AUTISMO Y EPILEPSIA

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INTRODUCCIÓN: CONCEPTOS GENERALESTrastornos generalizados del desarrollo

Los trastornos generalizados del desarrollo (TGD), también de-nominados trastornos del espectro autista (TEA), incluyen ungrupo heterogéneo de procesos que comparten una alteración dela interacción social recíproca y de los patrones de lenguaje ver-bal y no verbal, así como la existencia de un repertorio restrin-gido de actividades e intereses [1]. Bajo el epígrafe común deTGD/TEA se incluyen cinco síndromes neuropsiquiátricos, demuy distinto significado clínico, etiopatogénico y pronóstico:

– Síndrome autista: impedimentos cualitativos en las siguien-tes áreas del comportamiento: interacción social recíproca;lenguaje, comunicación y juego; y patrones restringidos decomportamiento repetitivo y estereotipado.

– Síndrome de Rett: es un trastorno que sólo afecta a las niñasy que cursa con microcefalia adquirida; regresión del len-guaje, de funciones motoras y de comunicación; pérdida dela función manual propositiva; movimientos estereotipadosde las manos; retraso mental y otros problemas neurológi-cos asociados.

– Trastorno desintegrativo de la niñez (síndrome de Heller):ocurre en niños previamente normales que sufren una regre-sión masiva de sus funciones corticales entre los 2-10 años,lo que da como resultado una regresión autista grave conpérdida de habilidades cognitivas. Se debe diferenciar de lasencefalopatías regresivas y de la esquizofrenia.

– Síndrome de Asperger: presentan una interacción social re-cíproca deficitaria y un rango de intereses limitado, pero notienen retraso mental ni retraso del lenguaje. Existen altera-ciones llamativas en el simbolismo del lenguaje.

– Trastorno generalizado del desarrollo no especificado deotra manera: son niños con comportamiento autista que nocumplen criterios para ser incluidos en ninguno de los tras-tornos anteriormente mencionados.

Autismo/síndrome autista

El autismo es un trastorno complejo del neurodesarrollo queaparece en los primeros 3 años de la vida, aunque algunas vecesel diagnóstico se hace mucho después. Este trastorno afecta eldesarrollo normal del cerebro en las habilidades sociales y decomunicación. Las características comunes del autismo com-prenden: deterioro en las relaciones sociales, en la comunica-ción verbal y no verbal, problemas para procesar informaciónproveniente de los sentidos, al igual que patrones de comporta-miento restringidos y repetitivos [1].

La frecuente asociación de autismo con otros signos de dis-función neurológica, como retraso mental, epilepsia, hipotoníay/o trastornos motores, sugiere que el autismo es un trastornoneurobiológico derivado de una disfunción cerebral de etiologíaheterogénea [2,3].

Sin embargo, en la actualidad, en tan sólo un 10-37% de loscasos se encuentra una etiología médica bien definida para elautismo [3-9]. Este autismo secundario ha sido denominadotambién autismo sindrómico [2,8,9], y bajo este concepto unita-rio se engloban procesos de muy diverso origen etiopatogénico,curso evolutivo y significado pronóstico.

Por otra parte, es muy difícil conocer si estas asociacionessindrómicas son reflejo de una verdadera implicación etiológicacon auténtico peso específico o bien se trata de una asociacióncasual o de una patología dual. Cuando una enfermedad o sín-drome se presenta asociado al autismo, no significa necesaria-

AUTISMO, EPILEPSIA Y ENFERMEDAD MITOCONDRIAL: PUNTOS DE ENCUENTRO

Resumen. Introducción. El autismo es un trastorno del neurodesarrollo de etiología desconocida, aunque se refiere su asocia-ción con patologías orgánicas hasta en un 10-37% de los casos. El autismo con regresión (‘regresión autista’) se presenta enun tercio de los niños autistas con desarrollo psicomotor inicial normal. La epilepsia es muy frecuente en los trastornos delespectro autista y su tasa de comorbilidad varía entre un 20-30%, dependiendo de la edad y del tipo de trastorno. Los facto-res que más incrementan el riesgo de epilepsia son la presencia de signos neurológicos asociados, como el retraso mental, yla evidencia de determinadas asociaciones, como cromosomopatías, facomatosis y metabolopatías congénitas. Objetivo. Re-visar la posible conexión entre autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial. Desarrollo. Desde que se evidenció una eleva-da incidencia de acidosis láctica en autistas, se ha especulado con una posible alteración del metabolismo bioenergético yoxidativo en estos niños. La alteración de complejos de la cadena respiratoria, la presencia de anomalías ultraestructuralesmitocondriales y la evidencia de una amplia gama de mutaciones del ADN mitocondrial en autistas, sugiere que exista unaconexión entre autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial. Conclusiones. Aunque las enfermedades mitocondriales sonuna causa muy rara de autismo, se debe investigar esta etiología en autistas con epilepsia y signos asociados de disfunciónneurológica y/o sistémica. El hallazgo de anomalías bioquímicas o ultraestructurales sugerentes de enfermedad mitocondrialno proporciona un diagnóstico definitivo, dado que pueden deberse a un falso positivo por error técnico o bien a otro trastor-no genético distinto. [REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-85]Palabras clave. ADN mitocondrial. Autismo. Enfermedad mitocondrial. Epilepsia. Regresión autista. Trastornos generaliza-dos del desarrollo.

Aceptado: 09.01.08.

Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Je-sús. Madrid, España.

Correspondencia: Dr. Juan José García Peñas. Sección de Neurología Pe-diátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Avda. Menéndez Pela-yo, 65. E-28009 Madrid. Fax: +34 915 744 669. E-mail: jgarciape.hnjs@salud.madrid.org

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Autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial:puntos de encuentro

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mente que exista una relación etiológica entre ambos proble-mas. Por lo tanto, sólo se puede considerar un caso como autis-mo secundario si se puede determinar un claro nexo causal en-tre ambos trastornos. Por otra parte, es fundamental demostrarque la prevalencia estimada de autismo entre el colectivo de pa-cientes con el síndrome excede ampliamente la prevalencia deautismo para la población general. Esto puede resultar difícil dedeterminar en síndromes muy infrecuentes en la práctica coti-diana, como son las metabolopatías congénitas o los síndromespolimalformativos no cromosómicos, por lo que, en algunos ca-sos, pueden persistir serias dudas sobre la conexión entre losdos problemas.

Entre las distintas etiologías asociadas al autismo (Tabla) sedescriben, entre otros, cuadros genéticos, cromosómicos, sin-drómicos, malformativos, neurocutáneos, metabólicos, tumora-les, endocrinológicos, inmunológicos e infecciosos. En la últi-ma década, los grandes avances en el campo de la genética mo-lecular han permitido definir mejor la conexión del autismo condiversos síndromes cromosómicos y no cromosómicos. Sin em-bargo, sigue siendo aún muy difícil saber el auténtico peso es-pecífico de las enfermedades metabólicas en la génesis del sín-drome autista.

Regresión autista

Hasta un 20-40% de los niños con TGD/TEA experimentan unaregresión precoz de sus habilidades sociales y lingüísticas entreel primer y tercer año de vida [2,3,10]. Esta ‘regresión autista’ocurre muchas veces de forma brusca y en niños previamentenormales, lo cual puede complicar su diagnóstico diferencial conel grupo de las encefalopatías progresivas metabólicas-degene-rativas y con los síndromes epilépticos con punta-onda lentacontinua durante el sueño lento, como son el síndrome de Lan-dau-Kleffner y el estado de mal eléctrico durante el sueño lento.Otras veces, esta regresión afecta a niños con indicadores pre-vios de TGD/TEA, y cursa como un agravamiento inesperado dela alteración del lenguaje y de la interacción social recíproca.

En este grupo de niños con ‘regresión autista’ es más fre-cuente que podamos encontrar alguna de las etiologías implica-das en el origen del autismo sindrómico. Así, entre estos pacien-tes se encuentran etiologías médicas definidas asociadas al au-tismo hasta en un 30-65% de los casos [2-7,11], incluyendoprocesos etiopatogénicos diversos, como cromosomopatías (in-versión-duplicación del cromosoma 15), metabolopatías (enfer-medades mitocondriales, déficit de creatina cerebral), trastornosneurocutáneos (esclerosis tuberosa) y síndromes epilépticos di-versos (síndrome de West, epilepsias mioclónicas progresivas).

Autismo y epilepsia

Entre un 5-40% de los niños con autismo desarrollan epilepsiadurante su evolución [2,3,10,12-17]. Esta alta incidencia de epi-lepsia entre la población autista parece seguir una distribuciónbimodal con un primer pico entre los 1-5 años de edad y un se-gundo pico entre la edad prepuberal y la adolescencia (mayoresde 10 años) [10,14,16,17]. En el grupo de niños autistas sin sig-nos neurológicos asociados, como retraso mental o parálisis ce-rebral infantil (PCI), el riesgo de epilepsia es bajo, con cifras entorno a un 2% hasta los 5 años de vida y de un 8% si considera-mos hasta los 10 años de edad. Si analizamos pacientes autistascon retraso mental grave, la probabilidad de desarrollar epilep-sia es del 7% al año de edad, del 16% a los 5 años y del 27% alos 10 años. Por otra parte, en el grupo de niños autistas con pa-

tología comórbida que asocie retraso mental y PCI, el riesgo deepilepsia es de un 20% en el primer año, de un 35% a los 5 añosy de un 67% a los 10 años [14,17].

Independientemente de la asociación con determinadas eda-des y la presencia o no de signos asociados de disfunción neu-rológica, el factor que más incrementa el riesgo de epilepsia enniños autistas es la asociación con determinadas etiologías, co-mo cromosomopatías, facomatosis y metabolopatías congéni-tas [10,14,16,17].

Tabla. Etiologías médicas asociadas con el autismo.

Factores prenatales

Formas genéticas familiares

Cromosomopatías

Formas sindrómicas

Facomatosis/síndromes neurocutáneos

Malformaciones congénitas del sistema nervioso central

Infecciones congénitas del sistema nervioso central

Embriofetopatías tóxicas

Tumores congénitos del sistema nervioso central

Metabolopatías congénitas

Aminoacidopatías y acidurias orgánicas

Trastornos de las purinas y pirimidinas

Enfermedades mitocondriales

Síndromes de glicoproteínas deficientes en carbohidratos

Trastornos de los neurotransmisores

Déficit de creatina cerebral y déficit del transportador de creatina

Metabolismo del colesterol: síndrome de Smith-Lemli-Opitz

Enfermedades de depósito

Factores perinatales

Prematuridad

Bajo peso al nacer (crecimiento intrauterino retardado)

Encefalopatía hipoxicoisquémica

Encefalopatía bilirrubínica

Factores posnatales

Infecciones adquiridas del sistema nervioso central

Epilepsias

Patología adquirida del lóbulo temporal

Tumores del sistema nervioso central

Factores endocrinológicos

Factores inmunológicos

Factores nutricionales y digestivos

Factores tóxicos

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Por otra parte, la epilepsia parece ser un factor de riesgo evi-dente para el desarrollo de la semiología autista cuando las cri-sis o la actividad epileptiforme persistente se presentan en unperíodo crítico del neurodesarrollo, como son los dos primerosaños de vida [18-20]. Un ejemplo bien estudiado de esta asocia-ción epilepsia-autismo es la esclerosis tuberosa, donde los es-pasmos infantiles parecen ser un factor de riesgo de autismo in-dependientemente de la localización y número de los tuberomascerebrales [18-20].

AUTISMO, EPILEPSIA Y ENFERMEDAD MITOCONDRIALAutismo y metabolopatías congénitas

Las metabolopatías congénitas son una causa infrecuente de au-tismo sindrómico (menos del 5% de los casos), principalmenteraras en aquellos casos que cursan sólo con semiología autistaaislada [3,8]. Sin embargo, debemos tener en cuenta este diag-nóstico en aquellos síndromes autistas asociados a semiologíade regresión autista y signos neurológicos diversos, como retra-so mental, hipotonía, PCI, movimientos anormales y/o epilep-sia; o cuando se añaden signos de afectación sistémica. En lagran mayoría de los casos, los signos neurológicos y sistémicossuelen preceder al desarrollo de la semiología autista. Por otraparte, el curso de estos procesos como auténticas encefalopatíasprogresivas suele desfigurar el componente autista en el contex-to de un deterioro neurológico generalizado [8].

En la tabla se reseñan las distintas metabolopatías congéni-tas asociadas con el autismo sindrómico. Periódicamente, se hainsistido en la importancia de determinadas enfermedades me-tabólicas en la etiología del autismo, y se ha sugerido la necesi-dad de realizar amplios y costosos diagnósticos diferencialesmetabólicos, incluyendo pruebas como aminoácidos, ácidos or-gánicos, purinas y pirimidinas, estudios de función mitocon-drial, neurotransmisores en el líquido cefalorraquídeo (LCR),mucopolisacáridos, estudios del metabolismo y transporte de lacreatina, etc.

Entre las diversas metabolopatías congénitas asociadas alautismo, se ha especulado durante los últimos 20 años con elpapel de las enfermedades mitocondriales como explicaciónplausible de un trastorno neurobiológico generalizado, derivadode una disfunción del metabolismo energético oxidativo, que seexpresaría con diversas combinaciones de signos neurológicosy sistémicos.

Enfermedades mitocondriales

La función mitochondrial se encuentra regulada por un controlgenético dual que implica al ADN nuclear (ADNn) y al ADNmitocondrial (ADNmt). Los trastornos del ADNmt pueden de-berse a defectos primarios del ADNmt (por ejemplo, mutacio-nes puntuales en el ARNt) o bien a defectos de la comunicaciónintergenómica (por ejemplo, deleciones múltiples o bien deple-ción de ADNmt). Especialmente interesante es el síndrome dedepleción de ADNmt que se produce por un descenso del núme-ro de copias del ADNmt en los tejidos afectos y exhibe un es-pectro clínico muy variado, desde formas graves con patologíasistémica a formas con signos neurológicos aislados, como au-tismo y/o epilepsia [21,22].

La genética de los defectos primarios del ADNmt no siguelas leyes mendelianas clásicas. Dado que cada célula del orga-nismo contiene centenares o miles de copias de ADNmt, cuan-

do aparecen las mutaciones del ADNmt resulta en una mezclade ADNmt nativo y ADNmt mutado, en el contexto de un mo-delo genético denominado heteroplasmia. Cuando las célulascon heteroplasmia se dividen, el ADNmt y el ADNmt nativo sedistribuyen de forma aleatoria en las ‘células hijas’ (fenómenode segregación mitótica), de tal manera que a lo largo del tiem-po la carga mutacional en un determinado tejido puede ir cam-biando [21].

Por otra parte, como las mitocondrias se transmiten a la des-cendencia a través del óvulo materno, es interesante conocer quelas enfermedades causadas por defectos primarios del ADNmttienen una herencia materna.

Como norma general, los fenotipos clínicos de los trastor-nos del ADNmt suelen corresponderse con mutaciones genéti-cas específicas. No obstante, no es infrecuente que un deter-minado síndrome clínico pueda ser causado por varios tipos demutaciones o que una mutación específica cause diversos tiposde síndromes. Por ejemplo, el síndrome de encefalopatía mito-condrial con acidosis láctica y episodios paroxísticos que reme-dan al infarto cerebral (MELAS) está causado habitualmentepor la mutación A3243G en el gen tRNALeu (UUR), pero estamisma mutación también se asocia con la oftalmoplejía externaprogresiva y, como veremos más adelante, con algunos casos deautismo con epilepsia [22].

Autismo y enfermedad mitocondrial:‘estableciendo la conexión’

En 1985, Coleman y Blass [23] fueron los primeros en publicarla asociación entre autismo y acidosis láctica en cuatro pacien-tes muy heterogéneos con TGD, incluyendo una niña con sín-drome de Rett y un paciente con hiperuricemia e hiperuricosu-ria. Los autores sugerían una posible disfunción metabólicaenergética con afectación de la vía de degradación de los hidra-tos de carbono. Sin embargo, no se realizaron en estos pacientesestudios de complejos de la cadena respiratoria mitocondrialni estudios genéticos que pudieran precisar una disfunción mi-tocondrial específica.

Posteriormente, Coker en 1991 [24] y Dotti en 1993 [25] des-cribieron la presencia de anomalías mitocondriales en niñas consíndrome de Rett. Los hallazgos de estos autores incluían lapresencia de alteraciones mitocondriales ultraestructurales enlos estudios de microscopía óptica y electrónica y la presenciade una deficiente función de los complejos de la cadena respira-toria mitocondrial con distintos complejos afectos y con gradosmuy variables de afectación. Sin embargo, el descubrimiento delas mutaciones del gen MECP2 como causa principal del sín-drome de Rett relegó al olvido la hipótesis de disfunción mito-condrial en estas pacientes, y se sugirió que estas anomalías delmetabolismo energético serían alteraciones secundarias.

En 1998, Lombard [26] especuló con la posibilidad de queel autismo fuera la consecuencia de una disfunción mitocon-drial derivada de una alteración de la fosforilación oxidativaneuronal en el sistema nervioso central (SNC). Este autor apo-yaba su hipótesis en la alta incidencia de acidosis láctica y defi-ciencia de carnitina en sangre que encontraba entre sus pacien-tes autistas. Por otra parte, sugería que esta disfunción energéti-ca mitocondrial podría estar condicionada por factores exóge-nos (tóxicos) o endógenos (genéticos) que condujeran a un ex-ceso de producción de óxido nítrico que superaría la capacidaddesintoxicante y antioxidante de las mitocondrias de las neuro-nas cerebrales. Sin embargo, esta hipótesis no se atribuía a nin-

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gún defecto energético o genético en concreto, y no se vio apo-yada por ninguna otra publicación al respecto.

En 1996, Nissenkorn et al [27] publican una revisión de 36niños con enfermedades mitocondriales, incluyendo dos pa-cientes con autismo. Uno de ellos era la hermana de dos varonesafectos de MELAS, y el otro paciente tenía anomalías neurorra-diológicas compatibles con un síndrome de Leigh. El diagnósti-co de enfermedad mitocondrial se realizó en virtud de la asocia-ción de acidosis láctica con anomalías estructurales en la biop-sia muscular y la evidencia de una deficiencia del complejo I dela cadena respiratoria mitocondrial en ambos pacientes. Sin em-bargo, no se encontraron mutaciones definidas del ADNmt enninguno de los dos niños autistas, aunque merece la pena consi-derar que no se realizó una investigación completa del genomamitocondrial en esta serie.

Se ha especulado mucho durante los últimos años con laexistencia de una herencia mitocondrial por vía materna en losniños autistas en virtud de la asociación de la mutación G8363Adel ADNmt con regresión autista y epilepsia. En la familia pu-blicada por Graf et al en el año 2000 [28], uno de los pacientesera un varón que experimentó una regresión autista asociada aepilepsia durante el segundo año de vida sin evidencia de lesio-nes neurorradiológicas ni acidosis láctica ni anomalías en labiopsia muscular. Sin embargo, su hermana mayor tenía hallaz-gos clinicorradiológicos típicos de síndrome de Leigh, aumentode lactato en sangre y LCR y deficiencia de citocromo-C-oxida-sa en la biopsia muscular. La mutación G8363A del ADNmt enla biopsia muscular se evidenció en un porcentaje de un 86%del ADNmt en el caso de la hermana y en un 61% con respectoal niño autista. Los autores sugerían que la presencia de la mu-tación G8363A del ADNmt era la causa del autismo en ese ni-ño, y que la variabilidad de expresión clínica en esa misma fa-milia se relacionaba con el grado de carga mutante de ADNmtque condicionaría el tipo de semiología y el tiempo de inicio dela afectación neurológica, con síndrome de Leigh precoz y gra-ve en los casos con alta carga mutada, y regresión autista conepilepsia en los casos con baja carga.

En la última década, algunas metabolopatías congénitas aso-ciadas comúnmente con el autismo, como los trastornos de laspurinas y las pirimidinas, han ido perdiendo peso específico y,sin embargo, se ha ido conociendo mejor cuál es la importanciade la patología mitocondrial en estos pacientes. Así, algunos au-tores, como Lerman-Sagie et al [29], han llegado a afirmar quelas enfermedades mitocondriales representan la etiología meta-bólica más frecuente de los TEA. Este mismo autor sugiere quese debe considerar principalmente la etiología mitocondrial enaquellos pacientes que sufren un cuadro de regresión autistaasociada con actividad epileptiforme en el electroencefalogra-ma o con epilepsia durante el segundo año de vida.

Este mejor conocimiento de la asociación entre autismo,epilepsia y patología mitocondrial llevó al grupo de Filiano etal, en el año 2002 [30], a definir el acrónimo HEADD syndro-me para describir a 12 pacientes con autismo sindrómico queasociaban hipotonía (H), epilepsia (E), autismo (A) y retrasopsicomotor (DD: developmental delay). En siete de los ochopacientes con síndrome HEADD en los que se realizó biopsiamuscular se encontraron anomalías en los complejos de la ca-dena respiratoria mitocondrial (CRM) con subunidades codifi-cadas por ADNmt. En cinco casos, se encontraron mutacionesbien definidas de ADNmt, pero que no se correspondían conlas mutaciones clásicas asociadas con los síndromes de encefa-

lomiopatía mitocondrial tipo MELAS, MERRF, Kearns-Sayreo Leigh.

Un factor etiopatogénico que ha llamado siempre la aten-ción de los investigadores es la alteración del metabolismo oxi-dativo en los niños autistas. Los estudios del metabolismo demembrana celular, perioxidación de lípidos, producción de agen-tes desintoxicantes como el glutatión y la génesis de agentes an-tioxidantes naturales frente a radicales libres sugieren que exis-te una alteración del estrés oxidativo en los niños autistas [31].Esto se ha puesto de manifiesto al identificar un aumento de losmarcadores de perioxidación de lípidos; un descenso de las pro-teínas séricas antioxidantes (principalmente, transferrina y ce-ruloplasmina); un descenso de las cifras séricas del antioxidan-te glutatión; una alteración de los fosfolípidos de membrana,con descenso de fosfatidiletanolamina y aumento de fosfatidil-serina en la membrana de los eritrocitos; y una alteración de lasenzimas antioxidantes, como la superoxidodismutasa, glutatión-peróxidas y catalasa. Con todos estos datos, se ha propuesto unateoría etiopatogénica que implicaría un aumento del estrés oxi-dativo, una alteración del metabolismo de los lípidos de mem-brana, una respuesta inmunoinflamatoria anómala y una altera-ción del balance entre los mecanismos excitadores y supresoresde la actividad neuronal. Esta vía etiopatogénica bioenergéticasupondría un claro nexo entre el autismo, la epilepsia y la dis-función energética mitocondrial, compartiendo los tres pilaresuna alteración del metabolismo oxidativo.

Por otra parte, se ha especulado también mucho con el papelde las alteraciones de la oxidación mitocondrial de ácidos grasosen niños autistas. Así, Filipek et al publicaron en el año 2004[32] una serie de 100 niños autistas y analizaron las alteracionesdel metabolismo de la carnitina. En el grupo de niños autistascon descenso de las cifras de carnitina total y de carnitina libre,se encontraron aumentos moderados de las cifras de lactato,amonio y alanina, y descenso de las cifras de piruvato. Estasanomalías analíticas sugerían una alteración mitocondrial prima-ria como responsable de la deficiencia relativa de carnitina en ni-ños autistas. Otros autores, como Clark-Taylor [33], van másallá, al sugerir que la alteración de la oxidación mitocondrial deácidos grasos mediada por la enzima acil-coenzima A-deshidro-genasa de cadena larga estaría implicada en la génesis de algu-nos casos de autismo. Estos autores concluyen que se deben in-vestigar estas anomalías en niños autistas con hiperamoniemia,hiperlactacidemia, deficiencia relativa de carnitina y alteracióndel metabolismo del colesterol, y realizar un estudio dirigido deácidos orgánicos en orina y de acilcarnitinas en sangre.

Pons et al publicaron en 2004 una serie de cinco niños autis-tas con anomalías mitocondriales diversas [22]. Tres de los pa-cientes presentaban semiología autista aislada, y en los otrosdos se asociaban otros signos neurológicos como hipotonía,ptosis palpebral o epilepsia. Dos de los pacientes exhibían lamutación A3243G clásicamente asociada con MELAS. En otrosdos niños, la mutación no se evidenció en sangre o músculo, pe-ro estaba presente en las muestras de su madre. El quinto pa-ciente presentaba una depleción de ADNmt con un porcentajede depleción de un 72% en la biopsia muscular.

En una completa revisión realizada en el año 2005 por elgrupo portugués de Oliveira et al [34], se analizaban los resulta-dos de las pruebas complementarias y las etiologías asociadasen 120 pacientes autistas. En un 76% de ellos, el diagnósticofue de autismo típico o no sindrómico, y en el 24% restante setrataba de un autismo atípico o sindrómico. Hasta en un 20% de

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los pacientes en los que se realizaron estudios metabólicos seevidenció un aumento de las cifras de lactato en sangre, presen-tando hasta un 82% de éstos un aumento de las cifras del co-ciente lactato/piruvato. En cinco de los 11 pacientes (45%) enlos que se realizaron estudios de función mitocondrial en biop-sia muscular, se encontró un defecto metabólico definido conalteración de los complejos I, IV y/o V de la CRM. El hallazgode patología mitocondrial en cinco de los 69 pacientes autistasen los que se realizaron estudios metabólicos (7,2% de esta po-blación) hizo sugerir a estos autores que la etiología mitocon-drial es una de las más frecuentemente implicadas en el autismosindrómico, aunque probablemente esté infradiagnosticada.

Poling et al realizaron en 2006 [35] una revisión de 159 ni-ños con semiología de TEA, analizando los resultados del perfilmetabólico básico de enfermedad mitocondrial en ellos y com-parándolos con un grupo control de 94 niños de edades similarescon trastornos neurológicos distintos del TEA. En esta serie, des-taca que hasta un 47% de los niños con TEA presentaba anoma-lías inespecíficas de lactato y/o creatina-fosfocinasa en sangre,por lo cual los autores sugerían la necesidad de realizar con másfrecuencia estudios de función mitocondrial en niños autistas.

Los estudios de mutaciones de ADNmt han permitido defi-nir que, mientras que se encuentra con relativa frecuencia aso-ciación entre autismo y determinadas mutaciones familiaresbien definidas, como A3243G y G8363A, no se ha encontradouna ligazón totalmente definida entre el autismo sindrómico yla mutación del gen SLC25A12 transportador mitocondrial as-partato/glutamato, incluso en aquellos pacientes con hiperlacta-cidemia persistente sugerente de enfermedad mitocondrial [36,37]. Estos hallazgos han puesto en entredicho las publicacionesiniciales que sugerían que uno de los genes candidatos en la gé-nesis del autismo sería el referido SLC25A12, localizado en laregión 2q31-q33 [38,39].

A pesar de todas las publicaciones referidas sobre la impli-cación de los trastornos mitocondriales en la etiopatogenia delautismo, es muy difícil conocer cuál es la incidencia real de es-ta asociación, dado que los distintos autores no usan los mismosprotocolos de estudio etiológico en los TEA y tampoco se reali-zan los mismos estudios ultraestructurales, bioquímicos y gené-ticos para cribado de patología mitocondrial en cada país e in-cluso en cada hospital. En el futuro, será de gran valor la apor-tación que suponen los trabajos sobre epidemiología y factoresetiopatogénicos que se están realizando en determinados países,como Portugal [40]. Los autores portugueses encuentran una ta-sa de autismo sindrómico hasta en un 20% de los niños autistas.Existen importantes variaciones entre las distintas regiones delpaís, con una mayor incidencia en las islas Azores, y destaca lapatología mitocondrial como el principal factor etiológico me-tabólico implicado.

Autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial: ¿un subgrupo específico?

De toda la información acumulada sobre la conexión entre au-tismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial, podemos concluirque la asociación autismo-enfermedad mitocondrial es algo in-frecuente y casi anecdótico en los niños con autismo aislado,pero que debe considerarse como posibilidad diagnóstica enaquellos niños autistas con epilepsia (principalmente, en el sub-grupo con regresión autista). Esta asociación se muestra conmás claridad en los niños con autismo, epilepsia y signos de dis-función neurológica, como retraso mental, hipotonía, movimien-

tos anormales, PCI y/o hipoacusia neurosensorial. Estos pacien-tes presentan con relativa frecuencia datos de semiología sis-témica, incluyendo rasgos dismórficos, trastornos digestivos(malnutrición, vómitos cíclicos), alteraciones oculares (catara-tas, oftalmoplejía, alteraciones retinianas), anomalías endocri-nológicas (talla baja, alteración del control glucémico, disfun-ción tiroidea), alteraciones renales (síndrome nefrótico, acido-sis tubular renal), osteopenia, signos de miocardiopatía (insufi-ciencia cardíaca, arritmias), accesos de hiperventilación, etc.

Sin embargo, debemos ser muy cautos a la hora de pensarque las anomalías mitocondriales pueden ser la etiología inequí-voca de estos pacientes con el binomio autismo-epilepsia. Estareflexión proviene de la observación de una alta tasa de falsospositivos y falsos negativos en el estudio de disfunción mito-condrial en niños con autismo.

La primera consideración sobre los falsos positivos derivade la alta tasa de acidosis láctica que se encuentra en niños au-tistas. En muchos casos, este aumento de lactato en sangre sedebe tan sólo a un problema a la hora de realizar la extracciónde sangre, dado que son pacientes que no colaboran y en losque suele ser necesario utilizar un torniquete o manguito paraidentificar las venas, con lo cual el estasis de sangre venosa y lahemólisis elevan llamativamente las cifras de lactato en sangrevenosa. Para evitar esto, es recomendable repetir las extraccio-nes de sangre sin realizar compresión venosa, utilizando funda-mentalmente un acceso venoso de calibre adecuado tipo Abbo-cath o similar. En casos dudosos, puede ser útil realizar deter-minaciones periódicas de lactato y piruvato tras practicar unasobrecarga de glucosa oral para confirmar un trastorno del me-tabolismo lactato-piruvato de origen mitocondrial. Otro indica-dor de ayuda en estos casos dudosos es el cálculo del cocientelactato/piruvato en sangre, que se encuentra habitualmente ele-vado en las alteraciones de la cadena redox mitocondrial. Tam-bién puede ser útil determinar la alanina en sangre, dado queeste aminoácido se encuentra frecuentemente elevado en lasacidosis lácticas de origen mitocondrial. Por otra parte, si pen-samos que la asociación autismo-epilepsia deriva de una ence-falopatía mitocondrial, será importante comprobar que, apartede un aumento de las cifras de lactato en sangre, existe un au-mento de lactato en el LCR.

Con respecto a la determinación de las actividades enzimá-ticas de los complejos de la CRM en la biopsia muscular, esimportante reseñar que estas enzimas son muy sensibles a có-mo se procesa la muestra, a qué temperatura se almacena, a có-mo se realiza el homogeneizado de tejido muscular y, lo que esmás importante, a qué tipo de técnica usamos para medir loscomplejos. Además, debemos recordar que existen unas varia-ciones dependientes de la edad en las cifras de las actividadesenzimáticas de los distintos complejos de la CRM, y tambiénes fundamental conocer cuál es el porcentaje de descenso deactividad de los distintos complejos de la CRM en cada pacien-te en concreto antes de etiquetarlo como deficiencia enzimáticabien definida. En esta misma línea, es fundamental conocerque algunos fármacos antiepilépticos, como el ácido valproico,pueden disminuir la actividad de los complejos de la CRM(principalmente, complejo IV) y darnos falsos positivos de dis-función enzimática mitocondrial. Por otra parte, el hecho deidentificar una alteración de la CRM no implica necesariamen-te una aberración del ADNmt, dado que varios de los trastor-nos mitocondriales se deben a mutaciones de genes del geno-ma nuclear.

J.J. GARCÍA-PEÑAS

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Lo que incluso complica aún más las cosas es la existenciade una posible patología dual en niños con autismo sindrómico.Como modelo práctico al respecto, nos basta la descripción deanomalías mitocondriales que encuentran Filipek et al [41] en elestudio de pacientes con síndrome de inversión-duplicación delcromosoma 15 (inv-dup15). Estos autores constataron la exis-tencia de acidosis láctica moderada, signos de proliferación mi-tocondrial, anomalías mitocondriales ultraestructurales y déficitparcial del complejo III de la CRM en dos niños autistas coninv-dup15. Queda la duda de si se trata de una asociación ca-sual, de una patología dual o bien de un binomio sindrómico.Filipek sugiere la interesante idea de que se afectarían genes lo-calizados en la región 15q11-13, que codificarían enzimas im-plicadas en la función mitocondrial, como es el caso del genATP10C. Este gen codifica, en concreto, una hidrolasa implica-da en el transporte de hierro a nivel mitocondrial.

Con respecto a los estudios sobre mutaciones de ADNmt enestos pacientes, es fundamental realizar una adecuada correla-ción con los antecedentes familiares del probando antes de pen-sar que a una determinada mutación de presentación familiar sele pueda atribuir un claro valor patógeno. Es muy importanteanalizar si encontramos esa misma mutación en la madre y/o loshermanos del probando y conocer si éstos presentan algún tipode clínica neurológica, psiquiátrica y/o sistémica.

Incidiendo en lo anteriormente expuesto, Coleman [42] lla-ma la atención sobre la alta incidencia de mutaciones que sufreel ADNmt en comparación con las que experimenta el ADNn, ycómo algunas de estas mutaciones se pueden encontrar con fre-cuencia en individuos aparentemente sanos. Una de las caracte-rísticas más interesantes de las mutaciones del ADNmt es que laexpresión fenotípica de la mutación patogénica sólo se producesi el ADN mutante excede un cierto umbral (‘efecto umbral’).Además, es importante conocer el denominado ‘efecto segrega-ción mitótica’ como estrategia dirigida, de forma similar a loque ocurre con el ‘efecto umbral’, a reducir el porcentaje demutaciones patogénicas, aumentando el grado de heteroplasmiaentre el ADNmt nativo y el ADNmt mutado.

CONCLUSIONES

A pesar de todas las limitaciones analíticas, bioquímicas, ultra-estructurales, histoquímicas y genéticas que condicionan el diag-nóstico definitivo de enfermedad mitocondrial en la infancia,debemos considerar esta patología en el diagnóstico diferencialdel autismo sindrómico.

La etiología mitocondrial se debe tener en cuenta especial-mente en aquellos niños autistas con epilepsia de inicio precozy, sobre todo, en los casos con regresión autista.

Consideraremos realizar un estudio de enfermedad mito-condrial en aquellos casos de autismo sindrómico que asociensignos neurológicos diversos, como hipotonía, ataxia, movi-mientos anormales, espasticidad, atrofia óptica y/o hipoacusianeurosensorial; o bien en los casos asociados a disfunción sisté-mica con afectación cardíaca, digestiva, respiratoria, renal, en-docrinológica y/o ocular.

Debemos ser precavidos a la hora de interpretar una posibleacidosis láctica en un niño autista y, ante todo, trataremos deconfirmar el valor etiopatogénico de dicha alteración antes de or-denar costosas pesquisas bioquímicas o genéticas.

En los casos en que confirmemos un perfil bioquímico suge-rente de acidosis láctica de origen mitocondrial, realizaremos es-tudios ultraestructurales, histoquímicos, enzimáticos y genéticospara definir el tipo de alteración de la función mitocondrial.

La mera identificación de alteraciones ultraestructurales mi-tocondriales, de un déficit de complejos enzimáticos de la CRMy/o de una mutación del ADNmt no debe condicionar un diag-nóstico inequívoco de enfermedad mitocondrial en los niños au-tistas. Es fundamental integrar la información aportada por losantecedentes familiares y la semiología clínica con los hallaz-gos de la analítica, la biopsia y la genética para considerar queuna deficiencia enzimática o una determinada mutación tenganun claro valor patogénico.

Una mejor correlación entre el fenotipo y el genotipo de lasenfermedades mitocondriales en los niños autistas puede ser degran ayuda a la hora de tener un mejor conocimiento de los ge-nes implicados en el autismo y de la conexión entre ellos.

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AUTISM, EPILEPSY AND MITOCHONDRIAL DISEASE: POINTS OF CONTACTSummary. Introduction. Autism is a neurodevelopmental disorder with unknown etiology, although several different specificorganic conditions have been found to be associated with autism in about 10 to 37% of cases. Autism with regression hasbeen reported in one third of autistic children with previously normal development. Epilepsy is quite common in autismspectrum disorders. The rate of comorbidity varies between 20-30% of cases, depending upon the age and type of disorder.Major risk factors for epilepsy in autistic children are mental retardation and additional neurological disorders, as well assome specific associated medical conditions like chromosomal abnormalities, phakomatosis and inherited metabolicdisorders. Aim. To review the possible linkage between autism, epilepsy and mitochondrial dysfunction. Development. Thehypothesis of a disturbed bioenergetic metabolism underlying autism has been suggested by the detection of high lactatelevels in some patients. Although the mechanism of hyperlactacidemia remains unknown, a likely possibility involvesmitochondrial oxidative phosphorylation dysfunction in neuronal cells. Reduced levels of respiratory mitochondrial enzymes,ultraestructural mitochondrial abnormalities and a broad range of mitochondrial DNA mutations suggest a linkage betweenautism, epilepsy and mitochondrial disorders. Conclusions. Though mitochondrial disorders are a rare cause of autism inchildren, we must keep in mind this etiology in autistic patients with epilepsy and associated signs of neurologic and/orsystemic dysfunction. Finding biochemical or structural mitochondrial abnormalities in an autistic child does not necessarilyimply a primary mitochondrial disorder but can also be secondary to technical inaccuracies or another genetic disorder.[REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-85]Key words. Autism. Autistic regression. Epilepsy. Mitochondrial disorder. Mitochondrial DNA. Pervasive developmental disorders.