Avances en El Tratamiento de La Infección Por El Virus de La Inmunodeficiencia Humana

7/25/2019 Avances en El Tratamiento de La Infeccin Por El Virus de La Inmunodeficiencia Humana

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ACTUALIZACIN

Introduccin

La terapia frente a la infeccin por el virus de la inmunode-ficiencia humana (VIH) se ha caracterizado por distintas fa-

ses:1. En 1986 primero y en 1992-1993 ms tarde, se comer-

cializan los primeros frmacos activos frente al VIH, los nu-clesidos inhibidores de la transcriptasa inversa, zidovudina,zalcitabina y didanosina. La administracin de los mismos,solos o en combinacin, no indujo un incremento de la su-pervivencia de los enfermos infectados por el VIH.

2. En 1996 se demuestra la eficacia de la terapia combi-nada con tres frmacos, en este caso dos nuclesidos inhibi-dores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la pro-teasa viral saquinavir e indinavir (IDV). Con esta terapia seconsigue un incremento de la supervivencia.

3. En aos sucesivos son comercializados otros inhibido-res de la proteasa (nelfinavir, lopinavir, fosamprenavir), nue-

vos inhibidores de la transcriptasa inversa, tanto nuclesidos(estavudina, lamivudina, emtricitabina, abacavir), como nu-cletidos (tenofovir) como los no nuclesidos (efavirenz ynevirapina). La aparicin de esta serie de frmacos permiteampliar las posibles combinaciones de frmacos, conseguir elcontrol de la replicacin viral en enfermos en los que el VIHhaba mutado y experimentado resistencia frente a los ante-riores y reducir los efectos secundarios de algunos de los fr-macos iniciales.

4.A finales de 2007, sin embargo, exista una proporcinde enfermos que no respondan a las combinaciones existen-

tes debido al fracaso virolgico. La llegada al mercado de

Avances en eltratamiento de lainfeccin por el

virus de lainmunodeficiencia

humanaJ. A. Girn Gonzlez, M. Mrquez Coello y S. Corchado

PezServicio de Medicina Interna/Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital

Universitario Puerta del Mar. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina.Cdiz. Espaa

PUNTOS CLAVE

Objetivo.El objetivo del tratamiento es conseguir

y mantener una carga viral del VIH indetectable

(lmite de deteccin < 50 copias/ml) durante el

mayor tiempo posible.

Indicaciones. Se acepta que deben ser tratados

aquellos enfermos que presenten una clnica

atribuible a la infeccin por el VIH o entidades

oportunistas asociadas o que, estando

asintomticos, presenten valores de linfocitos T

CD4 menores de 350-500/mm3. Debe considerarse

asimismo el inicio del tratamiento en individuos

mayores de 50 aos, mujeres embarazadas a

partir del segundo trimestre, parejas

serodiscordantes, enfermos con hepatitis crnica

por virus de la hepatitis B o C, nefropata o

enfermedad cardiovascular.

Tratamiento inicial. En terapia inicial, la evidencia

actual apoya el empleo de combinaciones de tres

frmacos, dos de los cuales son anlogos de

nuclesidos y un tercer frmaco a elegir entre

efavirenz, inhibidores de la proteasa o raltegravir.

Fracaso virolgico. Se considera fracaso

virolgico a aquella situacin en la cual no se ha

conseguido la indetectabilidad de la carga viral a

las 24 semanas de haber iniciado el tratamientoo, una vez conseguida aquella, que la carga viral

del VIH vuelva a ser detectable.

Tratamiento de rescate. Ante el fracaso

virolgico, debe considerarse la adherencia del

enfermo al tratamiento previo, las terapias que

hubiera recibido, el test de resistencia genotpico

actual y todos aquellos realizados con

anterioridad y el anlisis del tropismo viral.

Debe instaurarse un tratamiento de rescate del

modo ms precoz posible tras demostrar la

existencia del fracaso virolgico.

Efectos adversos. Los efectos txicos ms

frecuentes o graves del tratamiento antirretroviral

incluyen alteraciones gastrointestinales,

hepatotoxicidad, reacciones de hipersensibilidad,

alteraciones neuropsiquitricas, alteraciones

lipdicas, resistencia a la insulina, toxicidad

mitocondrial y lipodistrofia, alteraciones renales y

seas, pudiendo en funcin de los casos ser

atribuibles a una familia de frmacos o a

frmacos individuales.


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AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA

modo sucesivo de nuevos inhibidores de la proteasa, nuevosinhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesidos, inhi-bidores de la entrada, inhibidores de la fusin e inhibidoresde la integrasa, avalados por diversos estudios multinaciona-les, permiti nuevamente el control de la replicacin viral oel rescate de un gran nmero de enfermos.

En la actualidad, contamos con los frmacos que se indi-can en la tabla 1, distribuidos en funcin de la diana farma-colgica (fig. 1) hacia la que van dirigidos.

Bases generales del tratamiento

Los siguientes principios guan actualmente el tratamientoantirretroviral (TARV)1-4:

1. El TARV se basa, por regla general, en la combinacinde tres frmacos. Dichas combinaciones reducen la morbili-dad, los ingresos hospitalarios y la mortalidad de estos enfer-mos.

2. La clnica de los pacientes, los recuentos de linfocitosT CD4/mm3en sangre perifrica y la concentracin del VIH

en suero (carga viral) son los determinantes de la iniciacin

del tratamiento en enfermos previamente no tratados o delas modificaciones del mismo en enfermos que no hayan res-pondido a esquemas teraputicos previos.

3. El objetivo del tratamiento es conseguir y manteneruna carga viral VIH indetectable (lmite de deteccin < 50copias/ml) durante el mayor tiempo posible. Los valores delinfocitos T CD4/mm3se incrementan progresivamente du-rante la terapia; la consecucin o no de valores absolutosnormales (> 500/mm3) depende de la existencia o no de si-tuaciones de inmunodepresin muy avanzadas cuando se ini-cia la terapia. La adherencia al tratamiento es vital para con-seguir dichos objetivos.

4. La aparicin de resistencias es inevitable cuando elVIH se somete a una TARV ineficaz. Los estudios de resis-tencias genotpicas son un elemento til que permite la se-leccin de frmacos que controlen la replicacin viral.

5. La toxicidad del TARV limita a corto, medio o largoplazo el empleo de frmacos, que en determinadas situacionesdebern ser sustituidos sin comprometer la eficacia antiviral.

6. La prevencin de la transmisin del VIH debe incluir-se en todos los protocolos de tratamiento de estos enfer-

mos.

TABLA 1

Frmacos antirretrovirales clasificados en funcin de su mecanismo de accin

Familia Frmaco Ao de comercializacin Dosis

Inhibidores de la unin a correceptores CCR5 Maraviroc (MVC) 2007 150, 300 o 600 mg bid, dependiendo de las interaccionesmedicamentosas. En ausencia de las mismas 300 mg bid

Inhibidores de la fusin Enfuvirtide (T20) 2003 90 mg bid s.c.

Inhibidores de la transcriptasa inversa, nuclesidos Zidovudina (AZT) 1987 250-300 mg bid

Didanosina (ddI) 1991-92 < 60 kg: 250 mg qd> 60 kg: 400 mg qd

Estavudina (d4T) 1995 < 60 kg: 30 mg bid> 60 mg: 40 mg bid

Lamivudina (3TC) 1996 150 mg bid

300 mg qd

Emtricitabina (FTC) 2003 200 mg qd

Abacavir (ABC) 1999 300 mg bid600 mg qd

Inhibidores de la transcriptasa inversa, nucletidos Tenofovir (TDF) 2001 300 mg qd

Inhibidores de la transcriptasa inversa, no nucletidos Nevirapina (NVP) 1997 200 mg qd durante 14 das, seguidos por 200 mg bid

Efavirenz (EFV) 1998 600 mg qd

Etravirina (ETR) 2008 200 mg bid400 mg qd

Inhibidores de la integrasa Raltegravir (RTV) 2007 400 mg bid

Inhibidores de la proteasa (IP) Ritonavir (RTV) 1997 No se recomienda como antirretroviral per se, sino como

potenciador de los otros IP, en dosis de 100-200 mg concada dosis de IP

Indinavir (IDV) 1997 800 mg tidIDV/r: 800/100 mg bid

Saquinavir (SQV) 1996 SQV/r: 1000/100 mg bid

Nelfinavir (NFV) 1997 750 mg tid1250 mg bid

Fosamprenavir (FPV) 1999 FPV/r: 700/100 mg bid

Lopinavir (LPV) 2000 LPV/r: 400/100 mg bidLPV/r: 800/200 mg qd

Atazanavir (ATV) 2001 400 mg qdATV/r: 300/100 mg qd

Darunavir (DRV) 2006 DRV/r: 600/100 mg bid (enfermos pretratados)DRV/r: 800/100 mg qd (enfermos no pretratados)

Tipranavir (TPV) 2005 TPV/r: 500/200 mg bid

bid: cada 12 horas; qd: cada 24 horas; s.c.: subcutneo; tid: cada 8 horas.Cuando se emplea la abreviatura del inhibidor de proteasa/r se indica la combinacin de dicho inhibidor con ritonavir en las dosis que se especifican.


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ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (III)

Indicaciones para el inicio deltratamiento antirretroviral

En general, el tratamiento no est indicado en todos los en-fermos con infeccin por VIH, debido a los efectos secunda-rios de los frmacos empleados en el TARV que, en princi-pio, debe mantenerse durante toda la vida, ya que esimposible erradicar completamente el virus, a la dificultad dela adherencia y al posible desarrollo de resistencias.

Recientemente, distintos estudios de cohorte5-7y ensayosclnicos8han demostrado una mayor incidencia de enferme-dades que previamente no se haban relacionado con la in-munodepresin inducida por el VIH y que, en consecuencia,no deban, en teora, ser prevenibles mediante TARV. Estasenfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocar-

dio, ictus), nefropata y hepatopata viral crnica y cnceres

no definitorios de sida (todos salvo el sarcoma de Kaposi, ellinfoma no Hodgkin o el carcinoma cervical uterino invasor).En general, se ha demostrado que a medida que se incremen-ta la cifra de linfocitos T CD4+/mm3(con consecucin de almenos 350 linfocitos T CD4+/mm3), la incidencia de dichasenfermedades es menor. De ah que se preconice el TARV noslo por los efectos sobre la incidencia de entidades oportu-nistas, sino tambin por estas otras indicadas.

El TARV disminuye la morbilidad, las hospitalizaciones y lamortalidad de los enfermos con infeccin por el VIH. En una co-horte de 17.517 enfermos infectados por el VIH, asintomti-cos, que fueron tratados con TARV, la mortalidad disminuyun 94% cuando el inicio del tratamiento se produjo con msde 500 linfocitos CD4+/mm3, y un 69% cuando el inicio ocu-rri con cifras de 350-500/mm3. La mayora de las muertesfueron por enfermedades no relacionadas con la infeccin porel VIH9. En un anlisis de 62.760 personas, a partir de 12cohortes, la reduccin en el nmero de muertes fue del 23 ydel 45% en funcin de que el inicio del tratamiento ocurrieracon ms de 500 o con 350-500 linfocitos T CD4+/mm3 10.

Se acepta que deben ser tratados aquellos enfermos que presen-ten una clnica atribuible a la infeccin por el VIH o entidadesoportunistas asociadas o que, estando asintomticos, presenten valo-res de linfocitos T CD4 menores de 350/mm3, segn algunas de las

guas1-3, o de 500/mm3, segn otras4.Los enfermos que se presentan con una infeccin aguda

sintomtica por el VIH, manifestada como sndrome mono-nuclesico o meningoencefalitis viral fundamentalmente, pue-den progresar ms rpidamente que aquellos que se presentansin sntomas. Los datos sobre enfermos con infeccin agudaasintomtica son insuficientes para recomendar el tratamientoprecoz o diferido en funcin de la cifra de linfocitos T CD4+/mm3, como en el caso anterior.En pacientes con infeccin aguda

sintomtica se recomienda iniciar TARV en aquellos con sntomasgraves o de duracin prolongada, tras explicar las ventajas y losinconvenientes de la terapia. En el resto de los casos, se siguenlas recomendaciones de la infeccin crnica por el VIH.

En una serie de situaciones est indicado, asimismo, eltratamiento en enfermos asintomticos, con independencia de losvalores de linfocitos T CD4/mm3, por los motivos que a conti-nuacin se desarrollan:

1. Las mujeres embarazadasdeben ser tratadas al menos apartir del segundo trimestre, y se les debe administrar la te-rapia continuada durante el parto para prevenir la transmi-sin al recin nacido11.

2. Parejas serodiscordantes, entendidas como aquellas for-madas por un miembro infectado y el otro no por el VIH. Elempleo de TARV reduce la transmisin a la pareja sexual noinfectada12.

3. La infeccin por el VIH aumenta el riesgo de progre-sin y la mortalidad de la hepatopata crnica por virus de lahepatitis B13y C14. De ah que, en enfermos coinfectados porambos virus de la hepatitis, se recomiende el TARV, indivi-dualizndolo en funcin de variables virolgicas, clnicas y dela adherencia del enfermo.

4. Nefropata. Los enfermos con infeccin por el VIHpueden presentar una nefropata asociada al propio VIH (laforma ms comn de afectacin renal en estos enfermos, ca-

racterizada anatomopatolgicamente por glomerulosclerosis

Fig. 1. Ciclo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y dianas farma-colgicas. El VIH se une a receptores de la superficie celular (CD4 y corre-ceptores CCR5 y/o CXCR4), sucede la fusin entre membranas y se producela penetracin del ARN vrico en el citoplasma. Tras la invasin celular, la

transcriptasa inversa viral transcribe el ARN monocatenario en un ADN bi-catenario que penetra en el ncleo celular y puede ser integrado en el ADNde la clula husped, merced a la integrasa viral. A continuacin se producela replicacin del virus (ARN y protenas) y el ensamblamiento citoplsmicode los viriones. La maduracin final requiere que la proteasa viral digiera loscomponentes formados y los libere de la membrana citoplsmica para darlugar a viriones infectantes. Hasta el momento se han comercializado frma-cos que inhiben la unin a co-receptores CCR5, inhibidores de la fusin, an-

tagonistas de la transcriptasa inversa (nuclesidos, nucletidos y no nucle-sidos), inhibidores de la integrasa y de la proteasa virales. En los recuadrosrojos figuran los frmacos disponibles a finales de 2010.


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focal con colapso glomerular, y clnicamente por un sndro-me nefrtico y evolucin rpida a la insuficiencia renal), en-fermedad renal por inmunocomplejos (asociada o no a lacoinfeccin por virus de la hepatitis) o una microangiopatatrombtica. La nefropata por el VIH es muy infrecuenteen enfermos con carga viral suprimida; ms an, el TARV enenfermos con nefropata por el VIH se asocia a una preser-

vacin de la funcin renal y una supervivencia incrementada,

por lo que est indicado en estos enfermos15.5. Edad superior a 50 aos. La recuperacin inmune, me-

dida a travs de los valores de linfocitos T CD4/mm3, estcomprometida en individuos con ms de 50-60 aos16. Deah que en ellos se preconice asimismo el tratamiento precozde la infeccin por el VIH.

6. Enfermedad cardiovascular. La enfermedad cardiovascu-lar es la causa de al menos un 10% de las muertes en en-fermos infectados por el VIH. La infeccin por el VIH nocontrolada junto a marcadores inflamatorios se asocia inde-pendientemente al riesgo de infarto de miocardio17. Por ello,

junto a las medidas habituales para reducir los factores de

riesgo cardiovascular modificables, debe considerarse elTARV como estrategia para disminuir la incidencia de enfer-medad cardiovascular.

Pruebas complementarias previas al inicio deltratamiento antirretroviral

Con anterioridad al inicio del tratamiento, debe realizarseuna historia clnica completa; hemograma; estudio de coagu-lacin; bioqumica srica (incluyendo glucemia, bioqumicaheptica, renal y lipdica); estudio elemental de orina; Man-toux o quantifern; radiografa de trax si existe tabaquismo,sntomas respiratorios o Mantoux/quantifern positivo; se-rologa de les, toxoplasma, sfilis y virus de hepatitis A, B yC y estudio ginecolgico en mujeres. Los anteriores, junto aestudios ms dirigidos hacia la propia infeccin por el VIHcontribuirn a la decisin sobre el tratamiento. Estos estu-dios dirigidos incluyen:

1. Carga viral plasmtica del VIH.2. Recuento de linfocitos T CD4+/mm3.3. Estudio de resistencia genotpica del VIH a los frma-

cos antirretrovirales (en caso de que la carga viral sea inferiora 1.000 copias/ml, el test puede no ser factible).

4. Estudio HLA-B*5701. La presencia de dicho alelo se

asocia a reaccin de hipersensibilidad sistmica en enfermosa los que se administra abacavir; dicho frmaco est contra-indicado en el caso de ser positivo el test18.

Frmacos a emplear en la terapia deinicio

El tratamiento inicial debe realizarse de acuerdo con los testde resistencia y con la eficacia virolgica, toxicidad y tolera-bilidad demostrada en funcin de las combinaciones emplea-das, el nmero de comprimidos diarios, la frecuencia de las

dosis, la posibilidad de interacciones medicamentosas y las

preferencias del enfermo y del mdico. En ausencia de otrasconsideraciones, es preciso valorar asimismo el coste dela combinacin.

La evidencia actual apoya el empleo de combinaciones de tresfrmacos, dos de los cuales son anlogos de nuclesidos y un ter-cer frmaco a elegir entre efavirenz, inhibidores de la proteasa oraltegravir. Las preparaciones combinadas, en las que dos otres frmacos forman parte del mismo comprimido, son las

preferidas. En la tabla 2 se presentan las combinaciones se-leccionadas en las guas espaola, europea y norteamericanaspara el inicio del TARV.

Aunque existen algunas diferencias entre las cuatro guas,hay ciertos elementos comunes:

Pauta de nuclesidos/nucletidos

Se prefieren las preparaciones combinadas tenofovir + emtri-citabina o abacavir + lamivudina. En individuos cuya carga

viral basal del VIH sea superior a 100.000 copias/ml, la com-

binacin tenofovir + emtricitabina, junto a un inhibidor de laproteasa potenciado o a efavirenz, consigue un porcentaje deindividuos con carga viral indetectable significativamente su-perior a la combinacin abacavir + lamivudina19,20. Estascombinaciones han sustituido a las clsicas, en las que inter-

vena estavudina o zidovudina por la menor probabilidad deefectos secundarios (fundamentalmente lipodistrofia) y ma-

yor eficacia virolgica.

Como tercer frmaco

Pueden emplearse inhibidores de la transcriptasa inversa no

nuclesidos (fundamentalmente efavirenz), inhibidores de laproteasa potenciados (se denomina as a la combinacin deun inhibidor de la proteasa con bajas dosis de ritonavir, quepermite incrementar la concentracin y prolongar la vidamedia del inhibidor de la proteasa) o inhibidores de la inte-grasa (raltegravir).

Las ventajas de usar efavirenz sobre los inhibidores de laproteasa potenciados son las siguientes: a) menos interaccio-nes con otros frmacos; b) menos alteraciones metablicas,fundamentalmente lipdicas, como consecuencia del trata-miento; c) menor precio; d) dosificacin ms favorable: exis-te de hecho una preparacin, que se administra en una soladosis diaria, que combina en un comprimido nico tenofovir+ emtricitabina + efavirenz. Por el contrario, la ventaja prin-cipal de los inhibidores de la proteasa potenciados es su altabarrera gentica que dificulta el desarrollo de resistencias.

En los estudios que han comparado efavirenz con inhibi-dores de la proteasa, se ha comprobado que la proporcin deenfermos con carga viral indetectable entre aquellos aleato-rizados con efavirenz es superior a la de los aleatorizados conlopinavir potenciado21; la potencia virolgica de efavirenz yatazanavir potenciado son similares13; no existen estudiosaleatorizados que hayan comparado efavirenz con darunavirpotenciado.

Cuando se han comparado los diferentes inhibidores de

la proteasa potenciados entre s se ha comprobado que lopi-


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navir, fosamprenavir y saquinavir, todos ellos potenciadoscon ritonavir, tienen una eficacia similar. En dos ensayos cl-nicos, con 96 semanas de seguimiento, se ha demostrado quela proporcin de individuos que consigue carga viral indetec-table es menor en los enfermos aleatorizados con lopinavirpotenciado que en aquellos aleatorizados con atazanavir po-tenciado22y a darunavir potenciado23, motivo por el que es-tos dos ltimos frmacos son considerados actualmente losinhibidores de la proteasa de eleccin.

Raltegravir y efavirenz, combinados con tenofovir +emtricitabina tienen una eficacia virolgica similar24. Sin em-bargo, la dosificacin (cada 12 horas en el caso de raltegravir,cada 24 horas en el de efavirenz) y el precio superior deraltegravir han hecho que la recomendacin de raltegravir enterapia de inicio sea menos potente.

Combinaciones en situaciones especficas

En determinadas situaciones las combinaciones preferidas

tienen algunas peculiaridades:

Mujeres embarazadas

El TARV preferente hasta el parto es la combinacin zidovu-dina + lamivudina + lopinavir potenciado, debido a la menorteratogenicidad de la misma y a la amplia experiencia.

Enfermos con hepatitis crnica B

El TARV debe incluir dos frmacos activos frente al virus de

la hepatitis B (tenofovir + lamivudina o emtricitabina).Enfermos con hepatitis crnica C

Debe evitarse zidovudina, estavudina, didanosina y nevira-pina.

Pacientes con enfermedad renal crnica

Debe evitarse tenofovir. En caso de emplear atazanavir, debevigilarse la posible aparicin de nefrolitiasis.

Enfermos con un riesgo cardiovascular elevado

Son frmacos de eleccin atazanavir, nevirapina y ralte-

gravir.

TABLA 2

Combinaciones seleccionadas para la terapia antirretroviral de inicio en distintas guas clnicas

Gua Combinacin de 2 nuclesidos/nucletidos Tercer frmaco

Documento de consensode Gesida/Plan Nacionalsobre el Sida (enero 2010)

Pautas preferentes Tenofovir o abacavir + emtricitabina o lamivudina EfavirenzNevirapinaAtazanavir/r (qd)Darunavir/r (qd)Fosamprenavir/r (bid)Lopinavir/r (qd o bid)Saquinavir/r (bid)

RaltegravirPautas alternativas Zidovudina o didanosina + emtricitabina o lamivudina Atazanavir

FosamprenavirFosamprenavir/r (qd)Maraviroc

Pauta en caso de no poderusar las previas

Zidovudina + lamivudina + abacavir con/sin tenofovir

European AIDS Clinical SocietyGuidelines(noviembre 2009)

Pautas preferentes Tenofovir o abacavir + emtricitabina o lamivudina EfavirenzNevirapinaAtazanavir/r (qd)Darunavir/r (qd)Lopinavir/r (qd o bid)Saquinavir/r (bid)

Pautas alternativas Zidovudina o didanosina + emtricitabina o lamivudina Saquinavir/r (qd)Fosamprenavir/r (bid o qd)Raltegravir

DHHS (Department of Health andHuman Services) Panel Guidelines(diciembre 2009)

Pautas preferentes Tenofovir + emtricitabina EfavirenzAtazanavir/r (qd)Darunavir/r (qd)Raltegravir

Pautas alternativas Abacavir o zidovudina + lamivudina Efavirenz

Zidovudina + lamivudina Nevirapina

Abacavir o zidovudina + lamivudina Atazanavir/r (qd)

Abacavir o zidovudina + lamivudina o tenofovir + emtricitabina Fosamprenavir/r (qd o bid)

Abacavir o zidovudina + lamivudina o tenofovir + emtricitabina Lopinavir (qd o bid)

Tenofovir + Emtricitabina Saquinavir/r (bid)

Pautas aceptables Didanosina + lamivudina o emtricitabina Efavirenz

Abacavir o zidovudina + lamivudina Atazanavir

International AIDS Society USAPanel (julio 2010)

Pautas preferentes Tenofovir + emtricitabina EfavirenzAtazanavir/r (qd)Darunavir/r (qd)Raltegravir

Pautas alternativas Abacavir + lamivudina Lopinavir/r (qd o bid)Fosamprenavir/r (bid)Maraviroc

bid: cada 12 horas; qd: cada 24 horas; tid: cada 8 horas. Cuando se emplea la abreviatura del inhibidor de la poteasa/r se indica la combinacin de dicho inhibidor con ritonavir a las dosis que se especifican.


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Siempre que sea posible, debe evitarse abacavir, lopinavir yfosamprenavir potenciados por el incremento de riesgo car-

diovascular observado tras su administracin.

Tratamiento de rescate

El TARV de inicio debe dar resultado en la supresin de la replica-cin viral plasmtica (carga viral indetectable) a las 24 semanastras el inicio. En los estudios que han analizado los diferentesfrmacos actualmente recomendados, este objetivo se haconseguido en porcentajes superiores al 75% de los casos.Concomitantemente con este objetivo virolgico, se detectaun incremento del recuento de linfocitos T CD4/mm3, oca-sionalmente con reactivacin de la clnica atribuible a las

entidades oportunistas que pudieran estar presentes (sndro-me de reconstitucin inmune)25.Se considera fracaso virolgico a aquella situacin en la

cual no se ha conseguido la indetectabilidad de la carga virala las 24 semanas de haber iniciado el tratamiento o aquellaotra en la cual, una vez conseguida aquella, la carga viral del

VIH vuelve a ser detectable. La determinacin de carga viralplasmtica debe ser repetida para asegurar que es detecta-ble.

Los motivos para el fracaso virolgico pueden ser atri-buibles al enfermo (fundamentalmente falta de adherencia altratamiento), a la existencia de resistencias al TARV del pro-pio VIH, o a motivos mucho menos frecuentes (interaccio-nes farmacolgicas, alteraciones farmacodinmicas, activa-cin viral como consecuencia de una infeccin o vacunacinconcomitante, etc.).

Las modificaciones de tratamiento (tratamiento de res-cate) deben realizarse del modo ms precoz posible tras de-mostrar la existencia del fracaso virolgico, para evitar laacumulacin de mutaciones de resistencia.

Diversos ensayos clnicos han demostrado la utilidad enpautas de rescate de los nuevos frmacos, indicados al inicio,a medida que estos iban apareciendo. El diseo de dichosensayos clnicos ha sido similar en todos los casos: compara-cin de un grupo de enfermos que seguan el mejor TARV

posible, a juicio del mdico responsable del enfermo (terapia

basal optimizada), frente a otrogrupo en el que, adems de dicho

TARV optimizado se incluye unnuevo frmaco. Se han incorpora-do as al mercado inhibidores de laentrada (maraviroc)26, inhibidoresde la fusin (enfuvirtide)27, nuevosinhibidores de la transcriptasa no

anlogos (etravirina)28, inhibidoresde la integrasa (raltegravir)29y nue-

vos inhibidores de la proteasa (ti-pranavir30, darunavir31), permitien-do nuevamente el control de lareplicacin viral (carga viral < 50copias/ml) o rescate de una granproporcin de enfermos. Hasta talpunto es as que el porcentaje deenfermos con carga viral indetecta-ble tras el rescate supera en series

observacionales el 90% de los enfermos32. Un resumen de los

resultados de estudios en multifracaso ms significativos seproporciona en la tabla 3.Hoy en da, nuestra pauta de actuacin se basa funda-

mentalmente en:

Adherencia al tratamiento del enfermo

Debe ser el principal factor a potenciar o a resolver en casode que sea defectuosa.

Estudios de resistencia actuales

As como la valoracin de los tratamientos previos no efica-ces y estudios previos de resistencia (determinadas mutacio-nes, por ejemplo a lamivudina o a nevirapina/efavirenz pue-den no ser detectadas en el estudio actual de resistencia y,sin embargo, estar presentes en poblaciones minoritarias del

virus que comprometern la eficacia del tratamiento de res-cate). El estudio de resistencia debe realizarse mientras queel enfermo est siguiendo el tratamiento no supresor ac-tual.

Anlisis del tropismo del virusde la inmunodeficiencia humana

La unin del VIH al linfocito T CD4+ ocurre por la interac-cin entre las glucoprotenas de su membrana y el receptorCD4 del linfocito T y receptores de quimiocinas (denomina-dos correceptores del VIH). El VIH puede unirse a correcep-tores CCR5, CXCR4 o a ambos. El estudio del tropismo

viral permite establecer cul de estos correceptores empleael VIH del enfermo. Poseemos inhibidores de la unin acorreceptores CCR5 (maraviroc), cuyo uso estar indicadoen casos de tropismo del virus hacia este correceptor, peroque sern poco tiles en aquellos casos en los que se trate de

un tropismo CXCR4 o mixto.

TABLA 3

Ensayos clnicos seleccionados sobre el tratamiento de rescate en enfermos con infeccin por el virusde la inmunodeficiencia humana (VIH) con fracasos virolgicos mltiples

EnsayoFrmaco cuya

eficacia se analiza

Resultados de eficacia(Proporcin de enfermos con carga viral del VIH

< 50 copias/ml en tratados con frmaco en investigacinvs tratados con OBT) Ref

A 48 semanas A 96 semanas A 144 semanas

MOTIVATE Maraviroc 46 frente a 17% 41 frente a 7% 26

TORO Enfuvirtide 18 frente a 8% 27

DUET Etravirina 61 frente a 40% 57 frente a 36% 28

BENCHMRCK Raltegravir 62 frente a 33% 58 frente a 26% 29

RESIST Tipranavir 23 frente a 10% 30

POWER Darunavir 45 frente a 10% 39 frente a 9% 37 frente a 9% 31

La distinta eficacia del tratamiento basal optimizado (OBT) en los diferentes estudios obedece al diseo de los mismos y a losfrmacos que se permita emplear en cada uno de ellos; as, por ejemplo, en todos los estudios, salvo en los de TORO, se permitael uso de enfuvirtide en el OBT o en el del frmaco de investigacin.Ref: referencia bibliogrfica; vs: frente a.


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Comorbilidades del enfermo

Pueden contraindicar el empleo de algunos frmacos o apo-yar el uso de otros.

La probabilidad de conseguir una carga viral indetecta-ble es dependiente del nmero de frmacos activos segnlos estudios de resistencia (es el factor principal), de un em-pleo previo de menos de 10 frmacos antirretrovirales, de lacarga viral plasmtica (valores superiores a 100.000 copias/ml se asocian a una menor probabilidad de conseguir el ob-

jetivo) y de un recuento de linfocitos T CD4+ mayor de100/mm3 33.

Simplificacin del tratamientoantirretroviral a monoterapia coninhibidores de la proteasa

Las modificaciones en el TARV pueden ocurrir incluso enaquellos con los que se haya conseguido una carga viral in-detectable, debido a la toxicidad demostrada por alguno de

los frmacos, a las interacciones farmacolgicas observadas

o a un intento de mejorar la adherencia o comodidad delmismo. Una de las modificaciones posibles es la supresinde los nuclesidos/nucletidos en el tratamiento de base(para disminuir la toxicidad atribuible a los mismos) y elmantenimiento de inhibidores de la proteasa, potenciados,como nico tratamiento. Esta estrategia ha sido empleadaen diversos ensayos clnicos. El estudio MONET demostrque la monoterapia con darunavir potenciado no fue infe-rior al mantenimiento con el tratamiento que haba conse-guido la indetectabilidad viral previa a las 48 semanas deseguimiento34pero no a las 9635. De ah que las guas1,4reco-mienden esta estrategia slo en casos seleccionados y trascomprobar la ausencia de mutaciones de resistencia a lasantiproteasas a emplear.

Efectos adversos del tratamientoantirretroviral

Durante el seguimiento de los enfermos con TARV, se re-quiere la vigilancia de los posibles efectos txicos de los fr-macos empleados. De un modo resumido y haciendo hinca-

pi en los ms frecuentes, se presentan en la tabla 4. Los

TABLA 4

Principales efectos adversos de los frmacos antirretrovirales

Familia Antirretrovirales Efectos adversos principales

Inhibidores de CCR5 Maraviroc Buen perfil de seguridad

Inhibidores de la fusin Enfuvirtide Reacciones cutneas en el lugar de la inyeccin

Inhibidores de la transcriptasa inversa, ncleosidos/nucletidos

Zidovudina Supresin de mdula sea (anemia y neutropenia)

Intolerancia gastrointestinal

Toxicidad mitocondrial (acidosis lctica, esteatosis heptica, lipodistrofia)

Estavudina Toxicidad mitocondrial (acidosis lctica, esteatosis heptica, lipodistrofia)

Neuropata perifrica

Pancreatitis

Di danosina Neuropat a peri frica

Pancreatitis

Abacavir Reaccin de hipersensibilidad sistmica en enfermos con HLA-B*5701

Dudosa implicacin en una mayor probabilidad de efectos cardiovasculares adversos

Tenofovir Alteraciones renales glomerulares y tubulares

Disminucin de la densidad mineral sea

Inhibidores de la transcriptasa inversa,no ncleosidos

Nevirapina Mayor incidencia de rash que otros no nuclesidos, incluyendo entre ellas formas graves (sndrome deStevens Johnson o necrlisis epidrmica txica)

Mayor incidencia de necrosis hepatocitaria que otros no nuclesidos, incluyendo formas de falloheptico fulminante. Este riesgo es mayor en individuos previamente no tratados con recuentos elevadosde linfocitos T CD4+ (> 250/mm3en el caso de las mujeres; > 400/mm3en el caso de los varones)

Efavirenz Efectos neuropsiquitricos

Potencial teratgeno. Est contraindicado en mujeres con intencin de quedarse embarazadas o duranteel embarazo

Inhibidores de la integrasa Raltegravir Buen perfil de seguridad

Inhibidores de la proteasa Todos Potenciales efectos metablicos (dislipidemia, resistencia a insulina) y hepticos adversos

Intolerancia gastrointestinal

Inhibicin del citocromo P450 (vigilar interacciones medicamentosas)

Atazanavir Hiperbilirrubinemia indirecta, con ictericia clnica ocasional

Nefrolitiasis

No debe ser coadministrado con nevirapina

Cuando se coadministra con tenofovir o efavirenz, debe ir siempre potenciado con ritonavir

Lopinavir Tras administracin crnica, posible mayor riesgo de infarto de miocardio


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efectos txicos de maraviroc, enfuvirtide y raltegravir hansido infrecuentemente publicados. Una descripcin mscompleta de los mismos puede encontrarse en la literatura36.Desarrollaremos aquellos ms frecuentes o potencialmentegraves en la prctica clnica.

Toxicidad mitocondrial

Ocurre como consecuencia de la inhibicin de la enzimaADN-polimerasa mitocondrial. La entidad clnica ms gravesecundaria a la anterior es la acidosis lctica y la esteatosisheptica. Ha sido relacionada fundamentalmente con losanlogos de nuclesidos zidovudina, estavudina y didanosina.La lipoatrofia, tambin secundaria a toxicidad mitocondrial,se comenta ms adelante.

Reacciones de hipersensibilidad

Aunque pueden ocurrir con cualquier frmaco, son ms fre-cuentes con abacavir y con los inhibidores de la transcriptasainversa no nuclesidos (entre ellos fundamentalmente connevirapina).

HepatotoxicidadJunto al exantema es el efecto propio de grupo ms frecuen-te de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesi-dos. Los inhibidores de la proteasa actuales y los nuevos noanlogos presentan una toxicidad heptica menor.

Trastornos neuropsiquitricos

Es un efecto adverso fundamentalmente atribuible a efavi-renz. Consiste en una variedad de sntomas (ansiedad, in-somnio, cefalea, mareos mal definidos, sueos vvidos, des-personalizacin, confusin) que llegan a afectar hasta al40-50% de los individuos en tratamiento, habitualmente du-rante las primeras 4 semanas, mejorando a continuacin. Laintroduccin de dosis progresivas de efavirenz disminuye lafrecuencia de las mismas37, aunque un 2-5% de los indivi-duos tienen que abandonar el tratamiento como consecuen-cia de ellos. Se recomienda evitar efavirenz en enfermos contrastornos neuropsiquitricos mayores.

Nefrotoxicidad

Tenofovir determina una disminucin del filtrado glomeru-lar y/o alteraciones tubulares caractersticas de un sndro-me de Fanconi del adulto en un 2-10% de sujetos tratadoscon este frmaco38. Aparece con mayor frecuencia en enfer-mos con insuficiencia renal crnica previa, edad avanzada,diabetes mellitus, hipertensin arterial, tratamiento con-comitante con frmacos nefrotxicos, bajo peso o valoresdisminuidos de linfocitos T CD4/mm3. Si se diagnosticaprecozmente, la retirada de tenofovir normaliza las altera-

ciones renales.

Alteraciones metablicas

Incluyen dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes me-llitus.

Las alteraciones lipdicas ms comunes incluyen un au-mento de las concentraciones sricas de colesterol total ycolesterol LDL e hipertrigliceridemia. Aparecen con mayor

frecuencia con los inhibidores de la proteasa iniciales (indi-navir, ritonavir) y con los inhibidores de la transcriptasa in-versa anlogos de timidina (zidovudina, estavudina).

El tratamiento de estas alteraciones implica la modifica-cin del TARV hacia frmacos con menos efectos secunda-rios lipdicos y, en caso de ausencia de eficacia, tratamientocon estatinas (ver ms adelante las interacciones farmacol-gicas de este grupo de frmacos con los inhibidores de laproteasa) o fibratos, en funcin de la anomala metablicapredominante. En general, puede afirmarse que lamivudina

y emtricitabina (entre los inhibidores de la transcriptasa an-logos de nuclesidos), nevirapina (entre los no anlogos),atazanavir (entre los inhibidores de proteasa) y maraviroc,

enfuvirtide y raltegravir son los frmacos con menor efectosobre los lpidos, y en consecuencia, los ms seguros en casode riesgo cardiovascular elevado.

Los inhibidores de la proteasa (sobre todo indinavir, ri-tonavir en dosis plenas y, en menor medida, lopinavir poten-ciado), los anlogos de la transcriptasa inversa anlogos detimidina (sobre todo estavudina) y didanosina se han relacio-nado con la aparicin de resistencia perifrica a la insulina ycon menor frecuencia diabetes mellitus.

En estudios de cohorte se ha demostrado un incrementode la incidencia de infarto de miocardio en enfermos en tra-tamiento crnico con lopinavir potenciado y, en menor me-dida, con el uso en los ltimos meses de abacavir39. La mayorincidencia de enfermedad cardiovascular con estos frmacosno ha podido ser justificada exclusivamente por las modifica-ciones lipdicas o glucmicas detectadas.

No debe olvidarse que la atencin a la enfermedad cadio-vascular en estos enfermos incluye el tratamiento de todoslos factores de riesgo cardiovascular clsicos detectados, a lacabeza de los cuales se sita el tabaquismo.

Lipodistrofia

La lipodistrofia se caracteriza por la prdida (lipoatrofia) degrasa perifrica (fundamentalmente en la cara y las extremi-dades) combinada o no con acumulacin (lipohipertrofia) degrasa perivisceral y en las mamas, el cuello, el trax y el ab-domen. El principal factor de riesgo es el tratamiento conanlogos de la timidina (zidovudina y, sobre todo, estavu-dina).

Alteraciones seas

La osteopenia y la osteoporosis son ms frecuentes en losenfermos con infeccin por el VIH. Aparte de los factores

clsicos atribuidos a las mismas, se ha considerado que el


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propio VIH, as como posiblemente el tratamiento con esta-vudina o tenofovir se asocian a ellas.

Interacciones farmacolgicas

Las interacciones farmacolgicas de los frmacos antirretro-virales entre s y con otros frmacos son un problema de

primera magnitud. Aunque el presente trabajo no puede serexhaustivo40,41, existen determinadas interacciones que debenser comentadas:

Tratamiento de la tuberculosis

En enfermos en tratamiento antituberculoso, diversos fr-macos modifican los niveles de rifampicina. Si se opta pormantener una pauta antituberculosa clsica con rifampicina+ isoniazida + pirazinamida +/- etambutol pueden emplearsepautas con dos nuclesidos y efavirenz, no precisndose cam-

bios en la dosificacin de rifampicina pero s de este ltimo(efavirenz, 800 mg al da). En caso de que se precise un tra-tamiento con inhibidores de la proteasa, la rifampicina de-be ser sustituida por rifabutina. La mayor experiencia en estesentido se ha obtenido con la combinacin lopinavir poten-ciado (en dosis habituales) y rifabutina 150 mg al da, no pre-cisndose modificaciones de las dosis del resto de los antitu-berculosos.

Tratamiento con metadona

En enfermos en tratamiento con metadona, el empleo de ne-

virapina y, sobre todo, de efavirenz, disminuye la vida mediaplasmtica del opiceo, pudiendo inducir un sndrome deabstinencia. En caso de emplear estos antirretrovirales se re-comienda disminuir el intervalo entre dosis y aumentar ladosis diaria total de metadona, con supervisin estricta de losenfermos.

Tratamientos hipolipidemiantes

Entre los inhibidores de la transcriptasa inversa no nuclesi-dos, se ha comprobado una disminucin de la eficacia deatorvastatina, lovastatina y simvastatina, por lo que en el casode ser empleados debe monitorizarse su eficacia. Con los in-hibidores de la proteasa est contraindicada la administra-cin concomitante de simvastatina y lovastatina. La atorvas-tatina debe iniciarse en dosis bajas (10 mg al da) ymonitorizar sus efectos adversos. No se ha demostrado, engeneral, interaccin entre los inhibidores de la proteasa ypravastatina.

Inhibidores de la bomba de protones

Est contraindicado el empleo concomitante de omeprazol y

atazanavir. En caso de emplear este inhibidor de la proteasa,

se recomienda un tratamiento con anti-H2 como inhibidoresde la secrecin cida gstrica.

Tratamiento de la hepatitis C crnica

En enfermos en tratamiento con ribavirina (junto con el in-terfern pegilado forma parte del tratamiento de la hepatitis

crnica C), se recomienda evitar la administracin de zido-vudina (por el mayor riesgo de anemia) y de estavudina ydidanosina (por el mayor riesgo de toxicidad mitocondrial ypancreatitis).

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica

Epidemiologa

1. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sidarespecto al tratamiento antirretroviral de adultos infectados por el

virus de la inmunodeficiencia humana (enero 2010). Disponible en:www.gesida.seimc.org.

2. Guidelines for the use of antirretroviral agents in HIV-1-infec-ted adults and adolescents, December 1, 2009. Disponible en: www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf

3. European AIDS Clinical Society. European guidelines for clini-cal management and treatment of HIV infected adults in Europe.Disponible en: www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp.

4. Thompson MA, Aberg JA, Cahn P, Montaner JSG, RizzardiniG, Telenti A, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection:2010. Recommendations of the International AIDS Society USAPanel. JAMA. 2010;3:321-33.

5. Baker JV, Peng G, Rapkin J, Abrams DI, Silverberg MJ, MacArthur RD,et al. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initialtreatment for HIV infection. AIDS. 2008;22:841-8.

6. Monforte A, Abrams D, Pradier C, Weber R, Reiss P, Bonnet F, etal. Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D)Study Group. HIV-induced immunodeficiency and mortality from

AIDS-defining and non-AIDS-defining malignancies. AIDS. 2008;22:2143-53.

7. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Causes of death in HIV-1-infected patients treated with antiretroviral therapy, 1996-2006: collabo-rative analysis of 13 HIV cohort studies. Clin Infect Dis. 2010;50:1387-96.

8. El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, Gordin F, Abrams D, ArduinoRC, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. NEngl J Med. 2006;355:2283-96.

9. Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, Merriman B, Saag MS, JusticeAC, et al; NAACCORD Investigators. Effect of early versus deferred an-tiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med. 2009;360:1815-26.

10. HIV-CAUSAL Collaboration. The effect of combined antiretroviral the-rapy on the overall mortality of HIV infected individuals. AIDS. 2010;24:123-37.

11. Polo R, Iribarren JA, de Jos MI, Muoz Glligo E, coordinadores. Re-comendaciones de la Secretara del Plan Nacional sobre el Sida, el Grupode estudio de Sida, la Sociedad Espaola de Ginecologa y Obstetricia yla Asociacin Espaola de Pediatra para el seguimiento de la infeccinpor el VIH con relacin a la reproduccin, el embarazo y la prevencinde la transmisin vertical (diciembre 2007). Disponible en: http://www.gesida.seimc.org/

12. Attia S, Egger M, Muller M, Zwahlen M, Low N. Sexual transmission ofHIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic reviewand meta-analysis. AIDS. 2009;23:1397-404.

13. Soriano V, Puoti M, Peters M, Benhamou Y, Sulkowski M, Zoulim F, etal. Care of HIV patients with chronic hepatitis B: updated recommenda-tions from the HIV-Hepatitis B Virus International Panel. AIDS. 2008;22:1399-410.

14. Pineda JA, Garca-Garca JA, Aguilar-Guisado M, Rios-Villegas MJ,Ruiz-Morales J, Rivero A, et al. Clinical progression of hepatitis C virus-related chronic liver disease in human immunodeficiency virus-infectedpatients undergoing highly active antiretroviral therapy. Hepatology.

2007;46:622-30.


10/10

Medicine. 2010;10(69):4716-25 4725


15. Schwartz EJ, Szczech LA, Ross MJ, Klotman ME, Winston JA, KlotmanPE. Highly active antirretroviral therapy and the epidemic of HIV+ end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2412-20.

16. The Collaboration of Observational HIV Epidemiological ResearchEurope (COHERE) study group. Response to combination antiretroviraltherapy: variation by age. AIDS. 2008;22:1463-73.

17. Triant VA, Meigs JB, Grinspoon SK. Association of C reactive proteinand HIV infection with acute myocardial infarction. J Acquir ImmuneDefic Syndr. 2009;51:268-73.

18. Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, et al.HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med.

2008;358:568-79.19. Hill A, Sawyer W. Effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitor

backbone on the efficacy of first-line boosted highly active antiretroviraltherapy based on protease inhibitors: meta-regression analysis of 12 cli-nical trials in 5,168 patients. HIV Med. 2009;10:527-35.

20. Sax PE, Tierney C, Collier AC, Fischl MA, Mollan K, Peeples L, et al.Abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 the-rapy. N Engl J Med. 2009;361:2230-40.

21. Riddler SA, Haubrich RH, DiRienzo AG, Peeples L, Powderly WG,Klingman KL, et al; AIDS Clinical Trials Group Study A5142 Team.Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl

J Med. 2008;358:2095-106.

22. Molina J, Andrade-Villanueva J, Echeverria J; CASTLE Study Team.Once-daily atazanavir/ritonavir compared with twice-daily lopinavir/ri-tonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for mana-gement of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 96 week efficacyand safety results of the CASTLE study. JAIDS. 2010;53:323-32.

23. Mills AM, Nelson M, Jayaweera D, Ruxrungtham K, Cassetti I, GirardPM, et al. Once-daily darunavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir intreatment-naive, HIV-1-infected patients: 96-week analysis. AIDS. 2009;23:1679-88.

24. Lennox J, DeJesus E, Berger DS, Lazzarin A, Pollard RB, Ramalho Ma-druga JV, et al. Raltegravir versus efavirenz regimens in treatment-naiveHIV-1-infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety,and metabolic analyses. JAIDS. En prensa 2010.

25. Mller M, Wandel S, Colebunders R, Attia S, Furrer H, Egger M; IeDEASouthern and Central Africa. Immune reconstitution inflammatory syn-drome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: asystematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2010;10:251-61.

26. Fatkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A, Konourina I, Hoepelman AIM,Lampiris H, et al. Subgroup Analyses of Maraviroc in Previously TreatedR5 HIV-1 Infection. N Engl J Med. 2008;359:1442-55.

27. Nelson M, Arasteh K, Clotet B, Cooper DA, Henry K, Katlama C, et al.Durable efficacy of enfuvirtide over 48 weeks in heavily treatment-expe-rienced HIV-1-infected patients in the T-20 versus optimized backgroundregimen only 1 and 2 clinical trials. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:404-12.

28. Katlama C, Haubrich R, Lalezari J, Lazzarin A, Madruga JV, Molina JM,et al; DUET-1, DUET-2 study groups. Efficacy and safety of etravirinein treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of tworandomized, controlled trials. AIDS. 2009;23:2289-300.

29. Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, Eron JE, Schechter M, MarkowitzM, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistantHIV-1 infection. N Engl J Med. 2008;359:339-54.

30. Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, Walmsley SL, Katlama C, Clotet B, et al.Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimisedbackground regimen of antiretroviral drugs for treatment-experiencedHIV-1-infected patients at 48 weeks in the Randomized Evaluation ofStrategic Intervention in multi-drug reSistant patients with Tipranavir(RESIST) studies: an analysis of combined data from two randomisedopen-label trials. Lancet. 2006;368:466-75.

31. Clotet B, Bellos N, Molina JM, Cooper D, Goffard JC, Lazzarin A, et al.Efficacy and safety of darunavir/ritonavir at week 48 in treatment-expe-rienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooledsubgroup analysis of data from two randomised trials. Lancet. 2007;369:

1169-78.32. Yazdanpanah Y, Fagard C, Descamps D, Taburet AM, Colin C, Roquebert

B, et al; ANRS 139 TRIO Trial Group. High rate of virologic suppressionwith raltegravir plus etravirine and darunavir/ritonavir among treatment-experienced patients infected with multidrug-resistant HIV. Clin InfectDis. 2009;49:1441-9.

33. Montaner J, Guimaraes D, Chung J, Gafoor Z, Salgo M, DeMasi R. Prog-nostic staging of extensively pretreated patients with advanced HIV-1disease. HIV Clin Trials. 2005;6:281-90.

34. Arribas JR, Horban A, Gerstoft J, Ftkenheuer G, Nelson M, Clumeck N,et al. The MONET trial: darunavir/ritonavir with or without nucleosideanalogues, for patients with HIV RNA below 50 copies/ml. AIDS. 2010;24:223-30.

35. Rieger A, Banhegyi D, Schmidt W. The MONET trial 96 week analysis:darunavir/ritonavir monotherapy versus DRV/r + 2NRTIs, for patients

with HIV RNA < 50 copies/ml at baseline. XVIII International AIDSConference (AIDS 2010). Viena, July 18-23, 2010. Abstract THLBB209

36. Lozano de Len F. Efectos adversos del tratamiento antirretrovrico. Ma-drid: Lippincott Williams & Wilkins Ltd; 2006.

37. Gutirrez-Valencia A, Viciana P, Palacios R, Ruiz-Valderas R, Lozano F,Terrn A, et al. Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas. Ste-pped-dose versus full-dose efavirenz for HIV infection and neuropsychia-tric adverse events: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;151:149-56.

38. Nelson MR, Katlama C, Montaner JS, Cooper DA, Gazzard B, Clotet B,et al. The safety of tenofovir disoproxil fumarate for the treatment ofHIV infection in adults: the first 4 years. AIDS. 2007;21:1273-81.

39. Worm SW, Sabin C, Weber R, Reiss P, El-Sadr W, Dabis F, et al. Risk ofmyocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specificindividual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the datacollection on adverse events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. J InfectDis. 2010;201:318-30.

40. Drug Interactions HIV. Drug interactions charts. Disponible en: http://www.hiv-druginteractions.org/.

41. HIV InSite. Database of antiretroviral drug interactions. Disponible en:http://hivinsite.ucsf.edu/.

Pginas web

www.aidsinfo.nih.govwww.europeanaidsclinicalsociety.org.www.gesida.seimc.org.

Avances en El Tratamiento de La Infección Por El Virus de La Inmunodeficiencia Humana

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