Aspectos inmunológicos en el embarazo

Doctor José Pacheco

Maestro Latinoamericano de Obstetricia y Ginecología

Prof Ginecoobstetricia, Fac Med San Fernando, UNMSM

Universidad Alas PeruanasObstetricia de Riesgo Alto II

Abril de 2013

Introducción 20-30% de mujeres concibe

dentro del ciclo esperado 80% de estas concepciones

termina como embarazo Solo 30% de estas

concepciones llega al parto a el otro 70% es pérdida reproductiva

50% de pérdidas se produce antes de la primera falta menstrual

Interrupción del embarazo antes de las 22 semanas (153 días) y cuando el producto pesa menos de 500 g

Incidencia 20 a 30% (la mujer solo lo nota en 8 a 20%)

10 a 15% de huevos fertilizados no se llega a implantar

De los que se implantan, 33 a 42% se pierde antes que la mujer note que regla no viene

50% ovocitos fertilizados no llega a nacer vivo La importancia de la selección natural debe ser

tenida en cuenta para el manejo que instauremos

Aborto espontáneo

FIV – Inefectividad de la reproducción humana100

80

64

13 10

Óvulos Óvulos Embriones Embriones NacimientosÓvulos Óvulos Embriones Embriones NacimientosRecuperados fertilizados transferidos i mplantadosRecuperados fertilizados transferidos i mplantados

El embarazo es un evento que sucede

en contra de la mayoría de

probabilidades

Pérdida reproductiva - Factores Incidencia: 0,4 a 1% de parejas en edad

reproductiva

Desconocido o sin causa aparente 50%Defecto de la fase lútea 15%Malformación uterina 10%Incompetencia cervical 10%Inmunológico 10%Cromosómico 5%

Características inmunológicas del sitio de implante uterino

Decidualización:

Cambios en epitelio uterino

En glándulasEn el tejido conectivo

Características inmunológicas del sitio de implante uterino

Consecuencias:

Adecuada nutrición del embrión

Secreción de hormonas, proteínas y otras moléculas que controlan la invasión trofoblástica

Formación de la decidua

Decidua

Zona inmunológicamente amortiguadora

Protege placenta fetal del rechazo materno

Expresión antigénica del trofoblasto• Citotrofoblasto velloso: No HLA (condiciona defensa)

• Citotrofoblasto extravelloso: HLA-I

• Célula trofoblástica: HLA-G

• Estroma de vellosidades: HLA-II

• Receptor para transferrina

• Receptor para factor de crecimiento

• Receptor para fracción Fc de IgG

• Ag TLX (superficie de trofoblasto y en leucocitos)

En el embarazo Ags feto son presentados a

madre No desarrollo de células

citotóxicas (demostrable en sangre y/o útero)

Respuesta de aloanticuerpos dependientes de linfocitos T

Anticuerpos formados son benéficos para el mantenimiento del aloinjerto fetal

Adaptación sistema inmune materno En el embarazo, adaptación local del sistema inmune

materno permite coexistencia entre madre y semi-injerto feto/placenta, que expresa genes maternos (propios) y paternos (no propios)

La respuesta inmune citotóxica adaptativa , es baipaseada o aún eliminada, mientras se estimula la inmunidad regulatoria adaptativa

En contraste, inmunidad innata (natural) está intacta para continuar defensa contra infección e interactuar con tejidos fetales en placentación y embarazo

Células trofoblásticas Forman un manto que protege al embrión de

componentes del sistema inmune materno que destruyen tejidos foráneos

La masa celular interna y el embrión resultante son aislados y protegidos en todo el embarazo

La células trofoblásticas derivan de la capa trofodérmica externa del blastocisto

Respuesta inmune humoral Es respuesta inmunológica mediada por

anticuerpos

Los neonatos dependen de la IgG materna pasada por la placenta, e IgA transferida por calostro y leche materna

Después de infancia, las inmunoglobulinas del niño gradualmente y los Acs maternos desaparecen

Anticuerpos Los Acs se producen cuando cels B encuentran

Ag y responden activándose, proliferando y diferenciándose

Loa Ags son tipo I (mitógenos), tipo 2 (Ags que estimulan cels B específicas y generan Ac específico) y Ags dependientes de cel T (Ags TD o Ags que requieren interacción amplia entre cels B y T para generar Acs)

Reactividad inmunológica en el embarazo Estado inmunológico se deprime en embarazo por:

Linfopenia, por mayor excreción de esteroides Atrofia del timo, conlleva a rechazo a injertos

Mejora el LES Úteros presensibilizados rechazan fetos e injertos La madre capacidad de síntesis de anticuerpos Hay mayor complemento sérico Plasma tiene factor que deprime reactividad linfocítica

Reactividad inmunológica en el embarazo A pesar que el útero tiene una gran

vascularización e incremento del drenaje linfático (+ hipertrofia de ganglios paraaórticos) que aumentaría su facilidad para sensibilizarse–, los fetos no son generalmente rechazados, no obstante incitar la formación de anticuerpos humorales por la madre

Todo lo contrario ocurre en úteros presensibilizados experimentalmente, los que fácilmente rechazan fetos e injertos

Reactividad inmunológica en el embarazo Lo cual no significa que el sistema inmune de la

gestante es deficiente, pues tiene una capacidad incrementada para sintetizar anticuerpos y el complemento sérico se eleva durante el embarazo

La disminución gradual de IgG al final de la gestación es porque parte es transferida al feto

Ello le permite mantener su inmunocompetencia contra la invasión patógena y neoplásica

Sistema inmune Variedad de células

Linfocitos Fagocitos Células relacionadas

Función Mantener integridad del cuerpo Repeler y destruir antígenos foráneos

-> patógenos o neoplásicos

Tolerancia inmunológica La respuesta humoral bloquearía receptores

(células de injerto, tumor, huevo embrionario) e impediría destrucción por linfocitos citotóxicos

Inmunidad mediada por anticuerpos Nivel de células B circulantes no varía,

aunque disminuye posparto IgG, IgM e IgA tampoco varían en el

embarazo normal, la citotoxicidad no se altera, el complemento y su actividad aumentarían muy poco

Respuesta inmunológica fetal Presente desde 6ª semana Depende de dosis, intensidad, ruta de

administración, edad, especie de antígeno El tejido embrionario tierno es menos antigénico

que el adulto El desarrollo del sistema linfoide fetal ocurre 1º en

la vesícula vitelina e hígado fetal y, después de las 20 semanas, en la médula ósea y el timo

Respuesta inmunológica materna La madre reconoce los antígenos fetales Produce anticuerpos leucocitotóxicos,

anticuerpos anti FCR y anticuerpos a antígenos oncofetales y trofoblásticos, los que son principalmente IgG

Están dirigidos contra los antígenos HLA o los parecidos a HLA

Dichos anticuerpos aumentan con la paridad

Respuesta inmunológica materna En gestación N, virtualmente todas las citoquinas

conocidas se expresan en la placenta y membranas extraplacentarias, que actúan conjuntamente con factores de crecimiento locales en la implantación y desarrollo de la placenta

Desequilibrio en el medio intrauterino de citoquinas al momento de la implantación e invasión pueden ocasionar el fracaso temprano del embarazo o devenir en la enfermedad del trofoblasto

Inmunología del trofoblasto Para que el embarazo sea exitoso, la

placenta debe orquestar y regular fuerzas opuestas

La invasión trofoblástica debe ser limitada, de manera de proteger al útero de su destrucción

El feto alogénico debe ser resguardado del ataque inmunológico materno

Componentes del sistema de defensa del huésped Rol del complejo mayor de

histocompatibilidad (MHC)

Genes que codifican las proteínas esenciales para reconocimiento inmunológico de Ags extraños

Antígeno de histocompatibilidad G El HLA-G es gen clase I no clásico del complejo

de histocompatibilidad mayor, que tiene estructura especial y distribución en tejidos principalmente restringida a la placenta

El gen HLA-G se distingue de otros genes HLA clase I por su bajo polimorfismo y unión alternativa que genera siete proteínas HLA-G

Su distribución tisular se restringe a los tejidos normales del feto y el adulto, que tienen una función de tolerancia hacia las células inmunes innatas y adquiridas

HLA-G Expresión de HLA-G en placenta es

principalmente en citotrofoblasto extravilloso que invade el tejido decidual y las arterias espirales de la madre, así como en el citotrofoblasto villoso (forma soluble)

Las isoformas solubles HLA-G1 tendrían un rol importante en la implantación del embrión

También se ha encontrado que HLA-G induce la apoptosis de las células CD8(+) T activadas y modula la secreción de citoquinas de las células NK, luego de interactuar con receptores específicos

Tolerancia fetomaterna HLA-G La expresión HLA-G en los citotrofoblastos

permite su migración en circulación materna e infiltración del tejido materno (esp. la piel), creando así un estado general de tolerancia

En el contexto de transplante cardiaco, en estudios preliminares, la presencia de HLA-G en biopsias de tejido cardiaco de pacientes injertados reduce el rechazo agudo y no hay rechazo crónico

Reconocimiento inmunológico de la gestación Los sistemas inmune y endocrino maternos

trabajan juntos para mantener esta red citoquínica que, desestabilizada, ocasiona situaciones patológicas

Las alteraciones pueden deberse a: pobre reconocimiento materno - si el trofoblasto no

provee buenos Ags o si la madre está genéticamente programada a no responder

alteraciones externas, como infeccionesVinatier D, Monnier JC. Reconnaissance immunologique de la grossesse: physiologie. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris)

1993;22(7):709-21.

Mecanismos que evitarían rechazo del feto Inmadurez antigénica de células del embrión Menor antigenicidad del trofoblasto en la

unión materno-fetal Separación de circulaciones y drenajes

linfáticos Alteración de las inmunoglobulinas maternas Alteración de la expresión del complejo mayor

de histocompatibilidad clase I (MHC-I) Producción de Acs bloqueadores maternos a

Ags de transplante fetales

Invasión trofoblástica También controlada por señales endometriales,

efectos debidos a citoquinas y otras proteínas deciduales, pero también constituyentes de la matriz extracelular

En embarazo N hay equilibrio entre mecanismos reguladores de invasión y antiinvasión

Invasión trofoblástica excesiva mola hidatiforme y el coriocarcinoma

Invasión insuficiente preeclampsia

Inmunología de la preeclampsia Predisposición genética determina las

reacciones inmunitarias - impide hipertrofia normal de arterias uterinas en útero que crece hipoxia placentaria preeclampsia/eclampsia

La PE resultaría de falta de balance entre carga antigénica fetal y producción materna de bloqueo inmunológico (aloanticuerpos)

Invasión trofoblástica embarazo normal y en preeclampsia

Embarazo normal

Célulaendotelial

Luz arteriolarCélulatrofoblástica

Materialfibrinoide

Arteria espiral

O2 Parte materna

Parte fetal de placenta

Célulaendotelial

Luz arteriolar

Célulasmusculares

O2

Preeclampsia

Parte fetal de placenta

Parte materna

Diabetes y embarazo Superposición de aN inmunológicas de DM y

modificaciones inmunológicas del embarazo Embarazo de DM asociado con alt mayores de

inmunidad mediada x células inmunodepresión Cel. mononucleares en sangre (CMSP) de madres N y con DM tipo I

-> >CD8+ y <CD4+ en rel a cel.mononucleares del cordón (CMC) CMSP DM tipo I: <CD3+DR+ “activadas” , >CD8+ CD25+, >>CD4+ leu8+

(actividad inhibitoria) Sobreproducción de IL-1 e IL-6

Inmunidad y parto pretérmino La infección bacteriana o la colonización en

el útero pueden provocar parto pretérmino (PPT) en mujeres susceptibles:

al inducir producción de PgE2 cuando se segrega fosfolipasa A2 o

al activar macrófagos y linfocitos a producir citoquinas e intermediarios inflamatorios, que aumentan la liberación de PgE2 por el amnios y las células del sistema inmune

Trastornos de etiología autoinmune en la reproducción

Enfermedad Anticuerpos contra Alt. en reproducción

Autoinmunidad ovárica Cél. germinales del ovario InfertilidadEndometriosis Fosfolípidos, ADN, proteínas Infertilidad

endometriales, transferrinaInfertilidad masculina Ags de espermatozoides InfertilidadLupus eritematoso Ags nucleares, fosfolípidos, Aborto recurrente,sistémico coagulante lúpico, ADN, muerte fetal, RCIU,

cardiolipina prematuridadAutoinmunidad Fosfolípidos, coagulante Aborto recurrente, subclínica (no LES) lúpico, cardiolipina, cel. pérdida fetal, sufrimiento

endometriales, trofoblasto fetal, prematuridadEsclerosis sistémica Ags nucleares Aborto espontáneoPolimios/dermatomios Ags nucleares Aborto recurrenteEnf.tejido conectivo Ags nucleares Aborto recurrentePúrpura trombocitopénica Ags nucleares, plaquetas Descendencia

trombocitopeniaPreeclampsia Laminina, colégeno, cel. RCIU

endoteliales, plaquetas, Agstrofoblasto, cardiolipinafosfatidiserina, galactosa alfa 1-3 G

Inmunomodulación perinatal Los avances en biología molecular e

inmunología han llegado a desarrollar nuevas terapias inmunomoduladoras dirigidas a células y citoquinas específicas, y ya no a una supresión general de la respuesta inmune

Patole S, Vijayakumar P, Jog S. Perinatal immunomodulation. [Review]. J Matern Fetal Neonatal Med.

2002;11(5):290-301.

Microquimerismo Efectos de transferencia de células entre feto y

madre durante embarazo puede persistir en ambos décadas más tarde

Microquimerismo: presencia en un individuo de una pequeña población de células de otro individuo genéticamente distinto

Pudiera tener efectos dañinos y/o benéficos implicaciones para enfermedades autoinmunes o alternativamente contribuir al reparo tisular

Poole JA, Claman HN. Immunology of pregnancy. Implications for the mother. Clin Rev Allergy Immunol. 2004;26(3):161-70.

Microquimerismo: tiposMicroquimerismo natural: Enfermedades autoinmunes:

escleroderma, tiroiditis, cirrosis biliar primaria, síndr Sjögren, lupus sistémico, dermatomiositis, lupus neonatal

Quimerismo iatrogénico Trasplantes Transfusiones sanguíneas

La descripción es infinita y fácil.

La explicación es limitada y difícil...

Hipócrates