Aunque previamente se pensó que era un trastorno musculoesquelético primario, información reciente ha dado evidencia de que la fibromialgia es un padecimiento resultante de un procesamiento desordenado del sistema nervioso central.

La FM es un padecimiento subdiagnosticado, pero su prevalencia es de al menos 2%, lo que arrojaría una cifra total de alrededor de 8 millones en EEUU

Se piensa que la fibromialgia es producto de cambios neurológicos en la forma en la que los pacientes perciben el dolor, específicamente una elevada sensibilidad a los estímulos que normalmente no son dolorosos.

FIBROMIALGIA

Con respecto al sexo, la Fibromialgia es una patología que afecta masivamente a las mujeres en una proporción que se cifra entre 8/1 y 20/1 (mujeres / hombres), sin que sepamos a qué se debe esta masiva predilección por el sexo femenino. Pese a ello es conveniente recordar que existen hombres con Fibromialgia, pues a veces su diagnóstico se hace más difícil por ésta circunstancia

PREVALENCIA POR SEXO

PUNTOS DOLOROSOS

El Dolor en los relatos de la mujer

“… me duele todo…” “… pero como me ven de pie, suponen que no tengo nada…” “ ...y debo seguir adelante... “ ...y como mis análisis y placas son normales, insisten en que no tengo nada..” “ ...y debo seguir adelante... “ ...y además me dicen que todo “está en mi cabeza”.... “ ...y debo seguir adelante...”

 

Interconsulta y Psiquiatría de Enlace Dra Ingrid Brunke 2009University of North Carolina at Wilmington, EEUU

Dolor difuso durante más de tres meses, en más de tres localizaciones.

Ausencia de signos biológicos, artritis o traumatismos.

Cinco o más puntos dolorosos a la palpación.

Presencia de 3 o más síntomas menores: ansiedad, alteraciones del sueño, sensación de hinchazón y hormigueo,...)

CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE FIBROMIALGIA

fibromialgia se caracteriza por dolor crónico generalizado que puede ser implacable y usualmente está acompañado de sueño deficiente, rigidez (tensión) y fatiga; quienes la padecen también reportan alteraciones en la sensibilidad dolor y malestar de tipo gripal.El dolor de la fibromialgia puede limitar la capacidad de un paciente para trabajar y a menudo da como resultado mayores costos médicos y discapacidad.

“Yo tuve que dejar mi carrera y no me fue posible participar en muchas de las actividades de mis hijos”, expresó Carolyn Bishop, una paciente con fibromialgia , quien participó en uno de los estudios clínicos de Pregabalina.

CARACTERISTICAS

La Fibromialgia es una enfermedad de causa desconocida (como el 67% de todas las enfermedades definidas hoy en día) cuyo síntoma principal es el dolor crónico generalizado que se localiza, esencialmente, en zonas musculares, tendinosas, articulares y viscerales. La Fibromialgia es la causa más frecuente de dolor generalizado y configura un grupo importante y heterogeneo de pacientes, que requiere un enfoque individualizado. En la actualidad, la Fibromialgia se hipotetiza que forma parte de un espectro amplio de síndromes y situaciones clínicas que cursan con procesos de sensibilización e hipersensibilidad central, los llamados "Central Sensitivity Syndromes" El profesional más adecuado para confirmar el diagnóstico de la Fibromialgia es el reumatólogo, pues la fiabilidad diagnóstica del médico de asistencia primaria es baja (una unidad especializada confirmó el diagnóstico sólo en un 68% de los casos), aunque una vez diagnosticada, el seguimiento de los casos no complejos, puede quedar en manos del médico de familia

Aunque su causa, como decimos, es desconocida, cada vez se detectan más evidencias al respecto de una base genética de la Fibromialgia que se expresa ante determinadas circunstancias y que condiciona una respuesta anómala del Sistema Nervioso y una facilidad específica para incrementar los procesos de sensibilización al dolor , al menos en aquellos casos que cursan con una extraordinaria sensibilidad dolorosa ante el tacto, el roce o los estímulos térmicos mínimos (alodinia). El dolor y otros síntomas de la Fibromialgia se autoalimentan  con el paso del tiempo, lo que hace especialmente importante un diagnóstico precoz

Crónica, costosa en su tratamiento Debilitante, puede llegar a ser invalidante Prevalencia 2% + Población femenina De largo derrotero en la consulta multidisciplinaria: clínicos, reumatólogos, traumatólogos, psiquiatras, etc

Colegio Americano de reumatología – 1990 Criterios diagnósticos de Fibromialgia dispareunia Síntomas afectivos Trastornos del sueño Astenia cefalea parestesias 11 de 18 ptos dolorosos positivos Sindromes asociados FIBROMIALGIA PSICOPATOLOGIA

Sobreadaptadas Comorbilidad con trastornos de personalidad (narcisista, obsesiva, histriónica,dependiente...) Comorbilidad en eje I fundamentalmente con trastorno adaptativo, trastornos por ansiedad generalizada y distimia, Hipótesis: depresión enmascarada. Situaciones de stress previo desencadenante.

CARACTERISTICAS

AINES(antiinflamatorios).

Antidepresivos.

Relajantes musculares.

Fármacos que aumenten el nivel activo de serotonina en el cerebro.

Infiltraciones de anestésicos en los puntos dolorosos.

TRATAMIENTO

25/06/2007 La FDA ha aprobado el uso de Pregabalina para el tratamiento de la Fibromialgia. Madrid, 25 de junio de 2007.- La Food and Drug Administration (FDA) ha dado luz verde al uso de pregabalina para el tratamiento de la fibromialgia, uno de los trastornos de dolor crónico y extendido más comunes en los Estados Unidos. La aprobación de pregabalina, representa un gran paso para aquellas personas que sufren este tipo de síndrome. La FDA no contaba previamente con opciones de tratamiento de esta patología autorizadas.

Esta aprobación se ha conseguido gracias en los resultados de un estudio de 14 semanas que incluyó a 745 pacientes con fibromialgia. Los pacientes que fueron tratados con pregabalina en este estudio, redujeron hasta en un 50% o más su dolor, frente a aquellos que recibieron placebo. Igualmente, los pacientes a los que se les administró pregabalina reportaron mejoras significativas en su estado general de salud.

PREGABALIN (PREGAMED)University of North Carolina at WilmingtonChemistry DepartmentAmber Schallert, Nadia Saleh, James Salisbury, and Ashley Ruffo

Hechos

Se utiliza para tratamiento del dolor neuropático diabetes, convulsiones, herpes, y fibromialgia

Tiene muchos efectos secundarios Incluidos somnolencia, mareos, confusión, dificultad para concentrarse, falta de equilibrio, fatiga, hinchazón de las piernas, y brazos aumento del apetito, aumento de peso, sequedad de boca o estreñimiento .

Químicamente conocido como acido (S) -3 - (aminometil)-5-metilhexanoico

Tiene dos pKa de4,2 y 10,6

La dosis media es de 300 a 800 mg al día

NH2 CO2H

Richard B. Silvermanof Northwestern UniversityGoal: Design a New Anticonvulsant

Objetivo:-GABA-A ( enzima.)GABA-A lleva a la degradación del neurotransmisor inhibidor GABA-Causas de conversión de GABA en L-glutamato neurotransmisor excitatorio -Disminución de GABA = convulsiones¿Cómo aumentar el GABA:Añadir más ----- x -> NO!GABA tiene carácter hidrofílico, ionizadoIncapaces de cruzar BHENecesita inactivador selectivo de la GABA-W AT / L o la inhibición de la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD)La enzima GAD convierte el L-glutamato a GABA

Prueba y Error:se probaron 14 3 diferentes análogos de-alquilo GABA , (S )-(+)- 3-isobutil-GABA más potente de conformación

Se encontro SORPRESA!!Al Inactivar todos los receptores GABANo afecta a la captación de GABA o la degradaciónNo cambia los niveles de GABAMecanismo sólo afecta a L-glutamato

STEPS TO DRUG DEVELOPMENT/MARKETING: 1981-88 – design of a series of mechanism-based inactivators for

GABA-AT 1988 – Synthesis of drug discovered 1989 – Invention disclosure to Northwestern University 1990 - License agreement btwn Parke-Davis & Northwestern University 1991 – Patent option agreement 1992 – Animal pharmacokinetic & metabolism experiments 1993-94 – Animal toxicology studies 1995 – IND (investigational new drug) application filed 1996-99 – Phase I clinical trials 1999-03 – Phase II/III clinical trials including more than 10,000 patients

and over 100 different clinical trials 2000 – Pfizer purchased 2003 – NDA (new drug application) filed with FDA by Pfizer 2004 – Approval by European Union in July, hit market in September

2004 2004 – Approval by FDA in December, hit market in September 2005

Una Modificacion de la Gabapentina,Pregabalin

Gabapentin Pregabalin

o Mejor potencia

o menos efectos secundarios

CO2HH2N NH2 CO2H

Estructura Activa del Componente Final

NH2

CO2H

Lowered alpha affinity

System L affinityIncreased alpha affinity

La pregabalina es absorbido por transporte activo en el cerebro, por medio del transportador , Sistema transportador de L de aminoácidos. Luego, se disemina en los tejidos del SNC

Basándose en estudios in vitro, la reducción en el Ca-dependiente de la liberación de los neurotransmisores se producen por la modulación de la función del canal de calcio

La pregabalina se une con alta afinidad al sitio αlpha delta de los canales de calcio voltaje dependientes

La pregabalina se une selectivamente a la subunidad 2 - de los Canales de Ca 2+ dependientes del Voltaje

Modula el ingreso de calcio en la neuronas hiperexcitadas Reduce la liberación de neurotransmisores excitatorios (glutamato, sustancia P, noradrenalina) El efecto farmacológico requiere la unión a este sitio en los modelos animales Actualmente se desconoce la significancia clínica de estas observaciones en humanos

MECANISMO DE ACCION PREGABALINAMECANISMO DE ACCION PREGABALINA

Mecanismo de acción:

la pregabalina es un ligando de una subunidad auxiliar (proteína α2-δ) de los canales de calcio dependientes del voltaje en el Sistema Nervioso Central, desplazando potencialmente a [3H]-gabapentina. Su afinidad hacia esta subunidad es mayor que la de la gabapentina. Sin embargo, no se conoce con exactitud el mecanismo de acción ya que no interacciona con los receptores a GABA-A o B, ni afecta a la recaptación del GABA. El perfil farmacológico de la pregabalina es similar al de la gabapentina: en modelos animales de dolor neuropático, la pregabalina muestra una actividad antihiperalgésica y antialodínica unas 4 veces superior a la gabapentina. Tanto la pregabalina como la gabapentina modulan la liberación de neuropéptidos sensoriales (sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina) de los tejidos espinales de la rata, pero sólo en condiciones que implican una inflamación de la médula espinal.

Target Site: α-2-δ Subunit on Presynaptic Neurons

http://0-web.ebscohost.com.uncclc.coast.uncwil.edu/ehost/pdf?vid=17&hid=101&sid=541f8ff5-92bf-41a4-b8e1-6925ac3f68a8%40sessionmgr107

Pregabalin’s Target Site

Normal Neuron Hyper-excited Neuron

MECANISMO DE ACCION DE LA PREGABALINA

Neurono hiper-exitada

Retorno al estado normal

fisiologico

Farmacocinética:

Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina son similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia tratados con antiepilépticos y pacientes con dolor crónico. Cuando se administra en ayunas la pregabalina se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas una hora tras la administración La biodisponibilidad oral de pregabalina se estima que es ≥90% y es independiente de la dosis. Tras la administración repetida, el estado estacionario ("steady-state) se alcanza en las 24 a 48 horas posteriores. La velocidad de absorción de pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, produciéndose un descenso en la Cmax de aproximadamente un 25-30% y un retraso en el tmax de aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de pregabalina. La farmacocinética de pregabalina es lineal en el rango de dosis diaria recomendada.

INDICACIONES

Tratamiento adyuvante de la epilepsia: Administración oral:Adultos: el tratamiento con pregabalina se puede iniciar con una dosis de 150 mg al día. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg al día después de una semana. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg al día.

Tratamiento de la neuralgia postherpética:Administración oral:•Adultos: En tres estudios controlados, se han utilizado dosis de 150 a 600 mg/día repartidos en 2-3 administraciones

Tratamiento de los desórdenes de ansiedad:Administración oral: •Adultos: en un estudio controlado por placebo, las dosis de 600 mg/día de pregabalina fueron más eficaces que las de 150 mg. De igual forma, en un estudio controlado por placebo en comparación con lorazetam, la pregabalina en dosis de 600 mg fue similar al lorazepam y superior a las dosis de 150 mg/día y al placebo

Tratamiento de las fibromialgias:

Administración oral:Adultos: en un estudio controlado por placebo de 8 semanas de duración en 450 pacientes, la pregabalina en dosis de 450 mg/día fue más eficaz que el placebo y que las dosis de 150 y 300 mg/día aliviando el dolor en más del 50% de los pacientes. Las dosis de 300 y 450 mg/día fueron eficaces en el insomnio.

DISTRIBUCION & ABSORCION

A traves de los canales del sistema L aminoacidos transportador , a traves del sistema sangre- cerebro.

Biodisponibilidad superior al 90%

Alimentos reducen la absorcion en un 30%sin embargo, no afecta la absorcion total( Cmax)

Se ha demostrado que atravieza la placenta en roedores.

METABOLISM & ELIMINATION La pregabalina prácticamente no se metaboliza en humanos. Tras una

dosis de pregabalina marcada isotópicamente, aproximadamente el 98% de la radioactividad recuperada en orina procedía de pregabalina inalterada. El derivado N-metilado de pregabalina, metabolito principal de ésta encontrado en orina, representó el 0,9% de la dosis.

La pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente mediante excreción renal como fármaco inalterado. La semivida media de eliminación de pregabalina es de 6,3 horas.

Es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o en hemodiálisis

Dado que la eliminación por vía renal es la principal vía de eliminación, en pacientes con insuficiencia renal es necesaria una reducción de la dosis y una dosis complementaria tras la hemodiálisis.

Podría requerirse una reducción de la dosis de pregabalina en pacientes que tengan la función renal alterada debido a la edad.

En los pacientes con disfunción hepática no son necesarios reajustes en las dosis.

INTERACCIONES

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos (<2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de fármacos in vitro y no se une a proteínas plasmáticas, no es probable que produzca interacciones farmacocinéticas o sea susceptible a las mismas.No se han observado interacciones farmacocinéticas relevantes desde el punto de vista clínico entre pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. Por otra parte, los antidiabéticos orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato, no presentan ningún efecto clínicamente significativo sobre el aclaramiento de la pregabalina.La administración de pregabalina junto con anticonceptivos orales como noretisterona y/o etinilestradiol, no influye en la farmacocinética en el estado de equilibrio de ninguna de estas sustancias.Dosis múltiples orales de pregabalina administrada junto con oxicodona, lorazepam o etanol no produjeron efectos clínicamente importantes sobre la respiración.La pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona. Pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y lorazepam

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia han sido mareos y somnolencia. Generalmente, las reacciones adversas fueron de intensidad de leve a moderada. En todos los estudios controlados, la tasa de abandono a causa de reacciones adversas fue del 13% para pacientes que estaban recibiendo pregabalina y del 7% para pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas que con más frecuencia dieron lugar a una interrupción del tratamiento en los grupos tratados con pregabalina fueron mareos y somnolencia