AVANCES TERAPEUTICOS EN

VIH/SIDAQue hay de nuevo?

Maria Paulina Posada Vergara

MD. Infectóloga, MsC

Sumario• Contexto: hacia adonde vamos

• Guía Colombiana 2014: cuando y que iniciar

• Antirretrovirales: de los conocidos a los nuevos

• Objetivos perseguidos en las nuevas terapias

• Antirretrovirales nuevos: que viene a corto, mediano y largo plazo

• Nuevos abordajes de tratamiento: no solo antirretrovirales

2020:

Que orienta la guía VIH en Colombia?

2014

Cuando iniciar tratamiento?

Colombia – GPC 2014

Evidencia actualizada

Pero….

Estudio START 215 centros en 35 países

Adultos HIV(+) naives TARConteo LT CD4 > 500 cél/ml

(n= 4.685)

TAR diferida hasta: AIDS,LT CD4 < 350 cél/ml o evento

que requiere ARV(n= 2.359)

TAR iniciada de forma Inmediata (randomización)

(n= 2.326)

• End point primarios: cualquier evento serio relacionado a SIDA o evento serio no relacionado a SIDA (muerte, ECV, Enfermedad renal terminal, insuficiencia hepática descompensada o Neoplasia no relacionada con VIH/SIDA• Mediana conteo de LT CD4: 651 cél/ml• Tiempo de seguimiento: 3 años

Lundgren JD, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 795 - 807

Estudio START

En ambos brazos, la mayoría de eventos ocurrieron con LT CD4 > 500 cél/ml

Lundgren JD, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 795 - 807 . Daar E. IDWeek 2015. Abstract 666.

Endpoint compuesto (HR, 0.43; 95% CI, 0.30-0.62; P< .001

Evento serio relacionado a SIDA (HR, 0.28; 95% CI, 0.15-0.50; P< .001

Evento serio NO relacionado a SIDA (HR, 0.61; 95% CI, 0.38-097; P< .04

Inicio inmediato 40/2326 Inicio diferido a CD4 < 350 96/2359

No

. 10

0 p

erso

nas

/ a

ño

1.8% 4.1%Evidencia: iniciar tan temprano

como sea posible

CONCLUSIÓN:

TRATAMIENTO UNIVERSAL

Con que iniciar tratamiento?

Colombia – GPC 2014

Evidencia actualizada

Solo para recordar…

Ciclo del VIH y objetivos de los grupos de antirretrovirales

Aprobación de 30 ARV hasta 2008

Palmisano L & Vella S. Ann Ist super Sanitá 2011. 44; 1:44-48.

Antirretrovirales aprobadosNRTI´s NNRTI´s I. proteasa I. Integrasa I. Fusión

Zidovudina Nevirapina Saquinavir Raltegravir Enfuvirtide

Didanosina Efavirenz Ritonavir Elvitegravir Maraviroc

Zalcitabina Etravirina Indinavir Dolutegravir

Estavudina Rilpivirina Nelfinavir Cabotegravir

Lamivudina Doravirina Amprenavir

Delaverdina Lopinavir/r

Abacavir Atazanavir

Tenofovir(TDF) Fosamprenavir

Emtricitabina Tipranavir

Tenofovir (TAF) Darunavir

Cobicistat(/c)

TARV

ADHERENCIA• Adherencia determina el éxito o el fracaso del

tratamiento y de la profilaxis pre-exposición

• Mayor adherencia con una tableta al día, pero….

Dos tab/día mejores resultados que una tab/día

• Poblaciones que son desafío:o Adolescentes

o Mujeres en periodo post parto

o Pacientes asintomáticos

o Dependientes de SPA y alcohol

Que viene• Mejor backbone: TAF• Mejor tercer agente y mejor potenciador:

o Doravirinao Cobicistato Cabotegravir

• Mejores formulaciones y coformulaciones: o Raltegravir 1200 mgo Darunavir/co Atazanavir/c

• Menos medicamentos (simplificación)o Biterapia con 3TC/dolutegravir – monoterapia con IP

• Medicamentos de mayor duracióno Cabotegravir/rilpivirina

• Nuevos blancos:o Inhibidores de la maduracióno Inhibidores del acoplamiento

Mejor backboneColumna vertebral del tratamiento

Tenofovir AlafenamidaTAF

TAF vs TDF• Menor concentración plasmática (< 90%) y mayor

eficacia en estudio de monoterapia (CV indetectable (Ruane et all, 2013)

• No es inferior al TDF cuando está combinada con otros ARV (Elvitegravir /Cobicistat / Emtricitabina /TAF- (Sax P et al, CROI 2015. Pozniak A et al, CROI 2015)

• El cambio TDF a TAF es seguro - se mantiene la eficacia lograda con TDF (Mills A et al, IAS 2015)

• Es superior al TDF/FTC en pacientes suprimidos a quienes se les cambió el tratamiento a uno de estos dos (Mills A et al, IAS 2015)

• Menor alteración renal y toxicidad metabólica a largo plazo (Thompson M, Idweek 2015)

Mejor tercer agente

ARV más efectivos

Tomado de Blanco, JL

Nuevo ITRNN: Doravirina

• I. T. R. No análogo nucleósido

• 1 tableta al día (100 mg)

• Comparada con el Efavirenz (48 semanas – TDF/FTC):o Igual eficacia virológica e inmunológica

o Fue seguro y bien tolerado

o Menos efectos adversos especialmente neuropsiquiatricos

o No hubo diferencia en grupo con CV > 100.000 copias

(Gatell, JM. Croi 2016)

• Diferente perfil de resistenciao Menor probabilidad de resistencia cruzada con otros NNRTI

Nuevo potenciador …para nuevas coformulaciones

Cobicistat:Disminuir efectos adversos

Mejorar perfil de interacciones

Compuesto más soluble y fácil de coformular

Nuevo potenciador: Cobicistat

• Inhibidor de la citocromo P450 3A (CYP3A) (no efecto ARV)

• Potenciador de otros antiretrovirales (DRV, ATV, Elvitegravir)

• Comparada con el ritonavir (análisis 48 y 144 semanas):o Multicéntrico, Aleatorizado, doble ciego, doble enmascarado

o Atazanavir + TDF/FTC + (ritonavir:placebo o colbicistat:placebo)

o Tasa de respuesta similar a los 3 años

o No mutaciones de resistencia primarias

o No mutaciones de NRTI

(Gallant JE, et al. J Infect Dis. 2013 )

• Estudio de efectos adversoso Algún evento: 6%. Diarrea 27%, náuseas 23%

o Eficacia: naive 83% vs pretratados 44%

(Tashima K, et al. AIDS Research and Therapy. 2014)

Coformulaciones

Coformulaciones aprobadas:las conocidas (6)

Combinación Sigla Comercial Año FDA

Zidovudina + lamivudina AZT/3TC Combivir 1997

Lopinavir + ritonavir LPV/r Kaletra 2000

Abacavir + lamivudina + zidovudina

ABC/3TC/AZT

Trizivir 2000

Abacavir + lamivudina ABC/3TC Kivexa 2004

Tenofovir + emtricitabina TDF/FTC Truvada 2006

Tenofovir + emtricitabina + efavirenz

TDF/FTC/EFV Atripla 2006

Coformulaciones aprobadas:las NUEVAS (8)

Combinación Sigla Comercial Año FDA

Tenofovir-DF + emtricitabina + rilpivirina

TDF/FTC/RPV Complera 2011

Tenofovir-DF + emtricitabina + elvitegravir + cobicistat

TDF/FTC/EVG/COBI

Stribild 2012

Abacavir + lamivudina + dolutegravir ABC/3TC/DTG Triumeq 2014

Atazanavir + cobicistat ATV/COBI Evotaz 01/2015

Darunavir + cobicistat DRV/COBI Prezcobix 01/2015

Tenofovir-AF + emtricitabina + elvitegravir + cobicistat

TAF/FTC/EVG/COBI

Genvoya 11/2015

Tenofovir-AF + emtricitabina + rilpivirina

TAF/FTC/RPV Odefsey 03/2016

Tenofovir-AF (alafenamida) + emtricitabina

TAF/FTC Descovy 04/2016

Simplificación:(switch y naíve)

dos en vez de tresAtazanavir/ritonavir + Lamivudina

Lopinavir/ritonavir + Lamivudina

Dolutegravir + Lamivudina

Atazanavir/ritonavir+

LamivudinaSwitch

A las 48 semanasBiterapia no es inferior a terapia triple

Dolutegravir (I. Integrasa) +

Lamivudina (NRTI)Tratamiento inicial

Tomado de Blanco, JL

Tomado de Blanco, JL Tomado de Blanco, JL

A las 8 semanasTodos están indetectables

Lopinavir/ ritonavir+

LamivudinaSwitch

A las 48 semanasBiterapia no es inferior a terapia triple

Larga duración:

Cabotegravir

Cabotegravir(Inhibidor de integrasa)

• Alta barrera genética

• Vida media larga: 21 a 50 horas

• Inyectable usando nanosuspensión

• Una vez al día (oral) o cada 1 a 3 meses (intravenoso)

• Buena tolerabilidad

SeguroEficaz

Éxito: 94%

Éxito: 95%

Cabotegravir(Inhibidor de integrasa) +

Rilpivirina (NNRTI)

Éxito: 91%

LATTE 2: Long-Acting Antiretroviral Treatment Enabling

Nuevos blancosInhibidor de entrada (9)

Inhibidor de maduración (2)

Inhibidor de Entrada (8)Fostemsavir

Inhibidor de entradaFostemsavir

E DeJesus et al, CROI 2017

Fostemsavir (f-IIb)CV < 50 cp/mL a las 96 semanas – naive

análisis según nadir de la Carga viral

E DeJesus et al, CROI 2016

Fostemsavir (f-III)Diseño de estudio en pacientes pretratados con

resistencia a 1 o más grupos de ARV

E DeJesus et al, CROI 2016

Inhibidor de Maduración (2)BMS 955176 (2ª generación)

Inhibidor de Maduración

Acción del BMS-955176

Otras estrategias buscando la cura del VIH

Barreras para la cura del VIH

Modificado de Blanco, JL

Otras estrategias para tratar el VIH

• Vorinostat• Ácido

valpróico• Disulfiran• Romidepsin• Panobinostat

v

activadores de reservorio

• Cloroquina• hidroxicloroqui

na• Tucaresol• Peg-interferon

alfa 2-a y 2-b

Inmunomoduladores

• Vacuna terapeuticaHIV-1 GAG

• Anti-PD1, Anti PDL1

• TLR-7• Anti CTL-4

Inmunopotenciadores

• Lexgenleucel(fase II)

TerapiaGénica

Vacunas terapeuticas• Virus completo inactivado (Remune)

o VIH-1 sin gp120o Resultados discordanteso Estudios recientes muestran mejor respuesta del lT CD4

• Vacunas de ADNo Plásmido de ADN insertados en genes virales – aplicación IMo Activación de los genes insertados desencadena presentación de Ag através del complejo

HLA I y IIo Aumenta respuesta LTCD4 y LT CD8

• Vectores víricos recombinanteso V. Canarypox recombinanteo Expresa proteínas Gag y Env del VIH y secuencias Pol y Nefo Aumenta proliferación de LT CD4 y CD8

• Células dendríticaso Objetivo: respuesta específica para el VIHo Células autólogas expuestas al VIH inactivado por caloro Disminuyen el rebote viral