Tema introductorio.Fisiología de la adicción:

bases neurobiológicas. Del refuerzo a la adicción.

Dr. Emilio Fernández Espejo

Universidad de Sevilla

¿Qué es una droga?

Droga es toda sustancia natural o sintética que genera adicción y dependencia.

La adicción es la necesidad imperiosa y compulsiva de volver a consumir la droga.

La dependencia es el cambio neurobiológico que subyace a la adicción.

Reforzador positivo: recompensa, placer.

Reforzador negativo: abstinencia

Es necesario conocer las bases neurobiológicas de la adicción

para poder actuar médicamente sobre las alteraciones cerebrales

que acompañan a la adicción

No hay que olvidar que hay relevantes factores sociales,

culturales y antropológicos que contribuyen a condicionar los

fenómenos cerebrales

Fase aguda de consumo

Recompensa

Aprendizaje

Sensibilización

Fase de consumo crónico

Neuroadaptación

Cambios celulares

Sensibilización

Abstinencia a largo plazo

Recaídas: “ansia de

droga” (cravings),

abstinencia condicionada

Abstinencia aguda

Sintomatología física,

vegetativa, emocional

Sensibilización

Fases de la adicción

DROGADeseo

Euforia

Fase incentiva

DROGA Adicción

“Sensibilización”

“Tolerancia (desensibilización)”

Fase compulsiva

NO DROGA Abstinencia

“Sensibilización”

Plasticidad Cambios moleculares, sinápticos y

morfológicos permanentes que subyacen al proceso adictivo. LTP, LTD.

Factores de transcripción activos.

Proteínas y enzimas activas.

Sinaptogénesis, neuritogénesis.

Se localizan en el circuito de refuerzo cerebral, y en el de anti-refuerzo.

Se manifiestan como sensibilización (y desensibilización) a la droga, adicción más que recompensa,... y subyacen a la abstinencia.

Diana terapéutica.

Fase aguda del consumo

Las drogas actúan sobre el circuito de refuerzo cerebral

Este hecho es común a todas las drogas

Se generan hábitos patológicos por perturbación del circuito de refuerzo

Esta perturbación se denomina sensibilización, y tiene una fase de inducción (aguda) y otra de expresión (crónica)

Substantia nigra

Area tegmental ventral

Circuito de refuerzo cerebral

Lóbulo prefrontalNúcleo accumbens

Amígdala

Amígdala extendida

Dopamina

Ganglios basales

¿Qué es el circuito de refuerzo?

1. Mesocortical

2. Mesolímbico

3. Nigroestriado

¿Qué es el circuito de refuerzo?

Experimento

de Olds y Milner (1954)

“Se aplicaba un breve impulsoeléctrico de 60 Hz siempreque el animal empujaba lapalanca de la jaula. Tras laprimera descarga, el animalvolvió a andar por la jaula yluego volvía a empujar lapalanca, así sucesivamenteen intervalos cada vez máscortos. Tras la cuarta vez,permanecía sobre la palancaempujándola una vez trasotra...”

¿Qué es el circuito de refuerzo?

Centros activos

Bulbo olfatorioCorteza prefrontalNúcleo accumbensNúcleo caudadoVarios núcleos talámicosFormación reticularAmígdalaArea tegmental ventralLocus coeruleusMFB

¿Qué es el circuito de refuerzo?

Fibiger et al. J Neuroscience 1987, 7:3888.

Lesiones del MFB y estimulación en VTA

Imágenes PET tras consumo agudo de cocaína

Salina

Droga Accumbens

PAG

PFCx

ATV

Se activan las áreas del sistema mesocorticolímbico

El circuito de refuerzo es un sistema motivacional:

participa en la consolidación de hábitos de conducta

Disparo irregular basal Ráfagas regulares

Las neuronas de dopamina del ATV cambian su ritmo de disparo de irregular a regular tras el

consumo de droga o de otro reforzador

El núcleo accumbens participa en la motivación y generación de hábitos de

conducta

Dopamina

Neurona del accumbens y entradas

¿Cómo actúan las drogas sobre el circuito de refuerzo?

La actividad dopaminérgica y glutamatérgica en el ATV del circuito de refuerzo aumenta tras la droga

La dopamina

Los agonistas de dopamina disminuyen la conducta de

refuerzo, mientras que los antagonistas la incrementan

Cambios de la señal DA+DOPAC tras heroína y anfetamina

tiempo (min)

005102030 60

Porcentaje

de la seña

l

0

50

100

150

200

250

300

Heroína (1 mg/kg SC)

Anfetamina (4 mg/kg SC)

en amígdala extendida (ratas naive)

Cocaina

tiempo

Estímulo

biológico

La liberación de dopamina se SENSIBILIZA

en el núcleo accumbens

Estimulación eléctrica y vías glutamatérgicas

descendentes

Bielajew y Shizgal (J. Neuroscience, 6:919, 1986) calcularon que la velocidad del potencial

de acción en los axones que mediaban el refuerzo eléctrico era de 2-8 m/s, por lo que eran

axones mielinizados (no catecolaminérgicos). Además eran descendentes hacia la VTA (no

desde la VTA), mediante análisis con corrientes des- o hiperpolarizantes

RasD2R

D1R

K+

Ca2+

CaM

CaMKII

CREB

Raf

MEK

ERKs

AMPAR

NMDAR

Canal tipo L

Factores

tróficos

Transcripción génicaPsicoestimulantes Neurona DA

del ATV

Terminal de glutamato

+

FGFRs

RasTrk

El factor de transcripción CREB en

el ATV

•Regulador de genes que poseen un sitio de respuesta a AMPc (CRE)

CREB

CREB and c-Fos activation

Tetrámero de tirosina-hidroxilasa

•Fosforilación de la enzima TH. Mayor síntesis de dopamina.

•Detectada regulación al alza de TH y mayor actividad en ATV.

•Hiperactividad dopaminérgica.

La glía

•Sensibilizadora

Médula espinal

Factores liberados por la glía activada aumentan la

neurotransmisión de glutamato y/o la conducción nerviosa

TGF-, FGF-1, FGF-2

La glía libera mediadores

sensibilizadores

FGFR-1 en núcleo y soma

RasD2R

D1R

K+

Ca2+

CaM

CaMKII

CREB

Raf

MEK

ERKs

AMPAR

NMDAR

Canal tipo L

Factores

tróficos

Transcripción génicaPsicoestimulantes Neurona DA

del ATV

Terminal de glutamato

+

FGFRs

RasTrk

D-serina

Fenómenos de desadaptación

Disbalance de factores tróficos en ATV favoreciéndose los sensibilizadores

ATV

DA

NRTN:nerturine

PSPN:persephin

ARTN:artemine

GABA Receptores

GABA

Dopamine

¿Cómo actúan las drogas sobre el circuito de refuerzo?

Hay un aumento agudo de mediadores intracelulares en el núcleo accumbens, como AMPc, c-Fos, etc., indicativos de hiperactividad neuronal

Activación de proteínas y enzimas

Adenil-ciclasa

Droga y

dopamina

Vía de la

adenil-

ciclasaProteín cinasa A (PKA)

(activa)

¿Por qué la droga va originando adicción al actuar sobre el circuito de refuerzo?

No hay habituación: la actividad dopaminérgica mesolímbica se mantiene e incrementa, o hay sensibilización de receptores de dopamina

La actividad prefrontal y de la amígdala mantenidas parecen ser decisiva. Hay hipoactividad dopaminérgica prefrontal, que desinhibe esta estructura.

Se crea el hábito patológico: fenómenos de condicionamiento y sensibilización

Se entra en la fase de consumo crónico

Fenómenos de neuroadaptación

¿Búsqueda del equilibrio interno, de la homeostasis?

Producción de proteínas y enzimas

Tolerancia (desensibilización)

Con muchas drogas (excepto opiáceos) hay disminución de receptores a la droga del ATV

Internalización opiácea (receptores mu)

Fenómenos de desadaptación

La vía de la adenil-ciclasa está hiperactiva (PKA) en el núcleo accumbens, aunque hay descenso de CREB y AMPc

Regulación al alza de factores de transcripción (c-Fos, Fra-1, Fra-2, delta-Fos-beta).

Hipersensibilidad dopaminérgica (D1, D3)

AMPc

PKA

Droga

Neurotransmisor

R

deltaFosB

CREB

Fra-1

Fra-2

Cambios a corto

plazo

Proteínas NCAM

Factores tróficos

Enzimas (TH, NOS)

Neurona

Cambios a largo

plazo

Neurofilamentos

Gap Junctions

Nuevas sinapsis

ADN nuclear

Fenómenos de desadaptación

Se crea una motivación patológica a nivel del núcleo accumbens mediada por entrada prefronto-amigdalina anómala y/o formación de circuitos con LTP o LTD.

Dicha información se transfiere al estriado dorsal y se genera un engrama o matriz neuronal con fenómenos de LTP o de LTD que consolidan el hábito motor patológico.