&hl=en&start=48&tbnid=8weTsVCFKHkbSM:&tbnh=75&tbnw=105&prev=/images%3Fq%3Danciana%26start%3D40%26ndsp%3D

Edad joven al diagnóstico

Cáncer de Ovario

CM y CO en la misma mujer

Bilateralidad y multifocalidad

Varón con cáncer de mama

Origen Judío Ashkenazi

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ASOCIADAS A BRCA

73a

48a 44a

D.60aCCR d. 96a

66aCM 54a

44a

CMB 26-30a

35a

66a

71a

31a 48a46a 38a

3

2

64-75a

Ca. Pulmón d.82a D.60a D.55a

7

34a

Cas1 PVN

CM 44

WT

MutBRCA2+

MutBRCA2+

MutBRCA2+

WTWT

WT

Selección del proband ideal

http://www.campusred.net/campusalud/WWW_IMAGENES/Canadian%20Models%20007.jpg

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.fluvium.org/imagenes/Anciana.jpg&imgrefurl=http://www.fluvium.org/textos/etica/eti380.htm&h=145&w=204&sz=4&hl=en&start=48&tbnid=8weTsVCFKHkbSM:&tbnh=75&tbnw=105&prev=/images%3Fq%3Danciana%26start%3D40%26ndsp%3D

Estudio línea germinal

BRCA1/2 proband afecto

Estudio directo familiares de riesgo

Positivo Negativo

Cribado poblacional

?Prevención

1ª y 2ª

Mutación patogénica

Interpretación Resultados Estudio Genético

Los verdaderos negativos, ¿ tienen un riesgo de cáncer de mama igual al poblacional?

353 VN

5 CM/6000 pers-año

Lifetime risk: 6.8%

Kramer, 2005

277 familias BRCA+

28 fenocopias

RR= 5

Smith A, 2007

188 BRCA+. 261 directos

72 VN: 1 fenocopia

RR = poblacional

Gronwald,2007

Sesgos!!Goldgard,2007Eisinger,2007Sasieni,2007

Tilanus-Linthorst,2007

Retrospectivos, n pequeña




Positivo Negativo

Cribado poblacional

Prevención1ª y 2ª


Interpretación Resultados Estudio Genético




No mutación patogénica

Positivo Negativo

Cribado poblacional


No Informativo






Positivo Negativo

Cribado poblacional


No Informativo


OtrosGenes

Azar

método

fenocopia





Positivo Negativo

Cribado poblacional


No Informativo


OtrosGenes

Azar

método

fenocopia

Variante genética deSignificado Incierto

Individualizar Investigar

10-15%

Factores que sugieren que puede ser una Mutación Deletérea:

1- Co-segregación

2-Estudios Epidemiológicos

3-Coocurrencia con una mutación deletérea

4-Conservación evolutiva

5-LOH

6-Análisis Funcionales

Variante genética deSignificado Incierto

50 a.CM 55

34 a. 32 a. 30 a.

CM 83 a. 53 a.74 a.

54 a.CM 68 a.

94 a.

3

23

No contacto

80 a.

Estudio Genético BRCA1/2:RESULTADO NO INFORMATIVO

(p) ~ 17%

¿¿Riesgo de CO ??

Riesgo de Cáncer de Ovario en familias con resultado Indeterminado

Nº casos observados

Nº casos esperados

CM 19 6.07

CO 1 0.66

199 probandos de familias con solo CMy resultado BRCA Indeterminado:

35

5

62Ca.Ovario dx.45a

280

2 4

72dx.69a.

ADK prostata

2

65

ADK endometrio dx 45 a

59 Ca.Ovario dx.55a.

30 31 29

d. 75 a.Ca mama

9 7

?

Análisis genético BRCA1/BRCA2

No se detecta mutación patogénica

Resultado NO INFORMATIVO

BRCA1

BRCA2

Otros genesMMR (MSH1, MLH2,MSH6)

2%

2-10%

20%70%

Causas Predisposición Hereditaria Cáncer Ovario

Análisis genético BRCA1/BRCA2

No se detecta mutación patogénica

Resultado NO INFORMATIVO

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80

Age (years)

Cáncer Colorectal Hereditario No Poliposis o Síndrome de Lynch II

% with cancer

Colorectal 78%

Endometrial 43%

Stomach 19% Biliary tract 18%

Urinary tract 10% Ovarian 9-12%

Review literatura, 2007

35

5

62Ca.Ovario dx.45a

280

2 4

72dx.69a.

ADK prostata

65



30 31 29

d. 75 a.Ca mama

9 7

?

MSH2+MSH2-

Inmunohistoquímica de los Genes Reparadores del ADN: MLH1, MSH2,MSH6

Análisis en línea germinal del gen MSH2

Endometrio:

DiagnósticoGenéticoCCHNP

Mutación en hMSH2

2 pb deletion at nt 2222 of exon 14

35

5

62Ca.Ovario dx.45a

280

2 4

72dx.69a.

ADK prostata

65



30 31 29

d. 75 a.Ca mama

9 7

?

COLONOSCOPIA 25 a. C/1-2 años

ECOTV+Ca125+ Aspirado Endometrial Anual 25-35 a.

Sd. Lynch II o CCHNP II

Mutación Germinal MSH2

Factores Modificadores del Riesgo de Cáncer de Mama

1) Factores Reproductivos

2) Lactancia

3) Anticonceptivos Orales

4) Tratamiento Hormonal Sustitutivo

5) Tamoxifeno

6) Mastectomía Reductora de Riesgo

7) Salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica

1-Factores Reproductivos

Paridad asociada a riesgo de CM<40 a en BRCA1 y BRCA2 1

Retraso en el inicio de CM en mujeres con hijosrespecto a nulíparas 2

BRCA1 y paridad: no incremento del riesgo de CM; BRCA2 y paridad: ligero del riesgo no ES 3

No diferencias significativas en el riesgo de CM entre nulíparas o no 4.

Multiples embarazos asociado a del riesgo (solo en mujeres > 40 a), similar a la población general 5.

1(Jernström,1999) 2 (King, 2003) 3 (Cullinane,2005) 4,5 (Andrieu,2006)

2- Lactancia

• Reducción significativa del riesgo (45%) en BRCA1 con lactancia materna > 1 año. No beneficio para BRCA2 (Jernström,2004)

• No reducción del riesgo (Andrieu,2006)

3- Anticonceptivos orales y BRCA+

ACO y CM

Narod, 2002 BRCA1 Milne, 2005 BRCA1 Haile, 2006 BRCA2 Brohet,2007 BRCA1 y

2

ACO y CO

Narod, 1998 Whittemore,2004 McGuire,2004

4- Tratamiento Hormonal Sustitutivo

• Población general: aumentan el riesgo de CM (RR 1.24;95CI 1.02- 1.50, p>.001) (Chlebowski RT,2003)

• THS y BRCA+: solo estudiado en el contexto de SOBP Rebbeck et al, 2005):

Estudio prospectivo 462 BRCA+(PROSE): 155 SOBP : reducción del riesgo (37%)

similar en las 93 mujeres que tomaron THS que en las 62 que no.

Precisa confirmación en estudio con mayor n y mayor seguimiento, pero sugiere que el THS en esta situación clínica no perjudica el efecto protector de la SOBP en el riesgo del CM.

5- Tamoxifeno y BRCA

1) Quimioprevención en portadoras sanas

2) Adyuvancia en portadoras afectas por CM

TAMOXIFEN

Cuatro ensayos randomizados en pacientes de alto riesgo:

*Reducción significativa de CM invasivo en NSABP-1 (49%) y IBIS I

(25%).

*No resultados signifcativos en el Royal Marsden Hospital Trial y Italian

Trial.

Subestudio NSABP-P1 en BRCA (King, 2001) :

BRCA2 (n= 11): Beneficio similar a No portadoras

BRCA1 (n=8): No reducción riesgo CM

QUIMIOPREVENCION

Tamoxifeno en Adyuvancia en portadoras de mutación en BRCA afectas por CM

285 BRCA1/2 CM Bilateral y 751 BRCA1/2 CM Unilateral:

Tamoxifeno asociado a reducción del riesgo del CM CONTRALATERAL

> 50% en BRCA1 y 2

No parece que TAM añada beneficio en mujeres sometidas a SOBP

Gronwald J, 2006

160 BRCA1/2 Unilateral:

Tamoxifeno asociado a reducción del 69% del riesgo del CM CONTRALATERAL

Pierce, 2006

Limitaciones ambos estudios:1-retrospectivos2-diseño caso-control3-ausencia de información del estado de los RE en el tumor primario.

Factores Modificadores del Riesgo de Cáncer de Ovario

1) Factores ReproductivosTeoría de la ovulación incesante (Risch,98)

2) Embarazo:Paridad del riesgo en BRCA1

(Gronwald,2006;Modan,2001;McLaughlin,2007)Necesarios más estudios.

3) Lactancia y ligadura de trompas:

Pocos datos. Estudios caso-control publicados sugieren que el riesgo de CO (Narod,2001;Miracle,1997)

4) ACO

La mayoría de estudios caso-control observan una significativa del riesgo de CO asociado al uso de ACO (OR=0.56; CI:0.45-0.71) (Narod,1998;Whittemore, 2004; McGuire,2004)

5) Salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica

Características patológicas y moleculares

de los tumores asociados a BRCA1 y BRCA2

BRCA1/2 presentan diferencias morfológicas, IHQ y moleculares (RH, ciclo cel,Apoptosis, cels basales)

PATOLOGÍA DEL CANCER DE MAMABRCA1

Grado IIICa Medular.Crecimiento expansivoÁreas de NecrosisAlto indice mitóticoMenos formación tubularFrec infiltrado linfocitario

Factores Histopatológicos adversos

(Eisinger,98; BCLC,97;Claus,2005;Hwang,2007;Palacios,2003;Foulkes,2003;Laakso,2005)

CDIS: igual prevalencia que en no portadoras. Alto grado y a edades más jóvenes. (Hwang,2007)


RE -RP -HER-2 -BCL-2 –Ciclina D –p16-,p21-,p27-

BRCA1 presenta características clínicas, histológicas y moleculares sugestivas de un fenotipo más agresivo.

(Eisinger,98; BCLC,97;Claus,2005;Palacios,2003;Foulkes,2003;Laakso,2005;´Van´t der Groep,2006))

BRCA1 cytok 5/6+

Fenotipo Basalioide

P-Cadherina+Citokeratinas 5,6,14+P53+EGFR+Ki 67+++Caspasa3+ Ciclina A+

PRONOSTICO DEL CANCER DE MAMABRCA1

No diferencias Peor prónóstico

Verhoog, 98Verhoog,99Johannsson,98Robson,99Seynaeve,2004

Sttopa-Lyonnet, 2000Foulkes, 2004Robson, 2004 (solo si no QT)Rennert,2007 (peor si no QT)


• Fenotipo más heterogéneo y menos caracterizado.• BRCA2 vs esporádico:

Alto grado Menos formación tubular Mayor pleomorfismo nuclear Mayor índice mitótico Crecimiento expansivo Mayor frecuencia lobular No diferencias en la tasa de RE+ RP+ Ciclina D1 + y p27+

Pronóstico:No diferencias significativas respecto al CM esporádico

(Lakhani, 98; Marcus,96;Vergooh,2000;Agnarsson,98)

PATOLOGÍA DEL CANCER DE OVARIO

BRCA1: ADK seroso invasivo

(60% CO esporádico y 94% BRCA1)

Ca primario peritoneo: Ca seroso

Características de agresividad:

*Alto grado

*Sobreexpresión de p53.

http://images.google.es/imgres?imgurl=http://www.cs.nsw.gov.au/cancer/sgog/assets/OvarianCancer.jpg&imgrefurl=http://www.cs.nsw.gov.au/cancer/sgog/ImageLibrary.htm&h=960&w=1280&sz=321&hl=es&start=1&um=1&tbnid=LWWm7YaIP6kzqM:&tbnh=113&tbnw=150&prev=/images%3Fq%3Dovarian%2Bcancer%26ndsp%3D21%26um%3D1%26hl%3Des%26rlz%3D1T4HPEA_esES246ES248%26sa%3DN

PRONOSTICO DEL CANCER DE OVARIO

Rubin,1996: CO asociado a BRCA1 tenían un mejor pronóstico comparado con CO esporádico.

10 estudios posteriores: sugieren que el CO asociado a BRCA tiene mejor pronóstico.

Limitaciones estudios:

Diseño No ajustados por otros factores pronósticos conocidos: estadio, edad al diagnóstico, histología y Cir debulkingRetrospectivosSeguimiento cortoDiferencias en el tratamiento entre casos y controles.

PRONOSTICO DEL CANCER DE OVARIO

Cohorte del National Israely Study of OC: F-U 6.2 a. ser portador de una mutación en BRCA1/2 desciende la tasa de mortalidad un 28%.El CO en BRCA1 y BRCA2 está asociado con una mayor supervivencia si se compara con el CO esporádico (S 55.7 vs 37.9 m.o; p=.002)Esta diferencia persiste cuando la cohorte se limita a los estadios avanzados y se ajusta por edad e histología tumoral.

¿Debemos modificar el tratamiento

sistémico del cáncer de mama / ovario en

pacientes portadoras de mutación en los genes BRCA1/2?

Is It Time to Stratify for BRCA Mutation Status in Therapeutic Trials in Ovarian Cancer?Noah D. Kauff, Clinical Genetics Service, Department of Medicine; and Gynecology Service, Department of Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

VOLUME 26 NUMBER 1 JANUARY 1 2008

Futuros ensayos clínicos de CO: estado BRCA1/2 participantes. Evitar sesgos de selección.

Cáncer de ovario

8-13% mut germinal 9-15% esporádicos

BRCA1 / BRCA2 silenciación BRCA1

Sensibilidad a QT y BRCA

Estudios Preclínicos en BRCA1+:

• Mayor sensibilidad a Mitomicina C, CDDP, Adria y VP16.

• Menor sensibilidad a Taxol.

(Moynahan,2001;Bhattacharyya,2000;Tassone,2003)

Sensibilidad a QT y BRCAEstudios clínicos en BRCA+:

Retrospectivos N pequeña Agrupan BRCA1 y 2

Mayor tasa de RCC y RCP en BRCA1/2+:

CM: Chappuis,2002 Delaloge,2002 (53% RCC BRCA1+ vs 14% esporádic)

CO: Cass, 2003 (>respuesta a Platino que en esporádic)

Estudios clínicos y preclínicos indican que la pérdida de función de BRCA1 confiere una mayor sensibilidad a

QT.

BRCA TRIAL

Ensayo randomizado fase II que compara Carboplatin versus

Docetaxel para pacientes portadoras de mutación en los

Genes BRCA1 y BRCA2 con cáncer de mama metastásico.

Nuevas terapias:

Inhibidores del PARP (poliADP Ribosa Polimerasa)

A phase II, open-label, non-comparative, international, multicentre study to assess the efficacy and safety of KU-0059436 given orally twice daily in patients with advanced BRCA1 or BRCA2-associated

ovarian and breast cancer.

KU36-44: Breast Cancer KU36-58: Ovarian Cancer

Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP)

Elevada actividadPARP en muchostumores

Lethality

Tumor Selective Synthetic Lethality

Error prone repairGenomic instabilityCell death

DNA DAMAGE DNA DAMAGE

HR deficient e.g. BRCA1/2-/-

HR NHEJ SSA BER NER etc HR NHEJ SSA BER NER etcx xx

PARPi PARPi

Normal or heterozygotefor HR defect

Inhibidores del PARP

Tm BRCA1/2+germinal

Quimioprevención

CM/CO MetilaciónBRCA1

CM Basal-like

Ca esporádicoCon defectos enVia Fanconi

¿Debemos modificar el tratamiento

local del cáncer de mama / ovario en

BRCA1/2?

¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de

mutación en BRCA1 y BRCA2?



Mayor riesgo CMContralateral




Mayor riesgo de nuevos tumores primarios metacrónicos mama Ipsilateral

Potencial riesgo de la RDTInducir tumores en BRCA+





Mayor riesgo recidivasIpsilaterales tardías





Mayor riesgo de nuevos tumores primarios metacrónicos mama Ipsilaterales

Riesgo a 5 años:

12-15%

(Robson,2004;

Brekelmans,2006;

Pierce,2006;

Seynaeve,2004)

Nuevos tumores primarios metacrónicos mama ipsilateral

Riesgo a 10-15 años:

49% (Haffty,2002; Seynaeve,2004)

12-24% (Robson,2004;

Brekelmans,2006; Pierce,2006)





No se ha observadomayor toxicidad

aguda ni tardía a la RDTadyuvante en BRCA+





No se ha observadomayor toxicidad

aguda ni tardía a la RDTadyuvante en BRCA+

http://mednovosti.ru/l/news/2002/07/02/tamoxifen/picture.jpg

Diagnóstico Genético Preimplantacional en BRCA

¿¿Son seguros los tratamientos hormonales

que se utilizan para inducir la ovulación en

estas pacientes??

On May 10, 2006, the United Kingdom’s Human Fertilisation and Embryology Authority published its decision to license preimplantation genetic diagnosis for hereditary breast and ovarian cancer (BRCA1 and BRCA2 mutations) and hereditary non-polyposis colorectal cancer.

Estrategias para reducción del riesgo en BRCA+

Prevención PrimariaPrevención Secundaria

http://mednovosti.ru/l/news/2002/07/02/tamoxifen/picture.jpg

¿Cuál es la mejor estrategia preventiva hoy?

INDIVIDUALIZAR


INDIVIDUALIZAR

Valoración riesgo

Eficacia de laintervención

Morbilidadasociada

Impactosupervivencia

ImpactoCalidad de Vida


INDIVIDUALIZAR

Valoración riesgo


Morbilidadasociada



MULTIDISCIPLINAR


INDIVIDUALIZAR

Valoración riesgo


Morbilidadasociada



Pacientede Alto Riesgo

Ginecólogos

Radiólogos

Patólogos

OncólogosPsicólogos

ConsejoGenético

Cirujanos

MULTIDISCIPLINAR

Gracias

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