ATEROESCLEROSIS:

De la fisiopatologa a la medicina basada en evidencia

Una reduccin de 1 mmol/L (39 mg/dL) en LDL se asoci con ..Reduccin Proporcional de la tasa de eventos (%EE)Reduccin Proporcional en la tasa de eventos (%EE)1. CTT Collaborators. Lancet 2005;366:12671278.RELACIN ENTRE LA REDUCCIN PROPORCIONAL EN EVENTOS Y LA MEDIA DE REDUCCIN DEL C-LDL A 1 AO504030201000.5 (19)1.0 (38)1.5 (58)2.0 (77)-10Reduccin en c-LDL mmol/L (mg/dL)5040302010-1000.5 (19)1.0 (38)1.5 (58)2.0 (77)Reduccin en c-LDL mmol/L (mg/dL) Metanlisis prospectivo de la informacin de 90,056 individuos de 14 estudios de estatinas1. 23% reduccin en los principales eventos coronarios. 21% reduccin en los Principales eventos cv

El Continuum Vascular AterosclerticoLibby P. Sci Am. 2002;286:4655.

OBSTRUCCION PARCIAL OBSTRUCCIN TOTAL Y EVIDENCIA DE TROMBO ATEROESCLEROSIS

CONSECUENCIAS DEL COLESTEROL ELEVADOAterosclerosisEI LDL-C aumentado, interviene en la gnesis, crecimiento, progresin y complicaciones de la placa ateroesclerticaAdaptado de Ross R. In Hursts The Heart, Arteries and Veins. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1139-1159; Davies MJ. In Hursts The Heart, Arteries and Veins. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1161-1173.Placa coronaria rica en lpidos

FACTORES LIPIDICOSColesterol Total, LDl Colesterol ( nativo y oxidado) HDL Colesterol, Triglicridos Apo B, Apo AFACTORES CELULARESLinfocitos, Macrfagos, Plaquetas, Clulas musculares, Clulas endoteliales.FACTORES HUMORALES:CItoquinas, Interleukinas, PCR, MMP.Factores de coagulacin, Factor tisular, PAI-1.

Efectos Directos de la DislipidemiaDislipidemia

Desarrollo de la placa de ateromaEnfermedad progresiva, de inicio temprano en la vida, asintomtica en etapas iniciales

La enfermedad aterosclertica afecta diferentes territoriosCoccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl):1268.EACEVCEAP24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%*CAPRIE study (n=19,185)

Evolucin:cardiopata isqumica, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular perifrica.Progresin de la aterosclerosis

Inflamacin y Ateroesclerosis

68%18%14%0020204040606070% % EstenosisIAM(%) Dnde ocurren la mayora de los infartos

HIPTESIS DE REMODELADO CORONARIO DE GLAGOVNormalEnfermedad leveExpansin compensatoria preserva dimetro de lumenEstrechamiento de lumenReproduced with permission from Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86:12H-17H; Glagov S, et al. N Engl J Med. 1987;316:1371-1375.ProgresinEnfermedad moderadaEnfermedad severa

Falk et al. Circulation 1995;92:657-71Grado de Estenosis previa al IMEl Infarto de Miocardio es producido a menudo por Placas que producen Estenosis Leve a Moderada

LA PLACA VULNERABLEReproduced with permission from Falk E, et al. Circulation. 1998;92:657-671.Ncleo lipdicoCapa fibrosa delgada

PATOGNESIS DE LA PLACA ATEROESCLERTICA

MOLCULAS DE ADHESION CELULAR Proliferacin celular y estado protrmbotico Endotelio activado Monocitos y linfocitos T son atrados y se adhieren a las clulas endoteliales Koenig W. Eur Heart J 1999;1(Suppl T);T19-26.ACTIVACIN DEL ENDOTELIO

Ross R. N Engl J Med 1999;362:115126.

DISFUNCIN ENDOTELIAL EN ATEROSCLEROSIS

Ross R. N Engl J Med 1999;362:115126.FORMACIN DE LA ESTRA GRASAFormacinde clulas espumosas Activacin de clulas T

Adherencia y agregacin de las plaquetas

Adherencia y entrada deleucocitosMigracin de Clulas musculares lisas

Ross R. N Engl J Med 1999;362:115126PLACA ATEROESCLERTICA AVANZADAFormacin del centro necrticoAcumulacin de MacrfagosFormacin de la capa fibrosa

Ruptura de la capa fibrosa con liberacin de sustancias lipdicas al torrente circulatorio, y con posibilidad de producir la formacin de un trombo. (Microscopio electrnico)

Composicin de las Placas InestablesGran contenido lipdico

Alto contenido de clulas inflamatoriasIncremento de la Actividad y Expresin de los productos de Macrfagos y Linfocitos T

Bajo contenido de clulas de msculo liso vascular y de colgenoAumento de la apoptosis de las clulas de msculo liso vascular

Disfuncin y apoptosis de clulas endotelialesFalta de accin vasodilatadoraEstado Pro-coagulante

Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White lecture 1995. Circulation 1996; 94:2013-2020.Caractersticas de una placa vulnerable (inestable)Cpsula Fibrosa DelgadaAcumulacin de LpidosReduccin de CMLVAumento de los MacrfagosRIESGOCMLV: Clulas de Msculo Liso Vascular

NumerososFactores de RiesgoLDL elevadoHDL bajoPA altaDiabetesTabaquismoSind. MetablicoLp (a)HomocisteinaPCRLp-PLA2ApoB/ApoAHistoria familiarVida sedentariaObesidadEstrs?Mas de 200 factores de riesgo han sido reportadosFactores de Riesgo vs EnfermedadGrosor de Intima-Media de CartidaMedida por UltrasonidoPlacas artica y cartidaDetectada por MRICalcio CoronarioMedido por CTndice tobillo brazoVasorreactividad braquial por UltrasonidoComplicacin vascularMedida por Tonometria RadialReactividad microvascularMedida por Tonometra del dedoPruebas de Funcin arterialPruebas de Estructura arterialNaghavi M et al. Am J Cardiol 2006;98 (suppl):2H-15H

Mejorando la estabilidad de la placaReducir el componente celular inflamatorio

Aumentar el contenido de clulas de msculo liso vascular

Reducir el contenido de lpidos de la placa

Mejorar la funcin de las clulas endoteliales

Reducir la funcin (agregacin) plaquetaria

Anti-coagulacin (anti-trombtico)

ENFERMEDAD VASCULAR ATEROESCLERTICA*NormalEstra GrasaPlacaFibrosaPlacaObstructivaRuptura De Placa& TrombosisIAMACVEnfermedadVascularPerifricaClnicamente SilenteMuerteCoronariaIncremento de la Edad Angina dePechoAnginaPreinfartoP Ganz.1960s: Proceso Irreversible2000s: Proceso Controlable

PLAC-1PLAC-1LCAS-1REGRESSCCAITCCAITMARSMAASMARSREGRESSMAASLCAS2,1802,6 1003,1 1203,61404,11604,718000,010,020,030,040,050,06TratamientoPlacebo?LOS NIVELES DE COLESTEROL LDL SE CORRELACIONAN CON LA PROGRESIN ANGIOGRFICADisminucindel DML (mm/a)Colesterol LDL (mmol/L, mg/dl)LDL=colesterol de lipoprotenas de baja densidad; DML=dimetro mnimo de luz r2=0,71; p=0,0005 Adaptado de Ballantyne CM et al. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 354361

REGRESIN DE LAS PLACAS ATEROMATOSASEstudios clnicos :Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS )Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS)Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS)Lifestyle Heart Trial (LHT)The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)*

LA ANGIOGRAFA SUBESTIMA LA CARGA ATEROSCLERTICAPacientes (n=44) con sospecha de EAC y angiogramas normalesEAC=enfermedad arterial coronaria; IVUS=ultrasonido intravascular Erbel R et al. Eur Heart J 1996; 17: 880889ateroma en USIVSin ateroma en USIV52%48%

Transductor giratorioAnatoma coronaria normalImgenes cortesa del Laboratorio Central de Ultrasonido Intravascular de la Clnica ClevelandLA TCNICA DE IMGENES CORONARIAS POR USIV

CONSIDERACIONES EN ESTUDIOS IMAGENOLGICOSLos estudios angiogrficos indican que se necesitan reducciones sustanciales en el colesterol LDL (40%) para disminuir la progresin de la estenosis arterial.Aunque se ha usado la angiografa coronaria cuantitativa (ACC) para medir el estrechamiento de la luz, sta puede subestimar la carga aterosclertica. El USIV permite medir el volumen de ateroma dentro de la pared arterial, al combinar una serie de imgenes seccionales cruzadas del vaso sanguneo en un segmento predefinido. El USIV ha emergido como la medida ms sensible de la progresin de la enfermedad coronaria, y como un mtodo apropiado para evaluar los efectos de la disminucin intensiva de lpidos sobre la progresin/reversin de la aterosclerosis.

DETERMINACIN POR USIV DEL REA DEL ATEROMALa planimetra precisa de la MEE y bordes del luz permite el clculo del rea transversal del ateromaImgenes cortesa del Laboratorio Central de Ultrasonido Intravascular de la Clnica ClevelandMEE = Membrana Elstica Externa

USIV=ultrasonido intravascular Nissen S, Yock P. Circulacin 2001; 103: 604616AngiogramaUSIVPoca evidencia de enfermedadateroma Sin evidencia de enfermedadLa tcnica del USIV puede detectar ateromas angiogrficamente silenciosos

VALORES LIPDICOS FINALES Y PORCENTAJE DE CAMBIO*Prueba t de Student no pareadoEstudio REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering)Nissen SE. JAMA 2004;291:1071-80

Valores lipdicos (mg/dL)Pravastatina (n=249)Atorvastatina (n=253)Valor P*Valor finalCambio (%)Valor finalCambio (%)Colesterol total188 32-28.4151 39-34.1

Variable primaria: Cambio en Volumen de Ateroma2,7-0,4-1-0,500,511,522,533,54Cambio (%)PravastatinaAtorvastatina*Test Wilcoxon signed rank; **Test Wilcoxon rank sum.Progresin (p=0.001*)p=0.02** entre gruposNS (p=0.98*)Estudio REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering)Nissen SE. JAMA 2004;291:1071-80

-15-10-5051015-80-70-60-50-40-30-20-1001020REVERSAL: Reduccin en LDL y Reduccin & Cambio en el Volumen de Ateroma% Cambio en LDLCambio en el volumen de ateroma mm3Nissen S. et al., JAMA 2004; 291:1071-80.Ambos grupos(N=502)

RADIANCE 1 : RESULTADOSKastelein JJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:1620-1630.

Cambio anualizado, mm/yEnd PointAtorvastatina + torcetrapibAtorvastatina solaP GIMC Max en12 sitios+0.0047+0.0053.87GIMC Max en 4 sitios+0.00400.0042.02GIMC medio en 4 sitios+0.00380.0014.005

N=904; 2 aos; HDL-C: 81.5 mg/dL torce-atorva, 52.4 mg/dL atorva, LDL-C 115.1 mg/dL torce-atorva y 143.2 mg/dL atorva. SBP 2.8 mm Hg ms alta en torce-atorva. Progresin GIMC en todas las mediciones del grupo torcetrapib-atorvastatina

ASTEROIDUn estudio para evaluar el efecto de Rosuvastatina en la carga del ateroma coronario evaluado mediante ultrasonido intravascularReferencia: Nissen S et al. Efecto de la terapia de estatinas de muy alta intensidad sobre la reversin de la aterosclerosis coronaria. El estudio ASTEROID. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Rosuvastatina 40 mg (n=349 evaluados en una serie de exmenes con USIV)Pacientes conEAC, sometidos a angiografa coronariaArteria coronaria objetivo: 50% de reduccin en dimetro de luz de un segmento 40 Mm.Sin criterio de colesterol de ingreso18 aosVisita:Semana:lpidoslpidos TolerabilidadUSIV lpidos Tolerabilidadlpidos TolerabilidadTolerabilidadTolerabilidadTolerabilidad 162031342653965276587899110104Valoracin de Elegibilidad EAC=enfermedad arterial coronaria; ICP=intervencin coronaria percutnea; USIV=ultrasonido intravascularUSIVDISEO DEL ESTUDIO ASTEROID

OBJETIVOS DEL ESTUDIOPrimario Objetivos duales valorados por USIV:Cambio en VPA en todo el segmento de arteria coronaria valoradoCambio en VTA en el segmento de 10 mm ms gravemente enfermo de la arteria coronariaSecundarioCambio en VTA dentro de todo el segmento valorado con USIVCambio en el porcentaje desde el basal, en los niveles de lpidos y lipoprotenasVPA = volumen porcentual de ateroma, VTA = volumen total de ateromaRef: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

CARACTERSTICAS BASALES

La edad promedio de los pacientes fue 58.5 aos70% de los pacientes fueron hombres97% eran blancosEl ndice promedio de Masa Corporal (BMI) fue 28.496% de los pacientes tenan historial de hipertensin13% de los pacientes tenan historial de diabetes17% de los pacientes tenan historial de sndrome coronario agudo25% de los pacientes tenan historial de infarto al miocardio84% de los pacientes estaban tomando aspirina53% de los pacientes estaban tomando IECA18% de los pacientes estaban tomando bloqueadores de receptores de Angiotensina85% de los pacientes estaban tomando nitratos orgnicos84% de los pacientes estaban tomando betabloqueadores

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

-60-50-40-30-20-100102030LDLHDLCTLDL/HDLPromedio de cambio desde la base(%)LDL=colesterol de lipoprotenas de baja densidad; HDL=colesterol de lipoprotenas de alta densidad; CT=colesterol total # promedio ponderado del tiempo a travs de la duracin de la terapia; * p

ANLISIS DE OBJETIVO: CAMBIO EN EL PORCENTAJE PROMEDIO DE VOLUMEN DEL ATEROMA*p

*p

0102030405060708090100Porcentaje de pacientes que mostraron reversinParmetro medido con USIV Porcentaje de volumen del ateroma (PVA)Volumen del ateroma en el subsegmento de 10 mm ms enfermo

Volumen normalizado total del ateroma (VTA)78 %78 %64 %Nmero (%) de pacientes que mostraronreversin, medida por cada parmetro de USIVRef: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

TOLERABILIDADEn ASTEROID, la rosuvastatina 40 mg fue tomada por ms de 500 pacientes en este estudio de 2 aos. Rosuvastatina 40 mg fue bien tolerada, con un perfil de seguridad consistente con la extensa base de datos sobre seguridad existenteLos aumentos en ALT* fueron bajos (0.2%)No hubo incrementos clnicamente significativos en CK# observados en el laboratorio central, y no hubo casos de rabdomilisisEl nmero de eventos clnicos en el estudio fue demasiado pequeo para cualquier anlisis importante de la relacin entre tasa de progresin y morbilidad o mortalidad*ALT>3xULN en dos visitas consecutivas # CK >10 ULNRef: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

REGRESIN DE ATEROSCLEROSIS: META-ANLISIS DE 4 ESTUDIOS PROSPECTIVOS1455 PACIENTES C/ IVUS (18/24 M)

*JAMA 2007; 297:499-508

Mejor Peor LDL-C HDL-CPeor MejorMejor MejorPeor PeorCambio promedio en volumen total de ateroma mm3 mm37.5%Tendencia p

-1-0.500.511.525060708090100110120ASTEROID3 rosuvastatinaA-Plus2 placeboACTIVATE1 placeboCAMELOT4 placeboREVERSAL5 pravastatinaREVERSAL5 atorvastatinaMedia de LDL (mg/dL)Relacin entre LDL promedio y el cambio en el porcentaje de volumen de ateroma (PVA) en estudios de USIV Cambio en porcentaje de volumen deateroma* (%) ASTEROID y REVERSAL investigaron el tratamiento con estatinas activas; A-PLUS, ACTIVATE y CAMELOT investigaron terapias sin estatinas, pero incluyeron brazos con placebo que recibieron terapia base con estatinas (62%, 80% y 84% respectivamente).*El cambio medio en PVA de ASTEROID y REVERSAL; LS cambio medio en PVA de A-PLUS, ACTIVATE y CAMELOT1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulacin 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 22172225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:10711080

MEDICIN DEL GIMC CON ULTRASONIDO B-MODO

Medicin del grosr de la pared ntiima media.Imagen ultrasonogrfico de la arteriacartida

GIMC: TASA DE PROGRESIN MARCADOR DE RIESGO AUMENTADO DE EVENTOSLa tasa de progresin del GIMC estuvo directamente asociada con un mayor riesgo de IM y muerte coronaria a futuroMtodo todava poco difundido.No se ha generalizado como estudio para fines pronsticos de riesgo CV.No existe suficiente estandarizacin para su aplicacin rutinaria en la prctica clnica.

*CLAS: Prev. Sec., Varones, Colestipol/Niacina vs PlaceboHodis HN et al. Ann Intern Med 1998;128:262-269.Riesgo ECC11.62.32.8P< 0.0010.033 mm/a

ESTUDIOS DE IMGENES

EnsayoPrincipales factores de riesgoMETEORHipercolesterolemiaARBITERNivel alto de enfermedad coronaria, nivel alto de hipertensin e hipercolesterolemiaASAPHipercolesterolemia familiarCAIUSHipercolesterolemia, placa en la cartidaKAPSHipercolesterolemia, fumadoresLIPIDCon infarto al miocardioPLAC-IIEnfermedad arterial coronaria, placa en las cartidas, hipercolesterolemiaACAPSHipercolesterolemia, placa en la cartidaMARSEnfermedad arterial coronaria

ESTUDIOS DE REGRESIN: CAMBIOS ANGIOGRFICOS MNIMOS, GRAN REDUCCIN DE EVENTOS*Brown BG et al. Circulation. 1993;87:1781-1791.* As defined by the comparison between the change in the treated group vs the change in the control.FATSFATSSTARS HARP LCAS (cido nicotinico (lovastatin(dieta + resina)(dieta + + colestipol) + colestipol)fluvastatina)%

ARBITER 3: GIMC A 24 MESES LUEGO DE PASAR A ESTUDIO ABIERTO C/ AC. NICOTNICO ER 1 G/DIAN=130Estudio abierto, 12-meses de observacinTotal 24 meses104 pacientes completados a 2 aosResultados de LaboratorioHDL-C total 9.5 mg/dLLDL-C 81 mg/dLNo efectos glicmicos

*Basal12 meses24 mesesCambios IMT (mm)PROGRESIONREGRESION**P < 0.05 vs basalPlacebo/nico ERNico ER/nico ERTaylor AJ et al. Circulation 2005;112:II-179.

Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin(Medicin de los efectos en el grosor de la intima media: una evaluacin de la rosuvastatina)METEORCrouse JR III, et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-1353

Pacientes (n=984)Asintomticos para EACIMT mxima 1.2

PUNTOS FINALES DEL ESTUDIO PrimarioRango de cambio en mm por ao de la mxima medida de GIMC, basado en 12 segmentos de la cartida (pared cercana y lejana en los lados izquierdo y derecho de la arteria cartida comn (ACC), bulbo de la cartida y la arteria cartida interna (ACI) SecundariosRango de cambio (en mm por ao) en la medida mxima del GIMC de las paredes cercanas y lejanas en los lados izquierdo y derecho de: Arteria cartida comnBulbo de la cartida Arteria cartida internaRango de cambio (en mm por ao) en la media del GIMC de las paredes cercanas y lejanas en los lados izquierdo y derecho de la arteria cartida comn.Cambios en lpidos y lipoprotenas en comparacin con los datos iniciales.SeguridadAdaptado de Crouse III JR et.al.Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238, con permiso de Springer.

PUNTO FINAL PRIMARIO DE METEOR:

RANGO DE CAMBIO DE LA MEDIDA MXIMA DE IMT EN LOS 12 SITIOS DE LA CARTIDAAdaptado de Crouse III JR et.al.Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231238, con permiso de Springer.

METEOR CARACTERSTICAS BASALES DE LOS PACIENTESCaractersticas basales de la poblacin randomizada, excepto el GIMC y el LDL-C. Estos ltimos calculados a partir de la poblacin ITT.SD=desviacin estndar (siglas en ingls); IMC=ndice de masa corporal; PromMax= medida mxima del GIMC. GIMC= grosor de la ntima media carotidea; LDL-C=colesterol de baja densidadCrouse JR, et al. JAMA 2007;297; 1344-1353.

Rosuvastatin (n=702)Placebo (n=282)Sexo Masculino, n (%)421 (60)167 (59)Edad media (SD), aos57 (6.2)57 (6.0)IMC promedio (SD), kg/m227.1 (4.0)27.5 (4.0)2+ factores de riesgo cardiovascular, n (%)223 (32)111 (39)Fumadores, n (%)22 (3)16 (6)Hipertensos, n (%)138 (20)58 (21)PromMax del GIMC, 12 sitios (SD), mm1.15 (0.19)1.17 (0.20)LDL-C, promedio (SD) mg/dL155 (24.1)154 (24.2)

METEOR PORCENTAJE DE CAMBIO# EN LDL-C, HDL-C, TG, TC Y HDL-C# Mnima media de los cuadrados ponderada por cambio a travs del tiempo*p

Tiempo (aos)Cambio en GIMC en 12 sitios (mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03ProgresinRegresinPlacebo+0.0131 mm/ao (n=252)Rosuvastatin 40 mg-0.0014 mm/ao(n=624)Placebo; Cambio en GIMC (95% CI)Rosuvastatina 40 mg; Cambio en GIMC (95% CI)METEOR PUNTO FINAL:

TASA DE CAMBIO MAXIMO EN EL GIMC EN 12 SITIOS DE LA CAROTIDAROSUVASTATINA VS PLACEBOCrouse JR, et al. JAMA 2007;297:344-353.

TOLERABILIDADLa Rosuvastatina, en el estudio METEOR, a dosis de 40 mg fue ingeridad por ms de 600 pacientes por un perodo de 2 aos de estudio.. 40 mg de Rosuvastina fueron bien tolerados con un perfil de seguridad similar al placebo.En el estudio existi una frecuencia similar de evetos adversos y evenos adversos serios en el grupo placebo y en el grupo con rosuvastatinaNo se reportaron casos de rabdomiolisis, hepatitis ofalla renalLas elevaciones de la ALT > 3 x sobre el lmite superior normal; tuvieron frecuencias similares. 0.6% vs 0.4%, rosuvastina y placebo, respectivamenteLa enzima CPK se elev en similar frecuencia > 10 x sobre el lmite superior normal; 0.1%* vs 0.7% for rosuvastatin and placebo respectivelyLa evidencia de proteinuria tuvo una similar frecuencia; 0.3% vs 0.4% de rosuvastatina vs placebo respectivamente.

* Asociado a ejercicio aumento de proteinuria evaluada por estudio cualitativo con tirilla reactiva en la orina, comparada vs la medicin base en 2+ durante el estudio.Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:344-353.

Pacientes de 35-75 aos de edad con Hipercolesterolemia familiar (FH):Genotipo heterocigoto confirmado y LDL >210 mg/dlDiagnstico clnico con LDL >210 mg/dl y Xantomas tendinosos.Clara historia familiar (menor o hermano con la enfermedad / autosmico dominante.ALTO RIESGO DE EVENTOS CVObjetivoEvaluar los efectos de la inhibicin de sntesis y absorcin de colesterol (ezetimibe-simvastatina) en aterosclerosis medida por GIM carotdeo.

Estudio ENHANCE The Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression

Kastelein et al., Am Heart J 2005;149.

ESTUDIO ENHANCESemanasMesesPeriodo de tiempo10 a 76103121569182124LavadoPlacebo/ frmacoEzetimiba/simvastatina 10/80 mg/dSimvastatina 80 mg/dScreening/ Lavado defibratoPeriodo I Periodo IIPre-randomizacinTratamiento (doble ciego)(N~725)GIM carotideaKastelein et al., Am Heart J 2005;149.

MesesLDL-colesterol-4006121824-50-60-700-10-20-3010Cambio porcentual de lnea de baseP

ENHANCE: GIMC

ENHANCE (S)ENHANCE (S+E)METEOR (A)METEOR (C)CAMBIOS LDL VS GIMC CHANGES EN ESTUDIOS CON TX HIPOLIPEMIANTESAmarenco et al.Stroke. 2004;35:2902

PROGRESIN DELA ENFERMEDAD A TRAVS DELTIEMPOENFERMEDAD TEMPRANAENFERMEDAD ESTABLECIDAPerspectiva clnica

Rosuvastatin Clinical Overview October 2006*Un metanlisis prospectivo de datos de 90,056 individuos de 14 estudios con estatinas, mostr que la terapia con estatinas reduce la incidencia a los 5 aos de eventos coronarios importantes, revascularizacin coronaria y ACV, a aproximadamente 1 quinto, por 1 mmol/L (39 mg/dL) de reduccin en el c-LDL. Esto se traduce en 48 menos pacientes con ECC preexistente, por cada 1000 con eventos vasculares importantes, comparados con 25 por cada 1000 individuos sin historial. Los autores concluyen que estos hallazgos refuerzan la necesidad de considerar tratamiento prolongado con estatinas con reducciones sustanciales en el c-LDL, en todos los pacientes que tengan alto riesgo de cualquier tipo de evento vascular importante..1

ReferenciaCholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-1278.

NEW*Inflammation is involved throughout the natural history of atherosclerotic disease. In addition to a long-term role of arterial inflammation in atheroma formation, inflammation within coronary plaques is believed to predispose to plaque rupture and thrombosis, resulting in acute tissue infarction.

Libby P. Atherosclerosis: the new view. Sci Am. 2002;286:46-55.*Slide 3Elevated levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) are implicated in the initiation and progression of atherosclerotic lesions. Increased plasma levels of LDL-C may injure endothelial cells, thereby beginning and exacerbating the response thought to be central to the formation of fibrous plaques that characterize atherosclerosis. Accumulation of lipid with proliferated smooth-muscle cells and macrophages in atherosclerotic lesions is common. Modified or oxidized lipoproteins play a key role in the development of atherosclerosis, which progresses from fatty streaks to fibrous plaques that reduce lumen size and limit blood flow. Disruption or rupture of fibrous plaques may result in thrombotic episodes and sudden death.4*****Key Point: Early in the atherosclerotic process, plaque accumulates in the vessel wall accompanied by expansion of the outer vessel wall without a change in the size of the lumen. Only in advanced disease, after significant plaque accumulation, does the lumen narrow. Traditionally, the atherosclerotic process was believed to involve plaque accumulation that prompted the gradual narrowing of the lumen, with the eventual development of stenosis. Impaired blood flow at a stenosis led to stable angina while plaque rupture and thrombosis led to unstable angina and MI.1 Because atherosclerosis was believed to be a disease of the lumen, prevailing opinion held that coronary angiography would be able to gauge the atherosclerotic process at all stages of disease.However, in 1987, Glagov and colleagues proposed an alternative model of atherosclerosis development.2 After performing histologic analyses of coronary artery sections, Glagov reported that early atherosclerosis was characterized by plaque accumulation in the vessel wall and expansion of the external elastic membrane (EEM) without a change in lumen size. As atherosclerosis progressed, they found that plaque continued to accumulate in the vessel wall until the lesion occupied approximately 40% of the area within the EEM. 2 At this point, the luminal area began to narrow. These findings have since been confirmed by intravascular ultrasound.1 It is now understood that atherosclerosis is not a disease of the lumen, but a disease of the vessel wall. Due to the complex remodeling that occurs in the earlier stages of atherosclerosis, coronary angiography, which only visualizes the lumen, tends to underestimate the degree of atherosclerosis.2 ReferencesNissen SE. Rationale for a postintervention continuum of care: insights from intravascular ultrasound. Am J Cardiol. 2000;86:12H-17H.Glagov S, Weisenberg E, Christopher BA, et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987;316:1371-1375. *A cross-section of a coronary artery demonstrating the vulnerable plaque, with its large lipid core and thin fibrous cap*The primary event in atherosclerosis is thought to be damage caused to the endothelium of arterial walls, resulting in endothelial dysfunction. This damage may be caused by a variety of factors; haemodynamic forces (shear stress caused by e.g. hypertension), a number of vasoactive substances, mediators (cytokines) from blood cells, cigarette smoke, atherogenic diet, elevated glucose levels and oxidised LDL cholesterol.1 Initially, damage causes the endothelial cells to express cellular adhesion molecules such as cytokines (interleukin-1, IL-1; tumour necrosis factor alpha, TNF-alpha), chemokines (monocyte chemoattractant factor 1, MCP-1; IL-8) and growth factors (platelet-derived growth factor, PDGF; basic fibroblast growth factor, bFGF).1 This sticky surface encourages inflammatory cells such as monocytes and T lymphocytes to attach to the endothelial surface. Once attached they migrate through the intact endothelium into the subendothelial space. Many of the monocytes differentiate into macrophages and take up oxidised LDL, which is more atherogenic than native LDL; these macrophages then become foam cells.1 Oxidised LDL promotes death of endothelial cells and an inflammatory response resulting in impairment of normal function of the endothelium. In addition, it modifies the response to angiotensin II, resulting in vasodilatory impairment, and induces a prothrombic state by affecting platelets and coagulation factors.Thus, the endothelium responds to damage by inducing a protective response which will eventually lead to the formation of fibrofatty and fibrous lesions, the atherosclerotic plaque, preceded and accompanied by inflammation.2

References 1. Koenig W. Eur Heart J Supplements 1999:1:T1926.2. Ross R. Nature 1993;362:801809.*Endothelial injury, or exposure to atherogenic stimuli, triggers endothelial cell inflammatory responses leading to recruitment of leukocytes and release of cellular adhesion molecules; cytokines, including tumour necrosis factor- (TNF-), interleukin-1 (IL-1) and interferon gamma (IFN- ), chemokines, including monocyte chemoattractant factor 1 (MCP-1) and interleukin-8 (IL-8), and growth factors, including platelet derived growth factor (PDGF) and fibroblast growth factor (FGF).1The cytokines, in addition to amplifying the immune response, alter endothelial cell function towards a prothrombotic state, characterised by increased production of platelet activator inhibitor-1 (PAI-1), tissue factor expression (TFE) and activation of the extrinsic coagulation pathway), and release of PDGF.

Reference1. Koenig W. Eur Heart J 1999;1(Suppl T);T19-26.

*Endothelial dysfunction in atherosclerosis is characterised by a series of early changes that precede lesion formation. The changes include greater permeability of the endothelium, up-regulation of leucocyte and endothelial adhesion molecules and migration of leucocytes into the artery wall.1

Reference Ross R. N Engl J Med 1999;362:115126.

*The fatty streak is the earliest recognisable lesion of atherosclerosis and is caused by the aggregation of lipid-rich foam cells, derived from macrophages and T lymphocytes, within the intima, the inner most part of the artery wall. Later lesions include smooth muscle cells. A complicated series of steps is involved, including smooth-muscle migration, T cell activation, foam cell formation and platelet adherence and aggregation.1Fatty streaks are common; they may increase in size, remain static or even disappear.1

Reference1. Ross R. N Engl J Med 1999;362:115126.

*The development of an atherosclerotic plaque indicates an advanced stage in the atherosclerotic process and results from death and rupture of the lipid-laden foam cells in the fatty streak. Migration of vascular smooth muscle cells (VSMCs) to the intima and laying down of collagen fibres results in the formation of a protective fibrous cap over the lipid core. The fibrous cap is a crucial component of the mature atherosclerotic plaque as it separates the highly thrombogenic lipid-rich core from circulating platelets and other coagulation factors. Stable atherosclerotic plaques are characterised by a necrotic lipid core covered by a thick VSM-rich fibrous cap. Lesions expand at the shoulders by continued leucocyte adhesion. 1

Reference1. Ross R. N Engl J Med 1999;362:115126.

*Dr. J. Ildefonzo Arocha - Aterosclerosis Subclnica - GIMCAbril 2007CONFIDENCIAL - Slo para uso interno en Entrenamiento* ***Dichos resultados indicaron que con la terapia hipolipemiante as como cambios en el estilo de vida, podra inducir una reduccin total significativa de la arterosclerosis dentro de las arterias coronarias .* Reduccin dramtica en la incidencia de eventos clnicos *****Dr. J. Ildefonzo Arocha - Aterosclerosis Subclnica - GIMCAbril 2007CONFIDENCIAL - Slo para uso interno en Entrenamiento*Dr. J. Ildefonzo Arocha - Aterosclerosis Subclnica - GIMCAbril 2007CONFIDENCIAL - Slo para uso interno en Entrenamiento**2006 05 30 - 11:27:46 AM7361MA 10472006 05 30 - 11:27:46 AM7361MA 104700003113Reviewed and Approved by Medical Affairs: Slide Deck ID - MA 1047 - May 2006*The primary end point, annualized change in maximum CIMT for 12 carotid artery sites, did not differ significantly in the torcetrapib-atorvastatin and atorvastatin-only groups. The secondary end points of annualized change in maximum and mean CIMT for 4 common carotid artery sites showed regression in the atorvastatin-only group and progression in the torcetrapib-atorvastatin group, and the difference between the groups was significant (P 10 x ULN (0.1%* vs 0.7%) for both rosuvastatin and placebo respectively. In addition, there was a low frequency of proteinuria (0.3% vs 0.4%) for both rosuvastatin and placebo respectively

Six subjects in the rosuvastatin 40 mg group experienced treatment-emergent ischemic cardiovascular events: 3 experienced angina pectoris, 2 experienced acute coronary syndromes, and a misrandomized subject with coronary artery disease that was discovered after randomization experienced 4 anginal episodes and a myocardial infarction. None of these events were considered to be treatment related. No treatment-emergent ischemic cardiovascular events were reported in the placebo group. One patient died in the CRESTOR 40 mg group; the cause of death was reported to be Creutzfeldt-Jakob disease and was not considered related to study treatment by the investigator.

*exercise-associated muscle pain combined with elevated CK. Treatment continued and CK returned to normal range.a shift in dipstick urine protein from none or trace at baseline to 2+ during the study

ReferenceCrouse J et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis. The METEOR Trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)

AbbreviationsULN=upper limit of normal; SAE=serious adverse event; ALT=alanine aminotransferase; CK=creatine kinase*Este grfico exhibe los resultados de los criterios de evaluacin princiapal en las 2 etapas.

Es importante cuando se evalan los resultados de METEOR, recordar que el criterio de valoracin principal tiene 2 etapas. Estas fueron (i) examinar la diferencia en el GIM entre placebo y rosuvastatina, donde una diferencia significativa podra confirmar el enlentecimiento de la progresin comparado con placebo y (ii) examinar la diferencia entre rosuvastatina y el inicio, donde las diferencias significativas podran confirmar la regresin con rosuvastatina. La prueba en 2 etapas explica la tasa de aleatorizacin de 5:2 en METEOR.

Observando la primera etapa, es aparente que en todos los sitios carotdeos, la tasa de progresin se redujo significativamente comparado con placebo.

Para el segundo objetivo, la tasa de cambios con CRESTOR fue negativa pero la diferencia comparada con el inicio no fue estadsticamente significativa.

ReferenciaCrouse JR et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis. The METEOR Trial. JAMA 2007 297:1344-1353

*METEOR, supported by ASTEROID, demonstrates that rosuvastatin has a significant impact on atherosclerosis across the spectrum of the disease (in both early and more established disease)1,2 ReferencesCrouse J et al. Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis. The METEOR Trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565