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Avances en el Tratamiento Sistémico del Cáncer
de Mama: diseñando nuevos fármacos
Teresa Quintanar Verdúguez Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario de Elche
Hospital Vega Baja de Orihuela
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Primera causa de muerte por cáncer en mujeres
Mayor mortalidad en países desarrollados
España*:
27000 diagnósticos nuevos
Tasa mortalidad: 26,9/100000 habitantes
6314 muertes
15% muertes por cáncer en el sexo
femenino
Aumento del número de casos y de la incidencia
con estabilización de las cifras de mortalidad
*Instituto Nacional Estadística
AECC Sánchez MJ et al. Ann Oncol 2010; 21 (S3: iii30-iii36)
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27000 NUEVOS
CASOS AL AÑO
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6300 MUERTES
AL AÑO
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Cabanes et al. Cancer Epidemiol 2009; 33: 169-75
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André F et al. J Clin Oncol 2004; 22:3302-3308
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Chia S et al. Cancer 2007; 110:973-9
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Tamaño Supervivencia 5
años
Supervivencia 9
años
Recaídas Supervivencia
estadio IV
ÁLAMO-I
(1990-1993)
4532 75% 63.2% 36.6% 2.02 años
ÁLAMO-II
(1994-1997)
10322 83% 70.1% 22.5% 2.44 años
Martín M et al. Clin Trasnl Oncol 2006; 8: 508-18
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PA
CIE
NT
E
Edad
Comorbilidad
Preferencias
Menopausia
Factores socioeconómicos
Factores psicológicos
TU
MO
R
R hormonales
Her 2
Grado
Ki 67
Tamaño
Afectación axilar
EV
OLU
CIÓ
N
Intervalo sin enfermedad
Tratamientos previos
Respuesta a tratamiento
Carga tumoral
Síntomas
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ER+
Perou CM et al. Nature 2000; 406: 747-52
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Kennecke H et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3271-7
TIEMPO DESDE DIAGNÓSTICO (AÑOS)
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SUBTIPO TRATAMIENTO
R hormonales +
Her 2 -
Hormonoterapia
Quimioterapia + Hormonoterapia
R hormonales +
Her 2 +
Quimioterapia + Terapia anti-her2
+ Hormonoterapia
R hormonales -
Her 2 +
Quimioterapia + Terapia anti-her2
R hormonales –
Her 2 -
Quimioterapia
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LABORATORIO-ANIMALES
FASE I: 15-30 pacientes
FASE II: <100 pacientes
FASE III: cientos-miles
pacientes
APROBACIÓN AUTORIDADES
FASE IV. POSTAUTORIZACIÓN
3-5 años 8-10 años 1-2 años
Del laboratorio al paciente
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1970’s 1980’s 1990’s 2000’s 2010 2020’s
CMF, ANTRACILINAS
TAXANOS
VINORELBINA, GEMCITABINA
CAPECITABINA
COMBINACIONES TAXANOS-ANTRACICLINAS
ANTRACICLINAS LIPOSOMALES
TRASTUZUMAB
BEVACIZUMAB
ERIBULINA
LAPATINIB
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2020’s
EVEROLIMUS PERTUZUMAB
TDM-1 OTRAS
MOLÉCULAS
2010
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TAMOXIFENO LETROZOL
ANASTROZOL EXEMESTANO
FULVESTRANT GOSERELINA
RESISTENCIAS
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Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889s-899s.
ER target gene transcription
SOS
P P
P P
PI3-K
akt
P P
RAS RAF
MEK
MAPK p90RSK
ER
P p160
Basal
transcription
machinery CBP ER ER P P P
ERE
Membrana
plasmática
Citoplasma
Núcleo
E2
SERD
AI T
IGF1R EGFR/HER2 VEGFR
EVEROLIMUS
NUEVAS MOLÉCULAS
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Tumor pequeño (1–2mm)
• avascular
• latente
Tumor grande
• vascular
• potencial metastásico
Activación
angiogénica
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Inhibe el crecimiento tumoral al inhibir la formación-
crecimiento de la vasculatura
Sinergia con fármacos quimioterápicos
Enfermedad metastásica: beneficio
Adyuvancia: ensayos clínicos en curso
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• Tumores que sobreexpresan Her2
tienen peor pronóstico
• Independiente de factores clásicos:
afectación ganglionar, receptores
hormonales
Slamon DJ. Science 1987; 235: 177-82
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Nucleus
Rb myc
max
PI3K
HER2
ras
raf
MEK
MAPK
Cyclins
Cdks
p27/p16
ER
p53
Akt
mTOR
VEGF
HER 1,3,4
Chang J, et al. SABCS 2008.
TRASTUZUMAB
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0 12 24 6036
0
20
40
60
100
80
Months
% B
ein
g a
live
48
Negative
No trastuzumab
Trastuzumab
S.S. Dawood et al. ASCO 2008. Abstract 1018
HER2 POSITIVE MBC:Impact of Trastuzumab on OS
Dawood S et al. J Clin Oncol 2009; 28: 92-98.
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SUPERVIVENCIA GLOBAL
QUIMIOTERAPIA +
TRASTUZUMAB QUIMIOTERAPIA
4 años 93.2% 90.3%
6 años 89.8% 84.3%
8 años 87.0% 79.4%
10 años 84.0% 75.2%
Romond E, et al. SABCS 2012. Abstract S5-5
Gianni L et al. Lancet Oncol 2011; 12: 236-44
--- Trastuzumab
--- No trastuzumab
Trastuzumab durante 1 año mejora
la supervivencia en cáncer de mama
precoz Her 2 positivo
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RESISTENCIAS
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HER2 HER1/EGFR HER4 HER3
Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 EGFR = epidermal growth factor receptor
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HER1:HER1 HER2:HER2
HER3:HER3 HER4:HER4
HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4
HER2:HER4 HER3:HER4
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–87; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–14.
+ + + + + + + + + + + + + + + +
+
HER2:HER3
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MAPK Akt
Lapatinib Sos
PI3K
Shc Ras
Raf
MAPK
Grb2 ATP
P Akt
Inhibidor dual ErbB1 y ErbB2
Actividad en tumores resistentes a trastuzumab
Combinación con quimioterapia, hormonoterapia y trastuzumab
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Baselga, Swain. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475; Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137; Graus-Porta et al. EMBO J 1997;1647–1655; Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287;
Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887.
HER2 HER3
P P P P
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HER2
1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892
Pertuzumab
HER3
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HER2 Pertuzumab
HER3 Trastuzumab
Enfermedad metastásica:
Pertuzumab es activo en enfermedad resistente a trastuzumab
Combinación trastuzumab + pertuzumab: más actividad
Beneficio en superviviencia1
Estudios en marcha en cáncer de mama precoz2
1. Baselga et al. NEJM 2012; 366: 109-119
2. ClinicalTrials.gov NCT01358877
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T-DM1: se une a la proteína Her
2 de la célula tumoral
Internalización del complejo
receptor-T-DM1 El agente quimioterápico
es liberado en el interior
de la célula tumoral
MOA = mode of action
Anticuerpo monoclonal unido a agente quimioterápico de gran potencia
Actividad en tumores que previamente han recibido trastuzumab y taxanos
Beneficio en supervivencia Verma S, et al. N Engl J Med. 2012;367:1783-1791.
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• Mejor conocimiento de la Biología Molecular del Tumor
• Desarrollo de nuevos fármacos
• Tratamiento personalizado