AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015

Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular

Dr. Jaume ColomerUnitat de Patologia Neuromuscular

Hospital San Joan de Déu. Universitat de Barcelona

Ensayos clínicos: Concepto

Cortesía : Joana Claverol. Unidad de Ensayos Clinicos HSJD.

Ensayos clínicos

ESTUDIOS PRECLINICOS

Síntesis Química Test

biológicos

Toxicidad

Farmacocinética – farmacodinámicavoluntarios sanos

A): Piloto, eficacia en pacientes.B): Eficacia en grupo mayor de pacientes, Multicéntrico.

Multicéntrico, eficacia y seguridaden pacientes, doble ciego, se puede pasar a extension sin grupo placebo.

HOSPITALARIO

ESTUDIOS CLINICOS

Bélgica: Natalia Goemans

Ensayos clínicos

La era de los ensayos clínicos

Riesgo/ beneficio

Debemos seleccionar bien los ensayos y los

fármacos antes de decidir participar

La familia debe saber los objetivos de un ensayo clínico

Ensayos clínicos

EXON SKIPPING

51 52 5345 46 47 48

DELECCION 49 – 50 OUT FRAME

51 52 5345 46 47 48

SPLICING 48 -52 IN FRAME

EXON SKIPPING

AUSENCIA DE PROTEINA: DMD

PROTEINA FUNCIONAL: DMB52 5345 46 47 48

SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.Alt risc !

Ensayos clínicos

DM DUCHENNE

OBJETIVO EXON SKIPPING

DM BECKER

Terápia del “salto del exón”

• Idea surge de manera simultanea..

• Steve Wilton, actualmente en Perth (Australia)

• Johan den Demmen (Departamento de Genética del Centro Médico de la Universidad de Leyden)

transfiriéndolo

Recomponiendo gen DMD humanoen levaduras

DMD(H)DMD(H)

DMD(H) mxd

DMD(H) DMD(H)

DMD(H)

Creación de colonias de ratones Con expresion de los dos genes

DMD(H)

DMD(H)DMD(H)

mxd mxd

mxd

Mxd D Mxd D

Finalmente se reproducen en el gen DMD(H) las delecciones deseadas

mxd

Dra. Aartma-Rus & Dra.Petra Grootsholten (Leyden University)

Levadura

Ensayos clínicos

EXON SKIPPING HSJD

DMD114349Extensión

DMD114117Fase IIb

DMD114044Fase III

3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes

6 MWT+ 35.84 mts

No diferencia de 6MWT Placebo/medicamento

SE SUSPENDE ENSAYOSEPTIEMBRE 2013

Suspensión temporal…….

Total pacientes 54

17 años

Ensayos clínicos

Ensayos clínicos

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER

Ensayos clínicos

DELECIÓN65%

MUTACIÓN PUNTUAL 10 -15%

DUPLICACIÓN 5 – 10 %

Out frame

In frame Nonsense Missense

EXON SKIPPING (EXON 51)

PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA

Ensayos clínicos

DMD/BMutación “nonsense”

Ensayo terapéutico: Tratamientopostranscripcional PTC 124

(Ataluren/Translarna®)

Proteina completa

RIBOSOMAS

Amino acidod

mRNA

Traducción de la información genética en la producción de

proteínas

CODON STOP

TERMINAL

RNA

DNA

Síntesis proteica

Ensayos clínicos

YIELD

PROTEINA COMPLETA?

Proteina mRNA

Una mutación sin sentido debe estar presente.

CODONSTOP TERMINALNORMAL

CODON STOPPREMATUROSIN SENTIDO

Ataluren/Translarna®

Ensayos clínicos

EVOLUCIÓN ENSAYOS CLÍNICOS CON PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA ®

FASE 1, PRE- CLINICA

FASE 2ªPTC 124 - GD -004 DMD

FASE 2 bPTC 124 – GD -007 - DMD

FASE ExtensiónPTC 124 – GD -007e - DMD

PTC 124 – GD -019 – DMDPacientes previamente tratados con PTC124/Ataluren ®

FASE 3PTC 124 – GD -016 – DMD (USA)

PTC 124 – GD -020 – DMDPacientes no tratados previamente > 5 años

PTC 124 – GD -020e – DMDPacientes randomizados en PTC 124 – GD -020 DMD

Stop

Ϫ + 29 m

Ensayos clínicos

Evaluación del test de los 6 minutos en pacientes que participaron en el ensayo PTC 124

y que recibieron placebo n=54

Muscle and Nerve , 2013

350 mts

El estudio demostró:-No cambios en el 6MWT grupo > 350 m en el control “basal”.

Estratificación por grupos:Sub-grupo 6 MWT<350 m. predictable

,Ϫ= 68.2

Analisi “Podhoc”Ϫ= 31.28 m,(6MWT)

Fase declive pacientes entre 7-16 años-6MWT </= 80% predictible -6MWT >/= 150 m. en estado basal

Presentado a la

Agencia Europeadel M

edicamento

[European Medica

l Agency]

(EMA)

Ensayos clínicos

Actualmente..

Situación actual • Protocol Number PTC124-GD-019-DMD

- Incluye los 4 niños préviamente estudiados - Caminen o no. Valoración 6MWT y otros parámetros - Tomado todos medicación - Evaluar eficacia y tolerabilidad• Protocol Number PTC124-GD-020-DMDCriterios inclusión:

- Mutación puntual ” nonsense “- Doble ciego, placebo control

- Estando con tratamiento corticoideo- Edad >7 años.- Que caminen >150 en la prueba 6MWT )

- Que en dos detereminaciones no exista entre ellos una diferencia > del 20% entre ellas

Moltes gràcies

Ensayos clínicos

Existe una aproximación terapéutica para las enfermedades producidas por mutaciones puntuales.

Ataluren presenta una buena biodisponibilidad y farmacocinética .

No se han demostrado efectos adversos graves en los múltiples ensayos clínicos.

Mejor resultado en 6 MWT a dos bajas de Ataluren , en relación al grupo placebo.

+/- 29~31 metros de mejoría en 6MWT.

Comentarios……

Ensayos clínicos

DMDDeleción exón 50.

EXON SKIPPING

Ensayos clínicos

DM DUCHENNE

OBJETIVO EXON SKIPPING

DM BECKER

Ensayos clínicos

EXON SKIPPING

51 52 5345 46 47 48

DELECCION 49 – 50 OUT FRAME

51 52 5345 46 47 48

SPLICING 48 -52 IN FRAME

EXON SKIPPING

AUSENCIA DE PROTEINA: DMD

PROTEINA FUNCIONAL: DMB52 5345 46 47 48

SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.

Ensayos clínicos

EXON SKIPPING HSJD

DMD114349Extensión

DMD114117Fase IIb

DMD114044Fase III

3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes

6 MWT+ 35.84 mts

No diferencia de 6MWT Placebo/medicamento

SE SUSPENDE ENSAYOSEPTIEMBRE 2013Suspensión temporal…….

Ensayos clínicos

Perfil farmacocinético favorable (administración semanal).En estudios preliminares hubo mejoría en 6MWT. Se objetivó producción de distrofina (fase I y IIa)En ensayos clínicos III y extensión no se objetiva diferencia de 6MWT entre placebo y medicamento.Nefro – hepatotoxicidad, atrofia subcutánea importante.Administración de medicamento con mecanismo de acción similar via E.V presenta resultados preliminares favorables en ensayo IIa.

Comentarios……

Ensayos clínicos

Actualmente….

Ensayos clínicos

Futuro ensayos HSJD - Neuromuscular

Continuación PTC 124 – GD -020e – DMDAtaluren/Translarna®

Reiniciar ensayo Exon Skipping. DMD.

Inicio de ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2.

DMD:

AME:

Ensayos clínicos

Ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2.

Ensayos clínicos y proyectos actuales

Mientras tanto…. La práctica clinica debe continuar…

Rehabilitación

Traumatología

Neumología

CardiologíaPaciente

Neuromuscular

Nutrición/Gastro

PsicologíaNeurología