BETA2011 Modulo 3

2011eta

MÓDULO 3

CURSO

Betabloqueantes en la prevención de la insuficiencia cardiaca

Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con función sistólica deprimida

Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con función sistólica normal

Guías y algoritmos de utilización de betabloqueantes en la práctica clínica

IX.

X.

XI.

XII.

2011etaCURSO



Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con función sistólica normal

IX.

X.

XI.

Dr. Domingo A. Pascual Figal

Hospital Universitario Vírgen de la Arrixaca. Murcia

Dr. Juan Delgado Jiménez

Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid

Dra. Ana González Mansilla

Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid

Dr. José Ramón González Juanatey

Servicio de Cardiología y Unidad Coronaria. Hospital Clínico de Santiago de Compostela

Dra. Lilián Grigorián Shamagián

Servicio de Cardiología y Unidad Coronaria. Hospital Clínico de Santiago de Compostela

MÓDULO 3

INDICE DE SUMARIO

Guías y algoritmos de utilización de betabloqueantes en la práctica clínicaXII.Dr. José López-Sendón

Servicio de Cardiología. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Dr. Fernando de Torres Alba


Dr. Sergio García Blas


2011etaCURSO

MÓDULO 3

IX.Introducción Papel de los betabloqueantes en pacientes con factores de riesgo y sin cardiopatía (Estadío A)Papel de los betabloqueantes en pacientes con cardiopatía estructural (Estadío B)ConclusionesBibliografía

105106107

111110


X.Introducción FisiopatologíaEfectos beneficiosos de los betabloqueantes en la ICEstudios realizados con betabloqueantes Indicaciones del tratamiento con betabloqueantes en pacientes con ICAspectos prácticos del inicio del tratamientoEfectos adversos Conclusiones Bibliografía

113113113115120120121122


122

Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca con función sistólica normalIntroducción. Situación epidemiológica actual y la investigación en la insuficiencia cardiaca con Función Sistólica Normal Bases fisiopatológicas que sustentan el uso de betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca con Función Sistólica NormalEfecto de los betabloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca y Función Sistólica Normal

en estudios observacionales Ensayos clínicos a gran escala con betabloqueantesPequeños ensayos clínicosLa prescripción de los betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca con Función Sistólica Normal en la práctica clínicaConclusiones Bibliografía

127

130

Guías y algoritmos de utilización de betabloqueantes en la práctica clínica

XI.

XII.Introducción Tipo de recomendación y evidencia Tipos de betabloqueantesInsuficiencia cardiacaArritmias y prevención de muerte súbitaInfarto agudo de miocardioSíndrome coronario agudo sin elevación de STPrevención secundaria post-infartoIsquemia crónica. Angina estableHipertensión arterialCirugía no cardiacaBibliografía

Cuestionario de Acreditación

128

131132

133134134

137137138139139139141

142141141

142142

145

2011eta

Introducción

1. Importancia La insuficiencia cardiaca (IC), entendida como la apa-

rición de signos y síntomas que reflejan el deterioro de la función cardiaca, representa uno de los principales retos de la cardiología actual, dada su importante epidemiología y la alta morbi-mortalidad asociada a la misma1. Brevemente, afecta a un 7% de la población por encima de los 45 años (16% por encima de los 75 años) y es la principal causa de ingreso hospitalario por encima de los 65 años. Se estima que al finalizar esta década, la prevalencia alcance el 10% de la población adulta. Además, la aparición de signos y/o síntomas de IC empeora el pronóstico de cualquier otra car-diopatía de forma que, tras su diagnóstico inicial, la mitad de pacientes habrán sido hospitalizados o habrán fallecido al año de seguimiento. Por tanto, las medidas encaminadas a su prevención son y deben ser un reto para cualquier médico.

2. Estadíos del AHALa mejor forma de abordar la prevención de la mis-

ma es desde la perspectiva de la clasificación de la Ameri-can Heart Association (AHA)2, que establece cuatro estadíos tal y como se muestran en la Figura 1. Los dos primeros estadíos, A-B, hacen referencia a pacientes que aún no han desarrollado el síndrome clínico y, por tanto, no presentan signos ni síntomas de IC, pero que están en un mayor riesgo que la población general. Los estadíos C-D incluyen a pa-cientes que ya presentan IC sintomática, bien en sus formas iniciales, estadío C, o en las más avanzadas con múltiples reingresos e importante deterioro funcional, estadío D.

El estadío A es el primer estadío e incluye pacientes sin alteraciones de la estructura o función cardiaca, pero con factores de riesgo mayores, fundamentalmente hipertensión arterial, diabetes, obesidad, aterosclerosis, historia familiar de miocardiopatía o tratamientos cardiotóxicos. El estadío B es el segundo estadío e incluye a pacientes que ya presen-tan alteraciones estructurales y/o funcionales, como hiper-trofia ventricular, disfunción sistólica, infarto de miocardio,

enfermedad coronaria, fibrilación auricular o valvulopatías. Todas estas alteraciones suponen un alto riesgo de progre-sión a IC sintomática.

Se estima que en la población mayor de 45 años, entre un 55-70% de los sujetos están en los estadíos A-B y por lo tanto presentan un alto riesgo de desarrollar IC sintomáti-ca3,4. Además, pasar del estadío B al estadío C supone au-mentar en 5 veces el riesgo de muerte3. La prevención de la insuficiencia cardiaca contempla el tratamiento de los pa-cientes en los estadíos A y B, evitando su progresión a los estadíos sintomáticos en los cuales, como se ha señalado, su pronóstico empeora de forma significativa.

3. Estrategias de prevenciónPara establecer las mejores estrategias de prevención,

resulta esencial conocer la epidemiología de los pacientes que la padecen. En este sentido es importante destacar que en los últimos años la epidemiología está cambiando, y la IC con función sistólica preservada se ha hecho más prevalente que la asociada a función sistólica deprimida, suponiendo más del 50% de las hospitalizaciones por IC sintomática5.

IX. BETABLOQUEANTES EN LA PREVENCIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

D. Pascual Figal

105

Estadío A Estadío BFactores de riesgo

Cardiopatía estructural o funcional

EdadHipertensiónDiabetesAterosclerosisCardiotóxicosObesidad

Infarto Hipertrofia Fibrilación

auricular Valvulopatías

Riesgo de IC

PREVENCIÓN

Estadío C Estadío DSíntomas previos o actuales, con reducción de tolerancia al ejercicio

Síntomas refracta-rios de reposo

TRATAMIENTO

IC sintomática

Figura 1. Estadíos de la American Heart Association para la insuficiencia cardiaca

En la IC con función sistólica preservada, la hiper-tensión arterial (estadío A), la hipertrofia ventricular y la fibrilación auricular (estadío B), serían los factores causales más importantes a modificar. En la IC con función sistólica deprimida, los factores de riesgo para aterosclerosis y enfer-medad coronaria (estadío A), el infarto de miocardio y el remodelado ventricular desfavorable asociado a dilatación y disfunción contráctil con o sin infarto (estadío B) son los factores causales más importantes. En la Figura 2 se mues-tran los perfiles de ambas formas de insuficiencia cardiaca.

Papel de los BB en pacientes con factores de riesgo y sin cardopatía (Estadío A)

En este módulo abordaremos el papel del uso de be-tabloqueantes en las principales condiciones presentes en los estadíos A y B, desde la perspectiva de su valor en la prevención de la progresión a IC sintomática.

1. Hipertension arterialLa hipertensión arterial representa el principal factor

de riesgo modificable dentro del estadío A, y se considera actualmente como el mayor determinante de riesgo para el desarrollo de IC sintomática. En el estudio Framingham, la hipertensión tuvo la mayor influencia en el riesgo de IC; el 39% en varones y el 59% en mujeres6. De hecho, entre el 55% y el 80% de los pacientes con IC son hipertensos5, 7. El riesgo aumenta de forma gradual a medida que aumentan las cifras de presión arterial. Se estima que los sujetos con cifras de presión arterial superiores a 160/100 mmHg tienen el doble de riesgo de desarrollar IC que los que presentan

cifras inferiores a 140/90 mmHg8, y se ha demostrado que el tratamiento activo con fármacos antihipertensivos reduce aproximadamente un 50% la incidencia de IC sintomática9.

Los betabloqueantes son una opción de tratamiento usada durante muchos años como fármaco antihipertensivo. Este aspecto ya se ha abordado en otro módulo, sin embargo cabe aquí abordar el valor añadido en la prevención de la IC.

Los estudios STOP10 y SHEP11 evaluaron el efecto de los betabloqueantes en la prevención de eventos cardiovas-culares, incluida su capacidad en la prevención de IC sinto-mática. Ambos encontraron una reducción en torno al 50% en el riesgo de IC, en el seguimiento a 25 meses y 4,5 años respectivamente10,11. En estos estudios el beneficio de los betabloqueantes fue similar al conseguido con diuréticos, similar también al de los IECA y mejor que los antagonistas del calcio, pudiendo esto último deberse al edema no car-diogénico que producen.

El principal trabajo que ha evaluado el papel especí-fico de los betabloqueantes en la prevención de la IC, es el meta-análisis realizado por Bangalore et al12, basado en la búsqueda de ensayos clínicos controlados y aleatorizados que evaluaron el uso de un betabloqueante como terapia de primera línea para la hipertensión, con un seguimiento de al menos un año y reportando datos de nueva aparición de IC. Los autores identificaron 12 ensayos que incluían 112.177 pacientes. El uso de betabloqueantes redujo la presión arte-rial en 12.6/6.1 mmHg comparado con placebo, lo que de-terminó una reducción del 23% en el riesgo de IC. Cuando se comparó con otras clases de fármacos antihipertensivos, la eficacia de los betabloqueantes fue similar; el beneficio en la reducción del riesgo de IC tanto en la cohorte total, como en ancianos (≥60 años) o jóvenes (<60 años) es se-

mejante (Figura 3). Un aspecto metodológi-co importante es que aproximadamente dos terceras partes de los pacientes bajo trata-miento betabloqueante recibieron atenolol y el resto metoprolol o pindolol. Sin embargo, existen amplias dife-rencias farmacológicas y fisiológicas entre los betabloqueantes dispo-nibles actualmente. El mejor perfil metabólico y su capacidad para re-ducir la elasticidad arte-rial y la presión aórtica central, hace preferible el uso de β1 altamente selectivos como el biso-prolol y vasodilatadores

2011eta 106

Curso βeta 2011 de Actualización en Betabloqueantes

Figura 2. Interacción entre los factores de riesgo y la forma de presentación de la insuficien-cia cardiaca, atendiendo a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)

Estadíos

FEVI conservada

FEVI deprimidaA B

C D

Arterioesclerosis

Cardiotóxicos

Diabetes

Disfunción sistólica

Infarto de miocardio

Hipertensión

Edad

Obesidad

Hipertrofia

Fibrilación auricular

IC refractaria

Síntomas IC

2011eta

bido a que disminuyen el gasto metabólico en un 10%17. Sin embargo, estos efectos metabólicos están mediados por el bloqueo β2, que corresponde a la mayoría de betabloquean-tes usados en los meta-análisis referenciados: no selectivos, o parcialmente selectivos β1 como el atenolol. De hecho, los β1 altamente selectivos como bisoprolol están libres de alte-raciones sobre lípidos y la resistencia a la insulina, al igual que los que contienen el bloqueo α como el carvedilol y los que tienen actividad simpaticomimética intrínseca β2 como el nebivolol.

En el estudio UKPDS18 que evaluó pacientes diabéticos con hipertensión y alto riesgo de insuficiencia cardiaca, una estrategia de estricto control de la presión arterial se asoció a una reducción del 57% en el riesgo de IC sintomática, y precisamente las combinaciones más agresivas de control de presión usaron betabloqueantes. Además, desde un punto de vista fisiopatológico está bien establecido que el sobre-peso y el síndrome metabólico se asocia a hiperactividad simpática que ejercen efectos deletéreos múltiples, entre ellos hipertensión arterial, que justificarían un beneficio del uso de betabloqueantes, especialmente en jóvenes. Así, el bloqueo β1 selectivo con bisoprolol ha demostrado ser un antihipertensivo muy eficaz en esta población19.

En el momento actual, en presencia de diabetes, síndro-me metabólico u obesidad, los fármacos antihipertensivos de primera elección son los inhibidores del ECA (o los antagonis-tas del receptor de la angiotensina). Sin embargo, el uso de β1-

selectivos o vasodilatadores debe con-siderarse en una segunda línea para conseguir el objetivo de un correcto control de presión en esta población de alto riesgo20.

Papel de los BB en pacientes con cardopatía estructural (Estadío B)

El estadío B incluye la presencia de enfermedad estructural o funcio-nal cardiaca sin que hayan apareci-do síntomas ni signos de IC, lo que engloba fundamentalmente pacien-tes portadores de disfunción sistó-lica ventricular izquierda, infarto de miocardio, cardiopatía hiperten-siva o enfermedad valvular. En este apartado abordaremos el papel de los betabloqueantes en presencia de estas alteraciones, como tratamiento preventivo del desarrollo de IC sin-tomática (estadío C). En pacientes con enfermedad valvular, no existen datos sobre la eficacia de los BB en la prevención de IC sintomática.

107

como el carvedilol, los cuales no fueron evaluados en los ensayos referidos13.

Una cuestión fundamental es que la prevención de la progresión desde la hipertensión hasta la insuficiencia car-diaca es muy dependiente del grado de control o reducción de las cifras de presión arterial12. Por tanto el primer objetivo en la prevención de la IC en el paciente hipertenso es conse-guir los objetivos de presión arterial.

Como mostró el meta-análisis referido, los betablo-queantes son tan efectivos como el resto de fármacos antihi-pertensivos en la prevención de IC sintomática, a la altura de IECA y diuréticos y, de acuerdo a algunos estudios, incluso superiores a alfabloqueantes y calcioantagonistas. Por tanto, si bien en base a las guías vigentes de práctica clínica, los be-tabloqueantes no pueden considerarse de primera elección en el tratamiento de la hipertensión, si que debe conside-rarse su asociación con otros antihipertensivos cuando se requiera alcanzar un buen control de presión arterial, y para ello es recomendable elegir un betabloqueante con efecto β1-selectivo y/o vasodilatador.

2. Diabetes y obesidadLa obesidad y la diabetes son también factores de ries-

go establecidos para el desarrollo de IC14,15. Es conocido que los betabloqueantes pueden ejercer efectos metabólicos ad-versos en los lípidos y la sensibilidad a la insulina, e incluso favorecer el desarrollo de diabetes16 y aumento de peso, de-

BETABLOQUEANTES EN LA PREVENCIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Figura 3. Meta-análisis de estudios aleatorizados comparando betabloqueantes frente al resto de antihipertensivos en la prevención de insuficiencia cardiaca crónica

Resultados: Nueva aparición de IC

Estudio n/N n/N (95% CI) (95% CI)BBs Comparación Ratio de Riesgo Ratio de Riesgo

Diurético

IECA/ARA II

AC

HAPPHYSubtotal

CAPPPLIFESTOP2UKPDSSubtotal

ASCOTCONVINICEINVESTNORDILSTOP2Subtotal

32/329732/3297

22/327222/3272

1.44 80,84, 2.48)1.44 80,84, 2.48)

66/5493161/4588177/22139/358413/12652

159/9618100/8297173/1130953/5471177/2213662/36908

75/5492153/4605149/220512/400389/12702

134/9639126/8179189/1126763/5410186/2196698/36691

75/5492153/4605149/220512/400389/12702

1.19 (0.95, 1.49)0.78 (0.60, 1.02)0.91 (0.74, 1.12)0.83 (0.58, 1.20)0.94 (0.78, 1.15)0.94 (0.85, 1.05)

Todos 1107/52857 1109/52665 1.00 (0.92, 1.08)

A favor de los betabloqueantes

.1 1 10

Test de heterogeneidad: X2 =12.95, p=0.165; I2 =30.5%Test de todos los efectos: Z= 0.11; p = 0.912

A favor de resto de Antihipertensivos

2011eta

1. Disfunción ventricular sistólica El deterioro de la función sistólica y la consiguiente re-

ducción del gasto cardiaco determinan una hiperactividad simpática, que tiene un papel fundamental en todas las fases de su progresión hacia estadíos más avanzados. Por tanto, la fisiopatología de la IC debida a disfunción sistólica claramen-te determina que el uso de betabloqueantes tenga un papel fundamental para frenar la progresión hacia estadíos sinto-máticos. Sin embargo, los datos provenientes de estudios alea-torizados en pacientes asintomáticos (estadío B) son escasos y fundamentalmente basados en pacientes con infarto previo.

Una característica central de la progresión de la IC por disfunción sistólica es el proceso de remodelado ventricular izquierdo. Este proceso se manifiesta como un aumento en volúmenes del ventrículo izquierdo, llevando a un aumento de la tensión de la pared y un aumento compensatorio de la masa miocárdica, con progresión asociada del fallo contrác-til. La acumulación de datos clínicos apoyan la hipótesis de que la reducción de eventos clínicos conseguida con inhibi-dores de la ECA y los betabloqueantes en pacientes que ya han desarrollado IC sintomática, se deben en parte a la mo-dificación de este proceso de remodelado que resulta en el retraso de la progresión de la enfermedad y la preservación de la función contráctil21.

El estudio REVERT, publicado en 2007, es el único que de forma aleatorizada estudió el efecto de los betabloquean-tes en pacientes clasificables en el estadío B, asintomáticos con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo22. En este estudio se evaluó el efecto de diferentes dosis de metoprolol succinato, añadido a la terapia estándar, sobre el remode-lado ventricular en presencia de una fracción de eyección inferior al 40% (54% isquémicos). Se aleatorizaron 149 pa-cientes asintomáticos, encontrando al año una reducción de los volúmenes y un aumento de la fracción de eyección para el grupo de altas dosis del betabloqueante respecto a place-bo. Este estudio demuestra el efecto cardioprotector del uso de betabloqueantes a dosis óptimas en la progresión del re-modelado en pacientes asintomáticos con disfunción sistó-lica, e indirectamente una protección frente a la progresión a IC sintomática22.

El estudio CARMEN, ya evaluando a pacientes leve-mente sintomáticos, también demostró un efecto favorable sobre parámetros de remodelado ventricular, siendo éste adicional al aportado por el bloqueo del sistema renina-an-giotensina-aldosterona23. Este estudio incluyó 572 pacientes con IC sintomática leve (67% isquémicos) aleatorizados a carvedilol, enalapril o la combinación. El uso de carvedilol se asoció a una reducción de los volúmenes a 18 meses, tan-to en combinación con el IECA como administrado sólo, mientras que el enalapril solo no se asoció a mejoría sig-nificativa cuando se administró sin betabloqueante. También un subanálisis del estudio CIBIS III mostró una mejoría en el remodelado y la contractilidad ventricular asociado al uso de

bisoprolol24. Ambos estudios, aunque en pacientes ya sinto-máticos, sostienen que los betabloqueantes por sí solos revier-ten el remodelado en pacientes con disfunción ventricular sistólica, isquémica y no isquémica, lo que apoya los resul-tados del estudio REVERT en la prevención de la progresión hacia estadíos más avanzados y sintomáticos (Figura 4).

Más allá del beneficio sobre el remodelado, si los beta-bloqueantes previenen la aparición de síntomas y/o signos de IC (estadío C) en este grupo de pacientes asintomáticos sólo puede estudiarse desde análisis realizados a posteriori, procedentes de estudios que no evaluaron específicamente esta cuestión. Esto es debido a que no existen ensayos clí-nicos aleatorizados con betabloqueantes en pacientes asin-tomáticos con disfunción ventricular sistólica que hayan evaluado el desarrollo de IC sintomática. El estudio CAPRI-CORN evaluó pacientes con FEVI<40% tras un infarto alea-torizados a carvedilol; la clase NYHA no se especificó pero el 65% de pacientes no requirieron diuréticos, por lo que po-drían considerarse asintomáticos o poco sintomáticos. En esta población, el uso de carvedilol redujo la mortalidad y el desarrollo de IC, demostrando también un efecto favorable en parámetros de remodelado y función ventricular26, 27. En el resto de ensayos clínicos con betabloqueantes el número de pacientes en NYHA I, que podríamos considerar asin-tomáticos, fue escaso y suman 228 entre todos, lo que ha impedido obtener subanálisis. Sin embargo, un estudio ob-servacional demostró que el uso de betabloqueantes se aso-ciaba a un 60% de reducción en episodios de IC sintomática en pacientes ancianos con disfunción sistólica asintomática tras infarto de miocardio28.

La mayor fuente de información proviene de ensayos clínicos con inhibidores del ECA. El estudio SAVE que in-cluyó pacientes con FEVI<40% y sin evidencia de insufi-ciencia cardiaca o isquemia activa, diseñado para evaluar el efecto de captopril, mostró en un subanálisis posterior que el uso de betabloqueantes se asoció a una reducción adicio-nal del 27% de la incidencia de IC sintomática29. De forma similar, el estudio SOLVD-prevención que incluyó 4223 pacientes asintomáticos con FEVI<35% (80% con infarto previo) mostró que el 24% de los pacientes que recibían betabloqueantes y enalapril asociados presentaron menor mortalidad debida a IC sintomática que aquellos que reci-bían solo enalapril (p=0.003), así como menores tasas de muerte arrítmica y de hospitalización por IC sintomática30.

En conclusión, tomando en consideración toda la información disponible en pacientes asintomáticos con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo e indepen-dientemente de su origen, parece evidente que el bloqueo neurohormonal con betabloqueantes revierte el remode-lado ventricular y previene la progresión a IC sintomática, mejorando el pronóstico y la mortalidad de estos pacientes. Por tanto, siempre deberían prescribirse, a dosis óptimas y a largo plazo, en este grupo de pacientes.

108


2011eta 109

2. Infarto de miocardioEl beneficio del uso crónico de betabloqueantes tras un

infarto de miocardio, en ausencia de disfunción ventricular sistólica, se encuentra bien establecido en meta-análisis31 y así se recoge en las guías de práctica clínica32. Su indica-ción se basa en una reducción consistente a largo plazo de la mortalidad y del re-infarto, en torno al 25%. Sin embargo no existen datos específicos sobre su efecto en la prevención de la insuficiencia cardiaca sintomática en ausencia de disfun-ción sistólica. A pesar de la ausencia de estos datos especí-ficos, su indicación es clara en esta población y, en base a la reducción de mortalidad, se ha de presuponer también una reducción en la aparición de IC a largo plazo.

3. Cardiopatía hipertensivaLa cardiopatía hipertensiva representa una constela-

ción de anormalidades estructurales y funcionales, que fun-damentalmente incluyen hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica y fibrilación auricular. La evolución natural de todas estas alteraciones es la aparición de sínto-mas y signos de IC, por lo que su presencia debe servir para identificar a pacientes de alto riesgo33.

- Hipertrofia ventricular. Nos referiremos aquí a la hi-pertrofia concéntrica sin disfunción sistólica, pues la excéntrica con disfunción sistólica ya ha sido abordada con anterioridad y es infrecuente como presentación de la cardiopatía hipertensiva por sí sola33. La presen-cia de hipertrofia concéntrica representa un marcador de riesgo en pacientes con hipertensión, y determina una mayor incidencia de IC sintomática y mortalidad cardiovascular34. Por otro lado, su regresión determina una reducción de este riesgo, independientemente de la presión arterial35,36. En un meta-análisis de 104 estudios, los betabloqueantes fueron el grupo farmacológico que menos reducción de la hipertrofia ventricular produjo, en comparación con otros antihipertensivos37. Sin em-bargo, es conocido que los niveles circulantes de nora-drenalina se correlacionan con la masa ventricular iz-quierda independientemente de la presión arterial. Por otro lado, como ya se ha comentado, no todos los beta-bloqueantes son iguales. Tal y como se ha comentado para los estudios de hipertensión, la inmensa mayoría de estos ensayos evaluaron betabloqueantes antiguos y especialmente al atenolol, el cual no reduce la presión

BETABLOQUEANTES EN LA PREVENCIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

LIVE

SVI (

mL/

m2 )

LVEF

(%

)

LVED

VI (

mL/

m2)

LVM

I (g/

m2 )

Inicio 6 Meses 12 Meses

A B

C D10

5

0

-5

-10

-15

-20

5

0

-5

-10

-15

-20

5

0

-5

-10

-15

-20

10

5

0

-5

*

** *

*

*

*

**

*

Inicio 6 Meses 12 Meses

Inicio 6 Meses 12 Meses Inicio 6 Meses 12 Meses

Figura 4. Efecto beneficioso del bloqueo ß sobre los parámetros de remodelado ventricular izquierdo. Volumen telesistólico (A), volumen

telediastólico (B), fracción de eyección (C) y masa ventricular (D).

2011eta

aórtica central, que a su vez es el principal determinante del incremento de post-carga y del aumento de masa miocárdica. Frente a ello, podemos encontrar que el bloqueo altamente selectivo β1 con bisoprolol ha mos-trado ser tan efectivo como la inhibición del ECA en la reducción de la masa ventricular izquierda38. Por tanto, en presencia de hipertrofia ventricular izquierda pode-mos aplicar las mismas recomendaciones que para la hi-pertensión arterial, si bien el control de presión debe ser más estricto pues el riesgo de desarrollo de IC sintomá-tica es mucho mayor, considerando al betabloqueante como fármaco de segunda línea y preferiblemente β1 altamente selectivos o vasodilatadores.

- Fibrilación auricular. La aparición de fibrilación au-ricular persistente conlleva un mayor riesgo de in-suficiencia cardiaca39. Cuando esta aparece, los beta-bloqueantes son la mejor opción en la estrategia de control de frecuencia40, además de ejercer un efecto protector independiente41. En los últimos años, se han publicado diferentes ensayos clínicos evaluando una estrategia de control de frecuencia frente al control del ritmo. Estos estudios no han mostrado diferencias en-tre ambas estrategias, mostrando similares incidencias de IC sintomática, sin embargo es de destacar que el

uso de betabloqueantes en ambas estrategias fue alto y superior al 80%. De hecho, en los últimos años la opción más usada en la práctica clínica, en base a estos resultados y su implementación en las guías de prácti-ca clínica, es la del control de frecuencia basado en el uso de betabloqueantes42.

Conclusiones

Los betabloqueantes tienen un papel fundamental en la prevención de la IC, como se muestra en la tabla resumen anexa. En pacientes con hipertensión arterial y sin cardio-patía estructural (estadío A), el objetivo es un correcto con-trol de las cifras de presión arterial que evite el desarrollo de cardiopatías hipertensivas (estadío B). Los betabloqueantes han demostrado prevenir la IC, recomendándose su uso en segunda línea y preferiblemente los β1 selectivos o vaso-dilatadores, por sus efectos favorables a nivel metabólico y sobre la elasticidad vascular. La presencia de intolerancia a la glucosa, diabetes u obesidad no debería ser una contrain-dicación, dado que estos pacientes están en mayor riesgo, y más aún en presencia de enfermedad arteriosclerótica.

En pacientes que ya presentan cardiopatía estructural (estadío B) y, por tanto, en mayor riesgo para el desarrollo

110


Estadío Condición patológica Evidencias Recomendación

A

Hipertensión arterial

Diabetes y obesidad

Eficacia similar a otros antihipertensivos en la prevención de IC.

Control más estricto de presión arterial. Bloqueo β2 empeora parámetros metabólicos.

Segunda línea, en asociación para conseguir control óptimo de presión arterial.Preferibles β1 selectivos y/o vasodilatadores.

Segunda línea, en asociación para conseguir control óptimo de presión arterial. De elección β1 selectivos o vasodilatadores. Posible valor añadi-do en jóvenes con obesidad.

B

Disfunción sistólica de VI de cualquier etiología

Infarto de miocardio aislado

Cardiopatía hipertensiva

Hipertrofia ventricular

Fibrilación auricular

Mejoran los parámetros de remodelado ventri-cular y función contráctil.Disminuyen la incidencia de IC y la mortalidad.Efecto independiente y añadido al de los inhi-bidores del ECA.

Disminución de mortalidad y reinfarto.No estudiado efecto específico en prevención de IC.

Reducción menor de masa ventricular con atenolol que con otros fármacos antihiper-tensivos.

Superioridad en el control de frecuencia y prevención de IC.

Primera línea. Administrar siempre y a largo plazo, salvo efectos adversos demostrados.Preferibles aquellos con beneficio demostrado en ensayos clínicos de IC (bisoprolol, carvedilol, metoprolol).

Administrar siempre tras infarto y a largo plazo, salvo efectos adversos demostrados

Considerar en asociación para mejorar el control de presión arterial. Preferibles β1 selectivos y/o vasodilatadores, por mayor reducción de presión aórtica central.

Siempre en estrategia de control del ritmo, salvo efectos adversos demostrados.

TABLA RESUMEN

2011eta

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2011eta 113

X. BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA CON FUNCIÓN SISTÓLICA DEPRIMIDA

J. F. Delgado Jiménez, A. González Mansilla

duce efectos deletéreos a largo plazo, ya que el aumento de las demandas de oxígeno y de la precarga causan un estrés adicional en el VI, que conlleva isquemia, fibrosis y necro-sis miocitaria. La persistencia de esta activación crónica del sistema nerviosos simpático contribuye al remodelado ven-tricular con dilatación y deterioro de la función sistólica3. Estos efectos deletéreos están mediados principalmente por la estimulación de los receptores adrenérgicos beta 1 y 24-6. La estimulación crónica de los receptores beta-adrenérgicos reduce su capacidad de respuesta debido a la desensibiliza-ción y disminución de la densidad de los mismos. El trata-miento con BB aumenta la densidad de los receptores beta-1 en el miocardio de pacientes con IC7, ayudando a restaurar la respuesta inotrópica y cronotropa, además de mejorar la función contráctil. Además se ha demostrado que los BB reducen los niveles circulantes de sustancias vasoconstric-toras como noradrenalina, renina y endotelina8, 9. La va-soconstricción que producen estas hormonas aumenta la postcarga y la tasa de progresión de la difundión miocár-dica. Por tanto el tratamiento crónico con BB disminuye el incremento de estrés sobre el VI, aumentando la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y disminu-yendo la presión telediastólica10, 11.

Efectos beneficiosos de los betabloquean-tes en la IC

Tres son los BB que han demostrado su eficacia en gran-des estudios aleatorizados y controlados en el tratamiento de la IC con función sistólica deprimida: carvedilol, succinato de metoprolol y bisoprolol. Los principales efectos beneficiosos conseguidos por estos fármacos son los siguientes:

a) Mejoría en la FEVI. La terapia a largo plazo con BB mejora la FEVI, siendo esta mejoría ya visible tras 3-6 meses de tratamiento. Además, los efectos de trata-miento con BB incluyen: un aumento del gasto cardia-co, reducción de la presión capilar pulmonar (PCP) y

Introducción

Desde hace medio siglo los fármacos betabloqueantes (BB) han sido una parte esencial de la terapia en la en-fermedad cardiovascular. Originalmente se desarrollaron para el tratamiento de la angina y la hipertensión, aunque muy pronto resultaron esenciales para pacientes con in-farto agudo de miocardio (IAM) o taquiarritmias. El en-tusiasmo por el uso de estos fármacos en la insuficiencia cardiaca (IC) ha ido creciendo lentamente ya que, de for-ma tradicional, se consideraba contraindicado el uso de fármacos con acción inotropa negativa en pacientes con función sistólica deprimida.

No fue hasta 1975 cuando Finn Waagstein et al1, utili-zaron BB en siete pacientes con IC y disfunción ventricular, convencidos de que la disminución de la frecuencia cardiaca podría ser beneficiosa. Han pasado muchos años desde en-tonces y la evidencia positiva acumulada a favor de los BB en el tratamiento de la IC ha sido abrumadora como veremos más adelante. Sin embargo y aunque la tasa de prescripción ha mejorado en la última década, el número de potenciales candidatos respecto al número de pacientes tratados no es el óptimo, sobre todo en nuestro país2.

En el presente capítulo se describirá detalladamente la evidencia clínica acumulada sobre el tratamiento betablo-queante en presencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (VI).

Fisiopatología

La reducción del gasto cardiaco en la IC conlleva una activación del sistema nervioso simpático. La elevación de los niveles de adrenalina produce una mejoría en la con-tracción ventricular, un incremento en la frecuencia cardia-ca y de las resistencias vasculares periféricas. Inicialmente se consigue un aumento del gasto cardiaco y de la tensión arterial, pero este mecanismo compensatorio inicial pro-

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de la frecuencia cardiaca. Así, en un estudio realizado en 415 pacientes con IC crónica estable se aleatorizó a tratamiento con carvedilol vs. placebo12. Tras 12 meses de seguimiento se demostró que en el grupo tratado con carvedilol la FEVI mejoró en un 5.3% (p<0.0001) y se produjo un descenso en el diámetro telediastólico y te-lesistólico de 1.7 mm (p = 0.06) y 3.2 mm (p = 0.001), respectivamente. Otros muchos estudios confirman es-tos resultados tanto en pacientes tratados con carvedilol como con metoprolol y bisoprolol8, 12-18.

A pesar de que son muchos los estudios que demues-tran una mejoría clara de la FEVI en pacientes tratados con BB independientemente del origen de la disfunción sistólica12,15,17,18, no se ha encontrado un buen parámetro que sea capaz de predecir dicha mejoría. Parece que el incremento en la FEVI depende de la reserva de con-tractilidad miocárdica y que la mejoría en la contrac-ción en un segmento disfuncionante ocurre sólo si el miocardio es viable. Así lo han demostrado los siguien-tes hallazgos. Bello et al. diseñaron un estudio en 45 pa-cientes con miocardiopatía dilatada e IC crónica (28 de origen isquémico y 17 no isquémicos), a los que se les realizó una cardio-resonancia magnética (CRM) utili-zando contraste con gadolinio. Las imágenes mostraron un incremento de la contractilidad en las regiones sin cicatriz, mientras que el 97% de las regiones con más del 75% de escara no mejoraban tras seis meses de trata-miento con BB19. Eichhorm et al. realizaron un ecocar-diograma de estrés con dobutamina en 79 pacientes con IC crónica y disfunción ventricular, que se encontraban en clase III o IV de la NYHA, antes de iniciar el trata-miento. Se demostró que el aumento de la reserva con-tráctil predecía una mejora en la FEVI tras tres meses de tratamiento con BB20.

El estudio MERIT-HF fue el primero que demostró que el tratamiento con un beta-1 antagonista tenía efec-tos antiremodelado en el VI de pacientes con IC y fun-ción sistólica deprimida. Se objetivó mediante CRMN, tras seis meses de tratamiento, una reducción en los vo-lúmenes ventriculares indexados de 107 ml/m2 a 81 ml/m2 (p = 0.001) y un aumento en la FEVI del 29% al 37% (p = 0.005) en los pacientes tratados con metoprolol14.

Hay que destacar la importancia de la continuidad en el tratamiento, como quedó ilustrado en un estudio de 33 pacientes con IC grave en los que se interrumpió el tratamiento con metoprolol. Tras una media de 16 me-ses se produjo un deterioro significativo en la FEVI con dos terceras partes de los pacientes, alcanzando los mis-mos beneficios tras la readministración del fármaco21.

b) Mejoría clínica y de la capacidad de ejercicio. El be-neficio sintomático de los BB, objetivado por la mejoría en las escalas de síntomas, clase funcional de la NYHA y/o tolerancia al ejercicio, se ha puesto de manifiesto en estudios aleatorizados que comparan el metoprolol de

acción prolongada o el carvedilol con placebo22-24. Este aumento en la capacidad de ejercicio en pacientes con IC se produce tanto en la miocardiopatía dilatada idio-pática como en la isquémica25, 26.

En el estudio Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CI-BIS), 641 pacientes con IC de distintas etiologías y FEVI< 40% que se encontraban en clase funcional III (95%) o IV (5%) de la NYHA, aquellos pacientes que recibieron tratamiento con bisoprolol mejoraron su clase funcional en al menos un estadío de la NYHA (48 en el grupo de placebo vs. 68 en el grupo de bisoprolol, p=0.04), además de una menor tasa de hospitalizaciones por descompen-sación de IC16. Estos resultados han sido confirmados por otros estudios como el estudio PRECISE, que de-mostró una disminución de los síntomas y un menor riesgo de deterioro clínico evaluado mediante la escala NYHA o mediante una valoración subjetiva del paciente o del clínico. Además, la mejoría en los síntomas tras el tratamiento ocurriría tanto en los pacientes ligeramente sintomáticos (clase II de la NYHA) como en aquellos con grados más severos de la enfermedad (clase III y IV)12. Sin embargo, no se logró demostrar una mayor tolerancia al ejercicio o en la calidad de vida17.

No obstante existen resultados controvertidos en la literatura acerca de la capacidad de los BB para producir mejoría clínica. En un estudio realizado con carvedilol en 415 pacientes con IC crónica estable se demostró que tras un año de tratamiento no existían diferencias en la capacidad de ejercicio estimada mediante una ergome-tría en cinta o mediante el test de los 6 minutos, en la clase funcional de la NYHA o en el número de espiso-dios de reagudización de la IC (82 vs. 75). Sin embargo, sí que se produjo una disminución significativa en la mortalidad y los ingresos hospitalarios en pacientes tra-tados con carvedilol. Resultados similares se publicaron en un trabajo realizado con metoprolol vs placebo en 426 pacientes con IC crónica estable. No se demostra-ron diferencias en el test de los 6 minutos, la clase fun-cional de la NYHA o la calidad de vida, aunque hubo menos muertes y menos hospitalizaciones en el grupo del metoprolol27.

c) Aumento de la supervivencia. Los BB que han demos-trado ser efectivos en la reducción de la mortalidad en pacienstes con IC crónica y función sistólica deprimida son el bisoprolol28 y el succinato de metoprolol29 (blo-queadores selectivos de los receptores beta-1), y el car-vedilol30,31 (bloqueante de los receptores alfa-1, beta-1 y beta-2). Por tanto, se afirma que los pacientes en IC en clase C deberían ser tratados con uno de estos tres BB. Los hallazgos positivos con estos fármacos, sin embar-go, no se consideran efecto de clase, como se demuestra en la ausencia de efectividad de otros BB, como el bu-cindolol, y la menor efectividad de metoprolol de ac-ción corta, en diferentes ensayos clínicos32.

2011eta 115

BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA CON FUNCIÓN SISTÓLICA DEPRIMIDA

Los beneficios en la supervivencia han sido repetida-mente confirmados en grandes estudios aleatorizados que muestran que el tratamiento crónico con carvedi-lol, bisoprolol y metoprolol reducen el riesgo relativo de muerte de cualquier causa (34-65%) y el de muerte súbita28,30. Esto se demuestra en un metanálisis que in-cluyó 22 estudios con más de 10.000 pacientes con IC y FEVI deprimida, casi todos en clase funcional II y III de la NYHA y que además ya recibían tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angio-tensina (IECA)33. Los beneficios encontrados fueron los siguientes: los BB reducían la mortalidad de forma significativa tras un año de seguimiento (OR 0.65) y a los dos años (OR 0.72). Si asumimos una mortalidad del 12 % en el grupo placebo, los BB salvarían 3.8 vidas en el primer año por 100 pacientes tratados. También reducirían la tasa de hospitalización (OR 0.64) con un beneficio absoluto de cuatro hospitalizaciones menos en el primer año por 100 pacientes tratados.

El aumento de la supervivencia se debe tanto a la me-joría que producen en la FEVI como por su capacidad para la prevención de arritmias ventriculares y muerte súbita. Además estos fármacos son capaces de prevenir arritmias como la fibrilación auricular, tan frecuente en estos pacientes y que se relaciona con el doble de mor-talidad cardiovascular que la existente en ritmo sinusal, independientemente de la etiología y el grado de dis-función ventricular.

d) Mejoría en el remodelado cardiaco. Los BB producen una mejoría en parámetros de remodelado ventricular distintos a la FEVI. Estos incluyen el volumen telesis-tólico, el volumen telediastólico del VI y un aumento en la fracción de acortamiento12,34,35. Esta mejoría en la geometría del VI contribuye a una reducción del gra-do de insuficiencia mitral funcional14,36. Los BB pueden también mejorar el remodelado ventricular en pacien-tes asintomáticos con disfunción ventricular. En el es-tudio REVERT 149 pacientes asintomáticos con FEVI < 40% se randomizaron a tratamiento con 200 o 50 mg de metroprolol de acción prolongada o placebo, con un aumento de la FEVI en los dos grupos que recibieron tratamiento con BB frente al placebo37.

Estudios realizados con betabloqueantes

Los beneficios de los BB han sido ampliamente ana-lizados en estudios clínicos aleatorizados. A continuación describimos los más importantes. 1. Estudios con metoprolol

a) Estudio MDC. El estudio “Metoprolol in Dilated Car-diomyopathy” (MDC) fue uno de los primeros estudios a gran escala diseñados para evaluar los beneficios del

tratamiento crónico con BB en la miocardiopatía dilata-da. Para ello se aleatorizaron 383 pacientes a tratamien-to con tartrato de metoprolol o su placebo (comen-zando con dosis de 10 mg e incrementando las dosis lentamente hasta un máximo de 150 mg al día)38. Los pacientes incluidos habían sido diagnosticados de mio-cardiopatía dilatada con IC sintomática y FEVI <40%. Se excluyeron pacientes con enfermedad coronaria sig-nificativa, miocarditis activa o deterioro tras iniciar el tratamiento con metoprolol 5 mg dos veces al día du-rante dos a siete días. Todos recibían tratamiento previo con IECAS, diuréticos y digoxina si eran necesarios. Tras una media de 12-18 meses de seguimiento, los be-neficios en el grupo tratado con metoprolol fueron: una reducción en la probabilidad de progresión y necesidad de trasplante cardiaco del 10%, un aumento de la FEVI (12 vs. 6%) y de la tolerancia al ejercicio y un mejora subjetiva en la calidad de vida.

b) Estudio MERIT-HF. El estudio MDC demostró los beneficios hemodinámicos del metoprolol en pacien-tes con IC y disfunción sistólica, sin embargo no se de-mostraron beneficios en la supervivencia. Por ello, unos años más tarde, se diseñó el estudio “Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure” (MERIT-HF)29,39. El objetivo fue demostrar como el metoprolol de acción prolongada administrado una vez al día, junto con la terapia estándar de la IC, era capaz de disminuir la mortalidad en pacientes con FEVI deprimida y síntomas de IC. Para ello se seleccionaron 3991 pacientes en clase funcional II y III de la NYHA y FEVI < 40% que recibían tratamiento con digoxina, diuréticos e IECAS, y se aleatorizaron a tratamiento con metoprolol de acción prolongada versus placebo. Se ini-ció el tratamiento con 12.5 o 25 mg al día, aumentando la dosis hasta 200 mg al día. El estudio se suspendió de forma prematura cuando se demostraron beneficios significativos durante el seguimiento en el grupo del metoprolol: una reducción del 34% del riesgo relativo en todas las causas de mortalidad a los 12 meses (7.2 vs. 11 %). También se demostró una reducción del objetivo combinado de muerte o necesidad de trasplante (7.5 vs. 10.3 %). Cuando se analizaron las causas de mortalidad, se demostró una disminución significativa en el núme-ro de muertes súbitas (3.9 vs. 6.6%) y en aquellas pro-ducidas por empeoramiento de la IC a (1.5 vs. 2.9 %) en el grupo de metoprolol, y fue mas marcada en aquellos pacientes con mayor severidad de la IC.

2. Estudios con carvedilol- El Programa Americano de Carvedilol en la Insufi-

ciencia Cardiaca (The United States Carvedilol Heart Failure Program)30. Consistía en cuatro ensayos clíni-cos que incluyeron los estudios MOCHA40 y PRECISE17.

2011eta

Se diseñó inicialmente para evaluar objetivos no fatales en pacientes con IC leve o moderada. Los resultados se combinaron para formar un estudio controlado a doble ciego de casi 1.100 pacientes con IC en clase II y III de la NYHA. La mortalidad no se registró como un objetivo primario, aunque sí fue registrada para evaluar la seguridad y el beneficio potencial del fármaco. Los pacientes mantenían el tratamiento estándar de la IC (digoxina, diuréticos e IECAS), aleato-rizándose en un grupo a placebo y en el otro a carvedilol, con una dosis de inicio de 6.25 mg dos veces al día y un incremento gradual de la dosis según tolerancia hasta un máximo de 25 mg dos veces al día. La marcada mejoría en la mortalidad en el grupo de tratamiento obligó a la suspensión precoz del estudio tras 25 meses de seguimiento. Se demostró una disminución significativa en la mortalidad total (3.2 vs. 7.8 %) secundaria a una reducción de la progresión de la IC y de la muerte súbita, independientemente de la edad, sexo, etiología de la IC o FEVI (Figu-ra 1). Hubo también una reducción significativa en la ne-cesidad de hospitalización (14.1 vs. 19.6 %) y en la estancia media hospitalaria. Estos beneficios se tradujeron en una disminución de los costes estimados por cada paciente por ingresos de causa cardiovascular e IC del 57 al 81%, respectivamente41. El efecto adverso más importante fue el empeoramiento de la clase funcional, aunque fue menos frecuente en el grupo de carvedilol que el grupo placebo.

A pesar de los beneficios aparentes, este estudio ha sido criticado por diferentes aspectos. En primer lugar el seguimiento extremadamente corto de los pacientes (con una media de 6.5 meses) y no incluir la mortalidad como un objetivo primario prospectivo. Se realizó un periodo de prueba durante seis semanas de tratamiento con car-vedilol y se excluyeron del estudio los pacientes con un empeormiento de la IC durante esta fase y los pacientes que fallecieron en esta fase. Teniendo en cuenta que los pacientes seleccionados se encontraban estables clínica-mente esta morbilidad y mortalidad precoz no puede di-sociarse de un potencial efecto adverso del fármaco, por lo que debieran haberse incluido en el análisis42.

3. Estudios con bisoprolola) Estudio CIBIS I. El estudio CIBIS I16, 35 fue diseñado para

demostrar los beneficios del tratamiento crónico con bi-soprolol en pacientes con IC secundaria a disfunción sis-tólica. 641 pacientes en clase III (95%) y IV (5%) fueron aleatorizados a tratamiento con bisoprolol o placebo. A pesar de que el grupo que recibió tratamiento con BB mos-tró una mejoría en la clase funcional y una menor tasa de hospitalizaciones por IC, no se logró alcanzar diferencias significativas en la tasa de mortalidad ni en la reducción de muerte súbita, por lo que este punto quedaba sin aclarar.

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b) Estudio CIBIS II. La eficacia del bisoprolol fue evaluada con más detalle en un estudio a mucha mayor escala, el CIBIS II28,43. Para ello se aleatorizaron 2647 pacientes en clase III y IV de la NYHA con IC y FEVI < 35%, a tra-tamiento con bisoprolol o placebo. Todos los pacientes recibían además terapia estándar con IECAs y diuréti-cos. Tras un seguimiento medio de 1.4 años el estudio se suspendió de forma prematura cuando se observaron claros beneficios en el grupo del bisoprolol. El dato más importante fue una reducción significativa en todas las causas de mortalidad (11.8 vs. 17.3%) independiente-mente del grado de severidad o de la etiología de la IC (Figura 2). Este beneficio se alcanzó, fundamentalmen-te, por una disminución en la tasa de muerte súbita (3.6 vs. 6.3%, p<0.001), y una tendencia no significativa a disminuir la mortalidad por IC. Además se redujo en un 15% la hospitalización por cualquier causa con un 30% de reducción en los ingresos por IC. Aunque la morta-lidad y la tasa de hospitalización por IC se relacionaron con la frecuencia cardiaca, la mejoría en el pronóstico de los pacientes tratados con bisoprolol fue similar para cualquier frecuencia cardiaca en reposo o para cualquier cambio en la frecuencia cardiaca durante el seguimiento.

4. Estudios que comparan los distintos BBLa eficacia de los BB en el tratamiento de la IC leve y

moderada generaron un debate acerca de si dichos resulta-dos eran estrictamente un efecto de clase dependiente del antagonismo de los receptores beta 1 adrenérgicos o se de-bía a propiedades farmacológicas adicionales de algunos compuestos que hicieran aumentar la eficacia inherente en el bloqueo beta 1. Las distintas propiedades farmacológi-cas de los BB utilizados con éxito en el tratamiento de la IC

Supervivencia

Carvedilol(n= 696)

Placebo(n= 398)

Reducción del riesgo = 65%

p < 0.001

Días

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0

Figura 1. Función de supervivencia observado en el Programa americano de Carvedilol

2011eta 117


crónica y el importante marketing que gira en torno del desarrollo clínico, contribuyeron al diseño de diferentes estudios que demostraran de forma rigurosa las diferencias entre estos agentes.

- Comparación entre metoprolol y carvedilol. Tanto el succinato de metoprolol como el carvedilol habían mostrado una reducción en la mortalidad de los pa-cientes con IC. Estos dos fármacos tenían diferentes propiedades farmacológicas: el metoprolol un alto gra-do de especificidad para el receptor beta-1-adrenérgico, mientras que el carvedilol bloqueaba los receptores beta-1, beta-2 y alfa-1. El bloqueo sobre los receptores alfa parece no tener efectos significativos en los pacien-tes con IC44,45, sin embargo no se conoce si el efecto más amplio en el bloqueo beta producido por el carvedilol podría conferir beneficios adicionales sobre los agentes selectivos beta-146.

Los efectos del carvedilol y del metoprolol de acción corta (tartrato de metoprolol) fueron comparados de una forma directa en el estudio COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial)32, que demostró una mayor eficacia del carvedilol en la reducción de la mortalidad y en la reducción de eventos vasculares47. Se selecciona-ron 3029 pacientes con IC en clase II-IV, con al menos un ingreso por IC en los dos años previos y una FEVI ≤ 35%. Los pacientes se aleatorizaron a tratamiento con carvedilol con dosis objetivo de 25 mg dos veces al día o tartrato de metoprolol con dosis objetivo de 50 mg dos veces al día. Tras un seguimiento medio de cinco años, el brazo de carvedilol presentó una menor tasa de mor-talidad por todas las causas (34 vs. 40%) que fue debida por completo a una reducción de la mortalidad cardio-vascular. Sin embargo, existe una importante limitación

en estos hallazgos, ya que el grado de betabloqueo no fue equivalente en ambos brazos de tratamiento48. El brazo de carvedilol presentó una reducción mayor en la frecuencia cardiaca (13.3 vs. 11.7 latidos por minu-to con metoprolol) y en las cifras de presión arterial sistólica (3.8 vs. 2.0 mmHg). Estas diferencias pueden ser debidas a que las dosis alcanzadas en el grupo de carvedilol son las mismas que habían demostrado beneficios en los estudios previos con carvedilol 40, mientras que en el grupo de metoprolol las dosis obje-tivo fueron significativamente menores a aquellas que habían demostrado beneficios en los estudios MDC y MERIT-HF (100 vs. 150 y 200 mg al día)29,38,39,49. Otro problema potencial es que en el estudio COMET se utilizó el metoprolol de acción corta (tartrato de metoprolol), mientras que en el estudio MERIT-HF se utilizó la forma de liberación prolongada (succina-to de metoprolol). No existen datos directos disponi-bles que comparen los resultados del carvedilol con el metroprolol de liberación prolongada. En cuanto a otros parámetros, un metanálisis de 15 estudios controlados con placebo (9 con carvedi-

lol, 4 con metoprolol de acción corta y 2 con metoprolol de acción prolongada), sugieren que el carvedilol po-dría producir un incremento mayor en la FEVI50. Dife-rencias similares en el cambio de la FEVI se observaron tras el análisis de los cuatro ensayos clínicos que com-paraban el carvedilol con el metoprolol de acción corta y en otros estudios publicados.

No obstante, la relevancia de estas diferencias en el cambio de la FEVI son inciertas. El carvedilol tiene actividad vasodilatadora, lo que produciría una dismi-nución en la postcarga que conlleve un aumento en la FEVI. Sin embargo este aumento no implica necesa-riamente una mejoría en la contractilidad miocárdica. Además podrían existir diferencias clínicas importantes entre estos BB debido a sus efectos sobre la presión ar-terial. Los pacientes con hipotensión arterial podrían tolerar peor el tratamiento con carvedilol por su activi-dad vasodilatadora.

Otros estudios han sugerido que el carvedilol es más efectivo que el metoprolol a la hora de evitar el remo-delado y en sus efectos hemodinámicos50 aunque los dos fármacos tendrían efectos similares en la calidad de vida51 y el consumo pico de oxígeno. Sólo un estudio reciente ha demostrado la superioridad en el aumento de la supervivencia del metoprolol de acción prolonga-da comparado con el carvedilol, en pacientes con IC y función sistólica deprimida de origen isquémico. Se inclu-yeron 1786 pacientes, con características basales similares, y una FEVI < 45%, aleatorizándose a tratamiento con car-vedilol o succinato de metroprolol. El seguimiento medio fue de 4.8 años. A los 3 y 5 años se objetivaron mejorías significativas en la FEVI en el grupo de metoprolol (34.6 ± 8.5 vs. 31.6 ± 8.4, p<0.01 y 34.8 ± 9.3 vs. 32.3 ± 8.4, p<0.01

Supervivencia

Bisoprolol

Placebo


p < 0.001

0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 8 0 0

1.0

0.8

0.6

0

Figura 2. Función de supervivencia observado en elEstudio CIBIS II

2011eta

respectivamente). Además se demostró una mayor super-vivencia en el grupo de metroprolol en todo momento durante el estudio, con un riesgo relativo de mortalidad ajustado en el grupo de metoprolol de 0.52 comparada con el grupo de carvedilol52.

5. Tratamiento con otros BBLos datos que comparan otros BB para el tratamiento

de la IC son limitados. Un metanálisis comparó los efectos de los BB con propiedades vasodilatadores, principalmente el carvedilol, con los BB no vasodilatadores, sobre todo el bisoprolol, usando la evidencia indirecta que proporciona-ron diferentes estudios que comparaban distintos BB con el placebo53. Los BB vasodilatadores mostraron un mayor be-neficio en la supervivencia al compararlos con los agentes no vasodilatadores (45 vs 27%), siendo estas diferencias más acusadas en pacientes con IC de origen no isquémico.

Otros estudios observacionales54,55 sugieren efectos be-neficiosos sobre la mortalidad en pacientes con IC de fár-macos BB distintos a los tres cuya eficacia ha sido demos-trada en los grandes estudios (succinato de metroprolol, carvedilol y bisoprolol). Sin embargo, existen importantes limitaciones en estos estudios retrospectivos como la falta de información acerca de la severidad de la IC, la FEVI y la indicación del tratamiento con BB (tratamiento de hiper-tensión o de IC).

Así, el estudio SENIORS se diseñó para demostrar el beneficio del tratamiento con un nuevo betabloqueante, el nebivolol, en pacientes de edad avanzada56. El nebivolol es un beta-bloqueante de tercera generación, antagonista beta-1 y agonista de receptores beta-3. Los receptores beta-3 tie-nen efectos inotropos negativos asociados con un aumento del óxido nítrico en el VI, produciendo una vasodilatación en la microcirculación coronaria. Estos efectos podrían ex-plicar una mejora en el balance energético ventricular con la consiguiente mejoría en los parámetros hemodinámicos demostrado en los pacientes con IC que reciben tratamiento con este fármaco.

En el estudio SENIORS (Study of the Effects of Nebivo-lol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure) se incluyeron 2128 pacientes mayores de 70 años (edad media de 76 años)56 con antecedentes de un ingreso hospitalario previo por IC en el año anterior o FEVI conocida ≤ 35%. Los pacientes se aleatorizaron a tra-tamiento con nebivolol o placebo. La mayoría de los pacien-tes incluidos recibían tratamiento con IECAS y diuréticos. Durante un seguimiento de 21 meses, el tratamiento con nebivolol se asoció a una reducción significativa del obje-tivo primario combinado de todas las causas de mortalidad o ingreso hospitalario por causas cardiovasculares (31.1 vs. 35.3 %) y se objetivó una tendencia a la disminución todas la mortalidad por todas las causas (15.8 versus 18.1%).

Estos beneficios son menores que los demostrados en otros estudios. Algunas posibles explicaciones incluyen una alta tasa de discontinuación del tratamiento con nebivolol

118


durante el estudio (35% frente al 14% del total y el 20% en pacientes ≥ 65 años en el estudio MERIT-HF29,39), la edad avanzada de los pacientes y la inclusión de pacientes asin-tomáticos con disfunción ventricular. Si bien los beneficios clínicos fueron similares a los demostrados en otros estu-dios en pacientes con una FEVI mayor o menor al 35%29, 39, el remodelado reverso sólo ocurrió en pacientes con FEVI menor del 35%.

6. Pacientes en clase IVLos BB han demostrado reducir el riesgo de hospitali-

zación y muerte en pacientes con IC leve o moderada. Los grandes estudios con bisoprolol, carvedilol y metroprolol incluían pacientes que se encontraban principalmente en clase funcional II y III de la NYHA, y proveían poca infor-mación acerca de los efectos de estos fármacos en los pa-cientes con síntomas en reposo o con mínimos esfuerzos (clase IV de la NYHA).

Así, en un subanálisis del estudio MERIT-HF23 se ana-lizaron 795 pacientes con IC severa (clase funcional III/IV) encontrando que el beneficio del metoprolol era similar al del resto de la población del estudio. En este subgrupo el metoprolol redujo la mortalidad total (11.3 vs. 18.2%), la muerte súbita (5.5 vs. 9.8 %), la muerte por IC (3.3 vs. 7%) y el número de hospitalizaciones (15 vs. 26%).

Resultados similares se objetivaron en el estudio CO-PERNICUS, diseñado de forma específica para valorar la eficacia de los BB en 2289 pacientes con IC severa en clase III, con un episodio de descompensación reciente, y clase IV de la NYHA con FEVI menor del 25%22. El estudio se inte-rrumpió prematuramente tras un año de seguimiento por-que se demostró una diferencia significativa en la reducción de la mortalidad en el grupo de carvedilol comparado con el grupo placebo (tasa de mortalidad anual de 11.4 vs. 18.5%) (Figura 3). El tratamiento con carvedilol se asoció con una reducción del número total de hospitalizaciones, hospitali-zaciones de causa cardiovascular y por IC. Estos beneficios se objetivaron en todos los subgrupos independientementes de la edad, sexo, FEVI o miocardiopatía. Además, los pa-cientes tratados con carvedilol desarrollaron menos efectos adversos durante la hospitalización (muerte súbita, taqui-cardia ventricular o shock cardiogénico) y tuvieron menos días de hospitalización22.

Estos beneficios han sido confirmados en un subaná-lisis de 3836 pacientes en clase funcional III de la NYHA y FEVI menor del 25% que formaban parte del estudio CO-PERNICUS, MERIT-HF y CIBIS II23,57.

7. Pacientes asintomáticos con función sistólica deprimidaExisten menos datos disponibles acerca del tratamien-

to en pacientes asintomáticos con disfunción ventricular. Estudios poblacionales sugieren que esta situación es al menos tan prevalente en la población general, como la dis-función sistólica asociada a IC en la población general. La detección precoz es importante, ya que distintos estudios

2011eta 119


aleatorizados han demostrado que el tratamiento farmaco-lógico mejora el pronóstico de estos pacientes y que existe una progresión a través del tiempo hacia la IC síntomati-ca58,59. Así, en el estudio SOLVD se demostró una tasa de mortalidad de un 16% en el grupo placebo a los tres años de seguimiento. Esta tasa fue significativamente mayor que en el grupo que recibió tratamiento con BB e IECAS, pero me-nor que la descrita en pacientes con IC sintomática. Además se objetivó una tasa de progresión a IC sintomática del 9.7% al año en el grupo placebo56.

El tratamiento de los pacientes asintomáticos con fun-ción sistólica deprimida con IECAS y BB, disminuye la tasa de progresión de la disfunción ventricular, retrasa el inicio de los síntomas de IC y disminuye la morbilidad y mortali-dad56. Entre los diversos grupos de pacientes asintomáticos con función sistólica deprimida, los pacientes con un IAM previo o con disfunción sistólica crónica son los que más po-drían beneficiarse de una intervención farmacológica precoz.

La mayoría de los pacientes con antecedentes de infar-to reciben tratamiento con BB independientemente de su función ventricular. El papel de los BB cuando se utilizan de forma aislada en estos pacientes no está claro, ya que no existen estudios controlados. Si existen, sin embargo, estu-dios que sugieren un beneficio del tratamiento cuando los BB se combinan con IECAS.

En el estudio CAPRICORNIO (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction), 2000 pa-cientes con FEVI ≤ 40 % tras un IAM (la mayoría de los cuales estaban asintomáticos) fueron tratados con IECAS y aleatorizados a tratamiento con carvedilol (6.25 mg al día inicialmente, con aumento de dosis de forma progresiva en las siguientes seis semanas hasta un máximo de 25 mg dos veces al día) o placebo31. Tras un seguimiento medio de 1.3

años, no se consiguió demostrar una reducción del objetivo primario (todas las causas de mortalidad y hospitalización cardiovascular). Sin embargo, sí se demostró una reducción de forma aislada de todas las causas de mortalidad (12 vs. 15%) y del objetivo secundario de mortalidad cardiovascular y de infarto no fatal (3 vs. 6 %).

En un análisis retrospectivo de los datos del es-tudio SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) se demostró cómo el tratamiento con BB añadidos al tratamiento con IECAS disminuye la mortalidad en pacientes asintomáticos con difundión del VI tras un IAM. En el estudio SAVE, el 35% de los pacientes re-cibían tratamiento con BB en el momento de su alea-torización a captopril o placebo. Tras ajustar, por las características basales, el tratamiento con BB se asoció con una reducción significativa del 30% en el riesgo de muerte cardiovascular al año (13 versus 22% en aque-llos que no recibieron BB) y una reducción significa-tiva del 21% en el desarrollo de IC (17 versus 23%)60.

El tratamiento con IECAS y posiblemente con BB, también podría ser beneficioso en pacientes asin-

tomáticos con difundión sistólica crónica de causa no isqué-mica. No existen estudios aleatorizados específicos en estos pacientes, aunque sí encontramos evidencias indirectas en la literatura. En el estudio REVERT, 149 pacientes asinto-máticos con FEVI < 40% que fueron aleatorizados a trata-miento con 200 o 50 mg de metoprolol de acción prolonga-da o placebo. Se observó un aumento en la FEVI en los dos grupos tratados con BB comparados con el grupo placebo (6 y 4 vs. 0% a los 12 meses de seguimiento). Los eventos clínicos no fueron evaluados de forma específica en este es-tudio37. El estudio SOLVD aportó una evidencia indirecta de los beneficios clínicos del tratamiento con BB, similar a aquellos descritos previamente en pacientes con anteceden-tes de IAM61. El 24% de los pacientes incluidos en el estudio, y que recibían tratamiento con enalapril, también recibieron tratamiento con BB, demostrándose en estos pacientes una reducción independiente del riesgo de muerte (RR 0.70) y de la hospitalización o muerte por IC síntomática (RR 0.64) comparado con el uso de enalapril de forma aislada. El be-neficio en la mortalidad de la terapia con BB se debió a la re-ducción de muertes de causa arrítmica y de fallo de bomba y no se demostró en los pacientes que fueron aleatorizados a placebo a pesar del tratamiento con IECAS.

Por tanto, podemos concluir que en pacientes asinto-máticos y con función sistólica deprimida del VI, el trata-miento con los BB podría retrasar el inicio de los síntomas, re-ducir los eventos cardiovasculares y mejorar la supervivencia.

Las guías de manejo de IC de la American College of Car-diology Foundation/American Heart Association (ACC/AHA) recomiendan el tratamiento con IECAS y BB en estos pacien-tes3. Sin embargo, las guías de 2008 de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan el tratamiento con IECAS, pero sólo recomiendan los BB en pacientes con infarto previo62.

p = 0.00014

Placebo

Carvedilol

% Supervivencia

0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8

100

90

80

70

60

50


Figura 3. Función de supervivencia observado en el Estudio COPERNICUS

Indicaciones del tratamiento con BB en pacientes con IC

En la mayoría de las guías de práctica clínica se reco-mienda el uso de BB en el tratamiento de la IC secundaria a disfunción sistólica:

- Las guías de 2005 de la American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACC/AHA) recomendaban el tratamiento con BB en pacientes con antecedentes o síntomas actuales de IC y disfunción sis-tólica del VI. Estas recomendaciones se mantienen en la actualización de 20093.

- Las guías de 2006 de la Sociedad Americana de Insu-ficiencia Cardiaca (Heart Failure Society of America, HFSA) incluían unas recomendaciones similares para pacientes con IC y FEVI ≤40 %. Además recomendaban iniciar el tratamiento con BB en pacientes estables hos-pitalizados siempre que fuera posible.

- Las guías de 2008 de la Sociedad Europea de Cardiología

(European Society of Cardiology, ESC) recomendaban el uso de BB en pacientes con IC y clase funcional II-IV de la NYHA con una FEVI ≤40 %62 (Figura 4).

En resumen, los pacientes con IC en estadío C debe-rían ser tratados con uno de los tres BB que han demostrado su eficacia en los distintos estudios.

Aspectos prácticos del inicio del tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento con BB es importante informar al paciente de un posible empeoramiento de los síntomas. El inicio a bajas dosis y un seguimiento cuida-doso minimiza los efectos secundarios. La mayoría de los efectos adversos que se producen durante la titulación de estos fármacos son fácilmente tratables, como por ejemplo aumentar la dosis de diuréticos si se producen síntomas congestivos. La hipotensión raramente limita la titulación del metoprolol, pero no es infrecuente tras un aumento de dosis de carvedilol. Dado que la mayoría de los pacientes

2011eta 120


Detectar comorbidad y

factores desencadenantes

- No cardiovasculares:Anemia

Enfermedad pulmonarDisfunción renal

Disfunción tiroidea

- Cardiovasculares: Isquemia / enfermedad coronaria

Hipertensión Disfunción valvular

Disfunción diastólicaFibrilación auricular

Disrrítmias ventricularesBraquicardia

Insuficiencia cardiaca asintomática + Fracción de eyección disminuida

Betabloqueantes

Considerar TRC-Po TRC-D

Considerar: tigoxina, hidralazina/nitrato, dispositivo de asistencia

VI transplante

No está indicado tratamiento

subsiguiente

Considerar DAI

AÑADIR antagonista de laaldosterona o BRA

Diuréticos + IECA (o Bra)Ajustar la dosis hasta alcanzar estabilidad clínica

SÍ

¿Persisten los signos y síntomas?

SÍ

¿Persisten los signos y síntomas?

NO

NO

SÍ

¿QRS > 120 ms?

NO

¿FEVI < 35%?

SÍ NO

Figura 4. Algoritmo terapéutico para el paciente con IC sintomática y FEVI deprimida

2011eta 121


con IC y disfunción ventricular presentan cifras bajas de tensión arterial, esta debe tenerse en cuenta sólo si produ-ce signos o síntomas de hipoperfusión. Además se deben reducir, en la medida de lo posible, la dosis de otros fárma-cos hipotensores distintos a los IECAS o ARA II como los nitratos o diuréticos. Si la hipotensión arterial limitara la dosis objetivo a alcanzar con carvedilol podría considerar-se un cambio a metoprolol.

En la práctica clínica habitual una idea extendida es que el paciente debe recibir tratamiento previo con IECAS antes de iniciar el betabloqueo. La preferencia por esta es-trategia se debe al hecho de que los ensayos clínicos con IECAS se realizaron con anterioridad a los ensayos con BB. No obstante, estudios posteriores, como el estudio CIBIS III63 sugieren que los resultados son similares si la terapia con BB se inicia en primer lugar.

No obstante existen diferencias en el tiempo para ob-tener el beneficio esperado y en la importancia de la dosis objetivo a alcanzar entre estas dos clases de fármacos. Así, mientras que los IECAS producen un beneficio hemodi-námico rápido y no exacerban la congestión a corto pla-zo3, los beneficios hemodinámicos de los BB no son tan inmediatos (e incluso exite un empeoramiento transitorio cuando se inicia el tratamiento). La mejoría a largo plazo en la FEVI y el aumento de la supervivencia alcanzada con los BB es dosis dependiente40. A pesar de esto se ha com-probado que los pacientes que no toleran la dosis objetivo podrían alcanzar los mismos beneficios si en ellos el grado de betabloqueo es el suficiente, lo que puede comprobarse con la reducción de la frecuencia cardiaca. En un análisis post-hoc del estudio MERIT-HF64 se subividieron los pa-cientes en dos grupos: un grupo de dosis altas, que logra-ban alcanzar los 100 mg o más de metoprolol de acción prolongada una vez al día y un grupo de dosis bajas, donde no se alcanzaban dichas dosis por intolerancia clínica. La reducción del riesgo de mortalidad total fue la misma en los dos grupos frente a placebo con una frecuencia car-diaca media similar. De estos datos podemos inferir dos conclusiones. La primera es que existen pacientes con alta sensibilidad a los BB, por lo que en este grupo rara vez se consiguen alcanzar la dosis objetivo. La segunda es que el beneficio de los fármacos se consigue con el máximo grado de betabloqueo, que puede ser monitorizado en función de la frecuencia cardiaca, independientemente de la dosis.

Los resultados del estudio IMPACT-HF y el estudio OPTIMIZE-HF apoyaron el inicio del tratamiento con BB en pacientes estables antes de su alta hospitalaria65,66. El es-tudio IMPACT-HF demostró que el inicio del tratamiento con BB en el hospital, comparado con una iniciación más tardía, se asociaba con un mayor uso de los BB a los 60 días sin aumento de las tasas de empeoramiento de la IC, hipotensión, bradicardia o interrupción del fármaco. Ade-más de una reducción significativa de la mortalidad precoz o rehospitalización (OR 0.71, p= 0.0175) comparados con los pacientes que recibieron el alta sin la introducción de

los BB. Y concluyen que a partir de estos hallazgos podría recomendarse el inicio de carvedilol, bisoprolol o meto-prolol antes del alta hospitalaria en pacientes con IC y fun-ción sistólica deprimida.

En cuanto a la dosis, se debe comenzar el tratamien-to con bajas dosis y doblarlas a intervalos regulares (por ejemplo cada dos o tres semanas) hasta conseguir la dosis objetivo o hasta que los síntomas sean limitantes67. Las do-sis de inicio se muestran en la Tabla 1.

Se debe intentar alcanzar la dosis objetivo en todos los pacientes. La proporción de pacientes que alcanza la dosis objetivo es mayor en los estudios que en la población gene-ral, quizás por un mayor envejecimiento y comorbilidad de los pacientes. Sin embargo, aunque no se alcancen las dosis óptimas incluso las dosis bajas son beneficiosas.

Efectos adversos

Los potenciales efectos adversos de los BB son el em-peoramiento de la IC, la bradicardia, hipotensión, broncoes-pasmo y exacerbación de la enfermedad vascular periférica.

La tasa de retirada de los BB, debida a efectos secun-darios de los mismos, durante el periodo de seguimiento en los ensayos clínicos de IC fue de alrededor del 5 %33. La tasa global de retirada por cualquier causa en los pacientes en tratamiento activo con BB fue del 16%, que es menor a la observada entre los pacientes que recibieron placebo. Los efectos secundarios más frecuentes en los ensayos clí-nicos fueron: mareos (22 frente a 17 por ciento con place-bo) y bradicardia (6 frente a 2 por ciento)68. Es decir, aun-que la terapia con BB se asocia con un pequeño número de efectos secundarios, el aumento absoluto del riesgo es muy pequeño y la retirada del tratamiento fue menor en el grupo de BB que en el grupo placebo en los grandes en-sayos cínicos. Esta información debería tenerse en cuenta a la hora de prescribir este tratamiento, que salva vidas en pacientes con IC (Tabla 2).

Tras la introducción de los BB los pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los síntomas de IC que suele durar de dos semanas a dos meses tras el inicio.

Fármaco Dosis diaria (mg) Dosis objetivo diaria

Bisoprolol 1.25 10

Carvedilol 3.125 25-50

S de Metoprolol 25 200

Nebilvolol 1.25 10

TABLA 1. Dosis recomendadas de los BB más frecuentemente usados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

2011eta 122


Estos síntomas se minimizan con bajas dosis de inicio y con aumento progresivo cada dos semanas hasta alcanzar las dosis objetivo. El principal factor limitante para el incre-mento de dosis es la bradicardia67.

De igual forma se observó una baja tasa de eventos adversos durante la iniciación del carvedilol en los pacien-tes más graves (clase III y IV de la NYHA) en el estudio COPERNICUS. Durante las primeras ocho semanas del es-tudio la frecuencia de muerte y/o hospitalización por cual-quier causa fue menor en el grupo de carvedilol (12.3 vs. 14.4 %)22. La tasa de empeoramiento de los síntomas de IC fue similar en ambos grupos (5.1 vs. 6.4 %). Las bajas tasas de empeoramiento de la IC son debidas, probablemente, a la exigencia de los clínicos de la euvolemia antes de iniciar el tratamiento y los vigorosos esfuerzos para mantener di-cha euvolemia durante el seguimiento. Es importante ser prudentes en la iniciación de la terapia con BB, especial-mente en pacientes con IC avanzada.

Una cuestión distinta es el manejo de una exacerba-ción de IC en un paciente que se ha mantenido estable con tratamiento BB durante más de tres meses. Dados los be-neficios del bloqueo beta, el ACC / AHA y muchos cardió-logos recomiendan continuar con fármaco betabloqueante y la intensificación de otras terapias como los diuréticos, si la exacerbación se debe principalmente a la sobrecarga de líquidos y no existe inestabilidad hemodinámica3. La sus-pensión temporal del tratamiento con BB es razonable si la exacerbación se caracteriza por hipoperfusión, bradicardia, o la necesidad de fármacos inotrópicos. Los fármacos ino-trópicos que actúan independientemente de los receptores adrenérgicos beta, como el inhibidor de la fosfodiesterasa milrinona o el sensibilizador al calcio levosimendan, pue-den ser útiles en este contexto. Los BB deberán ser rein-troducidos a bajas dosis cuando la condición clínica del pacientes lo permita y siempre antes del alta.

ConclusionesLa evidencia disponible apoya el uso de BB para el

tratamiento de la IC debida a disfunción sistólica3. Los en-sayos clínicos han demostrado que la mejoría en la capa-cidad de ejercicio, el incremento de la FEVI y la disminu-ción de la mortalidad son similares en las miocardiopatías isquémica y no isquémica53 y en pacientes asintomáticos como en clase IV de la NYHA.

En pacientes con antecedentes de IC o IC actual y una FEVI ≤ 40%, se recomienda el tratamiento con un bloqueador beta (recomendación grado 1A)3. Los cínicos deberán elegir uno de los BB de beneficio demostrado en los ensayos aleatorios (es decir, carvedilol, metoprolol de acción prolongada o bisoprolol).

Antes de iniciar el tratamiento, el paciente no debe presentar síntomas congestivos y este inicio debe ser en pacientes estables antes del alta hospitalaria.

Los BB proporcionan beneficios adicionales a los proporcionados por un inhibidor de la ECA, un ARA II o antagonista de la aldosterona.

Los BB deben iniciarse a dosis muy bajas y duplicar la dosis a intervalos regulares (por ejemplo, cada dos o tres semanas) hasta que la dosis objetivo se alcance o se pro-duzcan síntomas limitantes: empeoramiento de la IC, hi-potensión sintomática o bradicardia excesiva (frecuencia cardiaca <50 lat / min).

Se debe hacer un esfuerzo para alcanzar la dosis obje-tivo a través de un ajuste de la dosis individualizada. Cuan-do las dosis objetivo no se toleran, incluso las dosis bajas parecen ser de beneficiosas.

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Contraindicaciones relativas para el uso de BB

Frecuencia cardiaca < 60 lpm

Hipotensión arterial sintomática

Evidencia de congestión

Signos de hipoperfusión relativa

Intervalo PR > 240 ms

Antecedentes de asma o hiperreactividad bronquial

Enfermedad vascular periférica con isquemia en reposo

TABLA 2. Contraindicaciones relativas para el uso de BB en pacientes con IC

2011eta 123

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2011eta 127

XI. BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA CON FUNCIÓN SISTÓLICA NORMAL

L. Grigorián Shamagián, J.R. González-Juanatey

planteados, ante la industria y las agencias gubernamentales, estos estudios se solían rechazar por falta de acuerdo sobre los criterios de inclusión y exclusión, así como los objetivos que se han de plantear, en parte debido al relativo descono-cimiento de las tasas de eventos en este grupo de pacientes y, también, a la adecuación de los mismos. Por otra parte, la ausencia en el mercado, en aquel momento, de fármacos con capacidad de modular directamente la función diastólica y la duda sobre el efecto de los principios activos utilizados en la IC sistólica sobre los objetivos propuestos en la IC-FSN también dificultaban la aceptación de estos estudios. Adi-cionalmente, el “miedo” de las compañías farmacéuticas al fracaso de estos estudios y la dificultad para introducir es-tas moléculas en el mercado con nuevas indicaciones, rela-cionado, en parte, con una mayor resistencia a la adopción de cambios por parte de la Atención Primaria, responsable principal de atender a esta población de pacientes, frenaba el proceso de desarrollo de estos estudios. Sin duda, la globali-zación bajo el término de IC de ambos tipos de disfunción cardiaca para la indicación de fármacos que se han inves-tigado exclusivamente en pacientes con IC-FSD favorecía la actitud pasiva inicial de la industria farmacéutica ante el planteamiento de estudios en el grupo de IC-FSN.

En segundo lugar, los pocos ensayos clínicos a gran es-cala, realizados en la última década en pacientes con IC-FSN, no fueron capaces de demostrar la eficacia de los principios activos investigados en ellos9-11, siendo estos hallazgos dis-cordantes con los obtenidos en los estudios llevados a cabo en pacientes con IC-FSD5-8. Las teorías que sustentan dichos resultados son, por una parte, la inadecuación de las mues-tras incluidas12-14, de modo que en muchos de los pacientes seleccionados el cuadro clínico, principalmente la disnea, no era secundaria a la IC, sino al descondicionamiento fí-sico justificado por comorbilidades subyacentes como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la obesidad, la artrosis, etc, todas ellas altamente prevalentes en pacientes añosos, característicos de este subtipo de IC.

Por otra parte, existen hipótesis que justifican dicha discordancia de resultados de los estudios en IC con FSD

Introducción. Situación epidemiológica actual y la investigación en la IC con Función Sistólica Normal

Los avances en las últimas décadas del tratamiento far-macológico e intervencionista en el campo de la insuficien-cia cardiaca (IC) con función sistólica deprimida (FSD) se han traducido en la mejora progresiva de la supervivencia de los pacientes que padecen dicho síndrome a lo largo de los últimos años1,2, situación contraria a la observada en la población con IC sin disfunción sistólica, denominada IC con función sistólica normal (FSN) o preservada (FSP). En esta última, a pesar de la elevada y creciente prevalencia e in-cidencia, que supone alrededor de 1% anual1, la mortalidad anual se aproxima al 50% en algunas series de pacientes hos-pitalizados3,4, similar a la de los pacientes con IC-FSD, sin ex-perimentar ninguna mejoría a lo largo de más de diez años1,2.

Existen varias razones que pueden justificar este estan-camiento de las tasas de mortalidad en pacientes con IC-FSN. En primer lugar, la gran mayoría los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes con IC han excluido, por sistemática, la IC con FSN5-8. Se especulan numerosos motivos responsables de la exclusión de esta población de pacientes de los ensayos clínicos. La falta de reconocimiento de este tipo de IC como una entidad aislada y la magnitud del problema relacionado estrictamente con la misma, fue-ron posiblemente los responsables en la etapa inicial de la investigación en este campo. Más adelante, factores como la dificultad de la caracterización de la población y de la se-lección de criterios de inclusión y exclusión que garanticen la idoneidad de la muestra, así como la necesidad de reali-zación de técnicas más complejas e inusuales en la práctica clínica diaria para su diagnóstico, una edad de pacientes más avanzada y ligada a una mayor comorbilidad que di-ficulta su participación en un estudio de investigación, que, además, en su mayoría son atendidos por otros especialis-tas, no cardiólogos, han favorecido la actitud “inerte” de los organismos implicados hacia la IC-FSN. Además una vez

2011eta 128


y FSN por las diferencias estructurales y funcionales a nivel del miocardio que existen entre ambos tipos de IC15. Por ello algunos autores defienden la teoría de que las dos formas de IC son entidades fisiopatológicas totalmente separadas12-14, que confluyen en un síndrome clínico, con similares tasas de morbilidad y mortalidad en relación con la afectación multisistémica presente en pacientes con IC en general, independiente de la fracción de eyección del ventrículo iz-quierdo (FEVI) y que incluye una disfunción vascular gene-ralizada, alteraciones del músculo esquelético, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, anemia y fibrilación auricu-lar, entre otras16.

Un estudio reciente que corrobora dicha teoría es el publicado por Hamdani N y col, en el que se evaluó el efec-to del tratamiento con betabloqueantes sobre la estructura miocárdica, función cardiomiocitaria y composición de las proteínas miocárdicas en las biopsias endomiocárdicas de pacientes con IC-FSN y IC-FSD17. A pesar del pequeño ta-maño muestral (tan solo 71 pacientes), el estudio demostró que existen efectos asociados al tratamiento con betablo-queantes que son comunes a ambos tipos de IC y otros, que son específicos de cada una de las formas del síndrome. Así, en el estudio de Hamdani se vió que una mayor fuerza pasiva (de reposo) de los cardiomiocitos, una menor fracción del volumen de colágeno y del diámetro cardiomiocitario (Fi-gura 1), así como una menor expresión de la proteína G esti-muladora se asociaba al uso de betabloquenates únicamente

en pacientes con IC-FSN, mientras que una menor expresión de la proteína G inhibidora era única al grupo de IC-FSD.

Los resultados del estudio previamente presentado pueden ser responsables de los diferentes hallazgos encon-trados en los ensayos clínicos con betabloquenates en pa-cientes con IC: coincidencia en los beneficios obtenidos con la prescripción de estos fármacos sobre el pronóstico en pa-cientes con disfunción sistólica y, resultados dispares en los estudios llevados a cabo en pacientes con IC-FSN.

Bases fisiopatológicas que sustentan el uso de betabloqueantes en la IC con Función Sistólica Normal

La base fisiopatológica que apoya el empleo de los be-tabloqueantes en pacientes con IC-FSN es menos rotunda que en el caso de los bloqueadores del sistema renina-an-giotensina-aldosterona. Aunque los efectos que ejercen los betabloqueantes sobre el corazón de forma aguda son po-tencialmente negativos: bloquean la actividad inotropo-po-sitiva de las catecolaminas y enlentecen la tasa de relajación ventricular, empeorando la función diastólica18, la principal indicación de los bloqueadores de los receptores beta-adre-nérgicos según las guías de práctica clínica es el control de la frecuencia cardiaca (FC), evitando la taquicardización19,20.

IC - FSN IC - FSD IC - FSN IC - FSD

CVF

MyD

FibD pCa50

*

*

-β

µm

%%

KN

m2

KN

m2

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5.90

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5.80

5.75

Figura 1. Diferente efecto miocárdico de los betabloqueantes en la IC-FSN e IC-FSDCVF: fracción de volumen de colágeno; MyD: diámetro de cardiomiocitos; FibD: densidad miofibrilar; F-active: fuerza cardiomiocitaria activa; F-passive: fuerza cardiomiocitaria basal, pasiva; pCa: sensibilidad al calcio.

%%

µm

KN

m2

*

*

*

Factiva

Fpasiva

KN

m2

20

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5

0

*

*

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BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA CON FUNCIÓN SISTÓLICA NORMAL

BETABLOQUEANTES

Empeoramiento de laFunción Diastólica

Control de laFrecuencia Cardiaca

(evitar taquicardización)

↑ TiempoPerfusión

Miocárdiaca

Alargamiento de la

Diástole

↓ DemandaMiocárdica

de O2

↓ Presión arterial

Regresión de la HVI

Regresión del remodelado del VI

Ralentización de la Relajación Ventricular

↓ Inotropismo

MejoríaLlenado de VI

↓ Presión en AI

↓ Congestión Pulmonar

Grado de Isquemia Miocárdica

Mejoría de la Función Diastólica

Mejoría de la Microcirculación

Coronaria

Efec

tos f

avor

able

sEf

ecto

s des

favo

rabl

es

Figura 2. Efectos fisiopatológicos de los betabloqueantes en pacientes con IC-FSN

Regresar la HVI y laFibrosis Miocárdica

Evitar la taquicardia

Control de la presión arterialReduccción de la Isquemia

Miocárdica

Betabloqueantes

Mantener el ritmo sinusual

BetabloqueantesBetabloqueantes

Betabloqueantes

Figura 3. Papel relativo de los betabloqueantes en los diferentes objetivos de control recomendados por las Guías de práctica en la IC-FSN

2011eta

La reducción de la FC se traduce en una menor demanda miocárdica de oxígeno, un mayor tiempo de perfusión mio-cárdica y un alargamiento del tiempo de la diástole cardia-ca y, por tanto, puede favorecer el llenado ventrícular que se encuentra dificultado por la rigidez del ventrículo pre-sente en este tipo de IC. Esto es, especialmente, relevante en pacientes con estenosis mitral en los que la presión de la aurícula izquierda es extremadamente sensible a la FC y su control puede aliviar la congestión pulmonar asocia-da18. Sin embargo, en ausencia de estenosis mitral el flujo sanguíneo a través de la válvula durante la segunda fase de la diástole cardiaca (diastasis) es muy limitado y, teniendo en cuenta, que es la fase que más se alarga con la bradicar-dización, se puede deducir que el efecto sobre el llenado ventricular puede ser escaso y, contrariamente, favorecer la reducción del gasto cardiaco. Por tanto, mientras evitar la taquicardia en pacientes con IC-FSN puede ser benefi-cioso, la reducción de la FC por debajo de 60 lpm puede resultar perjudicial en los casos que no se acompañan de estenosis mitral.

Aunque el tratamiento crónico con betabloqueantes puede resultar en regresión de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), del remodelado ventricular y mejorar su relajación y distensibilidad, factores asociados con una me-joría de la función diastólica21,22, los beneficios a corto plazo de estos fármacos parecen depender más de sus efectos indi-rectos, a través del control de la presión arterial (PA) sistóli-ca que de sus acciones directas sobre el miocardio18.

Por último, la prevención y la reducción del grado de isquemia miocárdica producidos por los betabloqueantes, es otro de los mecanismos que puede justificar su uso en pacientes con disfunción diastólica en particular y en otros tipos de IC-FSN en general. Se sabe que uno de los efectos más precoces de la isquemia miocárdica es la reducción de la velocidad de relajación del ventrículo izquierdo y la elevación de la presión telediastólica en el interior de la cavidad ventricular23. La isquemia miocárdica puede ser frecuente en los pacientes con IC-FSN dada la edad avan-zada, otros factores de riesgo y las comorbilidades asocia-

das en esta población, por lo que, controlar su aparición y su grado puede asociarse con una importante mejoría de la función diastólica. En relación con esto, la indicación de los betabloqueantes en pacientes con IC y FSVI preserva-da con antecedentes de infarto de miocardio se sustenta sobre un nivel de evidencia A19,20. Se ha hipotetizado que la restauración de la microcirculación coronaria puede ser útil incluso para mejorar la disfunción diastólica en la car-diopatía hipertensiva24. Los efectos fisiopatológicos de los betabloqueantes están resumidos en las Figuras 2 y 3.

Efecto de los betabloqueantes en pacientes con IC y Función Sistólica Normal en estudios observacionales

Aunque hace algún tiemAunque la interpretación de los resultados relacionados con los efectos farmacológicos derivados de registros epidemiológicos se ha de tomar con la debida cautela por la falta de aleatorización de éstos últimos, al realizarse en poblaciones no seleccionadas o, al menos, más generalizables que las de los estudios clínicos, aportan ciertas ventajas respecto a los clásicos ensayos clínicos.

Los efectos sobre las tasas de morbilidad y mortalidad asociados al uso de betabloquentes se han evaluado en di-ferentes registros, con resultados discordantes (Tabla 1)25-27. Así, en una cohorte de pacientes con IC-FSN, seguidos a lo largo de 25 meses tras hospitalización, la prescripción de betabloquentes al alta se acompañó de una reducción de la mortalidad global en un 43%25.

De forma similar, en el registro comunitario COHERE (Carvedilol Heart Failure Registry) se observó una menor mortalidad en pacientes tratados con carvedilol aunque la mejoría era de menor magnitud que la observada en el es-tudio previo (6% de reducción de mortalidad en pacientes con FEVI > 40%)26. En este registro la menor tasa de mor-talidad en la rama de carvedilol se mantenía a lo largo de todo el espectro de la FEVI, sin embargo, la mejoría funcio-

nal y la reducción de las tasas de hospitalización era menos notoria en el grupo de FEVI > 40%.

Por último, en el registro OPTIMIZE-HF (Organizad Pro-gram to Initiate Life-saving Treatment in Hospitalizad Patients with Heart Failure) la prescripción de beta-bloqueantes al alta no tenía ningún efecto sobre la mortalidad, ni las rehospitalizaciones a los 60, 90 días, ni al año

130


Estudio Dobre y col. COHERE OPTIMIZE-HF

Fármaco Betabloqueantes Carvedilol Betabloqueantes

Seguimiento 25 meses 1 año 60 - 90 días, 1 año

Síntomas y signos de IC presentes presentes presentes

FSN FEVI > 40% FEVI > 50% FEVI > 50%

Disfunción diastólica de VI - - -

Efecto sobre los eventos - 43% mortalidad- 6 % mortalidad, hospitalizaciones

-

TABLA 1. Criterios de inclusión y resultados de registros poblacionales en IC-FSN en los que se ha analizado el efecto de los betabloqueantes sobre el pronóstico

FSN: función sistólica del ventrículo izquierdo normal; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca.

2011eta 131


de seguimiento en pacientes con IC-FSN, a diferencia de la IC-FSD en los que ambos objetivos fueron favorablemente afecta-dos por la prescripción de este grupo farmacológico27.

Ensayos clínicos a gran escala con beta-bloqueantes

Hasta la fecha, el único ensayo a gran escala con be-tabloqueantes, con resultados publicados y que ha incluido pacientes con IC y FSN ha sido el SENIORS (The Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospita-lization in Seniors with Heart Failure)28. Aunque, no especí-ficamente diseñado para el grupo de IC-FSN, incluyó 2128 pacientes ancianos, mayores de 70 años, sin que la FEVI normal constituyera un criterio de exclusión en los casos de hospitalización previa por IC en los últimos seis meses. Esto permitió que el 35% de la población total del estudio presentara una FEVI>35%, aunque solamente el 20% tenía FEVI>45%. Otra limitación, de forma similar al estudio CHARM-Preservado, consistía en las diferencias demo-gráficas (63% varones) y clínicas (en el 76% la etiología era isquémica) de la muestra estudiada en comparación con los estudios epidemiológicos realizados en esta población de pacientes. Los resultados en el subgrupo de pacientes con FEVI>45% no han sido publicados, sin embargo, en la po-blación global, el tratamiento con nebivolol frente a placebo se asoció con una reducción del 14% en el objetivo prima-rio de muerte u hospitalización por causa cardiovascular (hazard ratio: 0,86; IC 95%: 0,73-0,99; p=0,039), con una tendencia no significativa hacia una mejor supervivencia (hazard ratio: 0,88; IC 95%: 0,71-1,08; p=0,214). El análisis de subgrupos mostró resultados similares en los pacientes con FEVI mayor y menor de 35% (Figura 4)29, en ambos se-xos y menor beneficio en enfermos mayores de 75 años. Sin embargo, en los resultados del eco-subestudio, realizado en 104 pacientes de los cuales 61 tenían una FEVI>35%, se ob-servó que mientras en el grupo de disfunción sistólica mo-derada-severa, el tratamiento con nebivolol se asoció al año de seguimiento con un incremento de la FEVI (p=0,008) y reducción del volumen telesistólico del ventrículo izquierdo (p=0,016), no hubo ninguna modificación significativa en los marcadores ecocardiográficos de disfunción diastólica o sistólica en pacientes con FEVI>35%30. Según un subes-tudio publicado hace dos años, el tratamiento con nebivo-lol en comparación con tratamiento estándar en pacientes incluidos en el SENIORS supone un ahorro de 3.926 euros (IC 95% 3731 – 4159) por año de vida ajustado por calidad, pudiéndose ser considerado como coste-efectivo31.

El otro estudio clínico con un menor tamaño muestral (el objetivo de inclusión son un total de 800 pacientes, 400 en cada brazo de tratamiento) es el J-DHF (Japanese Diasto-lic Heart Failure Study), un estudio multicéntrico, prospec-tivo, aleatorizado, abierto, con asignación de eventos de for-ma ciega, cuyo objetivo principal es la evaluación del efecto del tratamiento con carvedilol (el único betabloqueante

aprobado en Japón para el tratamiento de pacientes con IC) sobre el combinado de muerte cardiovascular y/o hospita-lización por IC32. El protocolo del estudio fue aprobado en febrero de 2005 y su finalización estaba prevista para marzo de 2011, sin que de momento se conozcan los resultados. Sin embargo, el diseño del estudio presenta al menos dos aspectos que pueden limitar los resultados, así como su in-terpretación y/o generalización. En primer lugar los amplios criterios de inclusión (diagnóstico clínico de IC en base a los criterios modificados de Framingham y una FEVI>40%) no

Prop

orci

ónde

pac

ient

es c

on e

vent

oPr

opor

ción

de

paci

ente

s co

n ev

ento

Seguimiento (meses)

Seguimiento (meses)

FEVI > 35%

FEVI ≤ 35%

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

00 6 12 18 24 30

0 6 12 18 24 30

Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier del objetivo primario del estudio SENIORS (mortalidad total y/o hospitalizaciones por causa cardiovascular) en los subgrupos con fracción de eyec-ción del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ y > 35%Brazo de nebivolol – línea roja; brazo de placebo – línea azul. El nebivolol fue superior a placebo en ambos grupos con una HR 0,86 (IC 95%: 0,72 – 1,04, p: 0,117) en pacientes con una FEVI ≤ 35% y una HR 0,81 (IC 95%: 0,63 – 1,04, p: 0,104), p=0,720 para interacción entre ambos grupos, lo que implica ausencia de diferencias en el efecto de nebivolol en ambos subgrupos de FEVI.

Tomada de van Veldhuisen DJ y cols. 29.

2011eta

garantizan una adecuada selección de pacientes con IC-FSN, hecho ya corroborado y debatido en base a los resultados de la mayoría de los previos estudios en esta patología. Por otra parte, la dosis objetivo de carvedilol en J-DHF es de 20 mg /día (dosis máxima permitida en Japón) que supone menos de la mitad de la dosis recomendada en países occidentales. De cualquier forma, en caso de resultar positivos, los resulta-dos del presente estudio, en concordancia con los del estudio SENIORS pueden ser decisivos para reforzar la indicación del uso de betabloqueantes en pacientes con IC-FSN.

Pequeños ensayos clínicos

Existen numerosos pequeños estudios mecanicistas que analizan el efecto de diferentes estrategias terapéuticas sobre parámetros clínicos y hemodinámicas en pacien-tes con IC-FSN (Tabla 2)33-36. En uno de ellos, el estudio ELANDD (The Effect of Long-term Administration of Nebi-volol on clinical symptoms, exercise capacity and left ventri-cular function in patients with Diastolic Dysfunction), aún en marcha y que parte del estudio SENIORS, se ha planteado investigar el efecto a largo plazo del tratamiento con nebi-volol frente a placebo, sobre el cuadro clínico, capacidad de ejercicio y parámetros de función del VI en 120 pacientes que reúnen los siguientes criterios de inclusión: síntomas y signos de IC, asociado a una FEVI ≥ 45% y demostración mediante ECO-Doppler de disfunción diastólica del VI33.

En el estudio SWEDIC (Swedish Doppler-Echocardiogra-phic Study) con unos criterios estrictos para la selección de pacientes con disfunción diastólica (requería demostración de disfunción diastólica ajustada por la edad mediante ECO-

Doppler del flujo transmitral o de las venas pulmonares), no se pudo demostrar mejoría clínica, ni del score integrado de todos los índices de disfunción diastólica con el tratamien-to con carvedilol a lo largo de 6 meses, lo que constituía el objetivo primario del estudio34. Sin embargo, el uso de este betabloqueante se acompañó de una mejoría del índice E/A del flujo transmitral, aunque dicho efecto se observó úni-camente en el grupo con FC basal > 71 lpm (Figura 5), ha-llazgo que está en línea con la hipótesis que sostiene que los beneficios asociados al uso de estos fármacos en pacientes con IC-FSN se pierden con la bradicardización excesiva (ver apartado de efectos fisiopatológicos de los betabloqueantes).

Otro estudio, llevado a cabo en 26 pacientes, en el que se compararon estrategias basadas en el uso de dos beta-bloqueantes, nebivolol y atenolol, en pacientes con IC-FSN seleccionados en base a los nuevos criterios de definición recomendados por las guías de práctica clínica, se vio una mejoría del índice E/A, así como una reducción de la masa del VI tras 6 meses de tratamiento con ambos fármacos, aunque los cambios fueron más notorios en el caso de ne-bivolol (en ese sentido el índice E/A pasó de 0,79 a 0,91 frente al observado en el grupo de atenolol, de 0,84 a 0,89; p <0,004)35. Además, solamente en la rama del tratamiento con nebivolol hubo un descenso significativo de la presión de enclavamiento del capilar pulmonar, tanto en reposo como durante el ejercicio y un aumento del índice cardiaco.

Por último, el estudio de Aronow y col, demostró me-joría pronóstica asociada al empleo de propranolol, con un descenso de la mortalidad del 30%36, en un subtipo especial de IC-FSN característico de pacientes que desarrollan IC tras un infarto de miocardio de limitada extensión y, por tanto, im-probable remodelado excéntrico de VI, típico de la IC-FSD.

132


Estudio Aronow y col. Nodari y col. OPTIMIZE-HF

Fármaco Propanolol Nebivolol vs. Atenolol Carvedilol

Seguimiento 32 meses 6 meses 6 meses

Síntomas y signos de IC presentes(previo IAM)

presentes

( VO2 )presentes

FSN FEVI > 40%FEVI > 50%

DTDVI < 60 mm

FEVI > 45%Índice de motilidad

de la pared

Disfunción diastólica de VI -PCP en reposo > 12PCP en ejercicio > 20

E/A < 1.0

E/A < 1.0TRI > 85 ms

S/D < 1.0VMVP > 0,45 m/sArd-Ad > 20 ms

Efecto sobre los eventos - 30% mortalidadFEVI, Masa VI

Masa VI; E/A; solamente Nebivolol: VO2, PCP

E/A

FSN: función sistólica del ventrículo izquierdo normal; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca; IAM: infarto agudo de miocardio; VO2: consumo miocárdico de oxígeno; DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; PCP: presión del capilar pulmonar; TRI: tiempo de relajación isovolumétrica; S/D: índice de la velocidad de flujo sistólico/diastólico en las venas pulmonares; VMVP: velocidad máxima de la vena pulmonar-aurícula; Ard-Ad: duración de la inversa de la velocidad del flujo sistólico de la vena pulmonar- aurícula – duración de la onda auricular de la velocidad del flujo transmitral.

TABLA 2. Criterios de inclusión y resultados de pequeños ensayos clínicos con betabloqueantes en pacientes con IC-FSN

133


La prescripción de los betabloqueantes en la IC con Función Sistólica Normal en la práctica clínica

De forma general se puede confirmar que las tasas de empleo de los betabloquentes en pacientes con IC-FSN son bastante similares en los grandes registros realizados en Esta-dos Unidos y Europa, se sitúan en torno al 50% a mediados de la década pasada (Figura 6), con una tendencia creciente a lo largo de los últimos años27,37-40. Aunque la prescripción de estos fármacos es más frecuente (al me-nos estadísticamente) en la pobla-ción con IC-FSD, llama la atención que se aproxima bastante a la ob-servada en pacientes sin disfunción sistólica, en los que no existe una clara indicación para su uso.

Las diferencias observadas entre los estudios más pequeños (nacionales) se pueden justificar por las características peculiares de las poblaciones analizadas. En este sentido, en el estudio GALICAP (Estudio Gallego de Insuficiencia Cardiaca en Aten-ción Primaria)41, la prescripción de betabloqueantes era llamativa-mente más baja (tan solo 25,2% en pacientes con una FEVI≥50%) en comparación con otros datos reportados en España, incluso de

estudios realizados con an-terioridad. Así, en el registro multicéntrico BADAPIC42 y en otro, registro del Hospital Clínico de Santiago4, el uso de betabloqueantes en IC-FSN, a principios de la década pasa-da (2000-2002), era próximo al 50%. La mayor edad de los pacientes (76 años frente a 66-70 años), mayor prevalencia de mujeres (52% frente a 30-40%) y el ámbito de atención (Atención Primaria frente a Unidades específicas de IC en el BADAPIC y Servicio de Cardiología en el estudio de Santiago) en el estudio GA-LICAP, sin duda condicionan estos hallazgos. De hecho, en el Euro Heart Failure Survey I se demostró en un análisis

multivariante que los factores predictores de la prescripción de betabloqueantes son: atención especializada por Cardio-logía (el factor más potente), una edad inferior a 70 años, ser varón, presentar cardiopatía isquémica de base y ausencia de enfermedad respiratoria38.

Por último, cabe destacar que de forma general, la pres-cripción de betabloqueantes en IC en España en compara-ción con la media europea, es inferior. En este sentido, en el Euro Heart Failure Survey I (años 2000-2001), cuando la media se situaba en el 37%, en nuestro país menos del 20%

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Frecuencia Cardiaca > 71 lpm Frecuencia Cardiaca ≤ 71 lpm

Placebo PlaceboCarvedilolCarvedilol

E/A

ratio

E/A

ratio

(a) (b)

Basal

6 meses

Basal

6 meses

ns ns

ns

ns

p = 0.002

p < 0.001

Figura 5. Cambios del índice E/A del flujo transmitral a los 6 meses de tratamiento con carvedilol. Se puede observar que la mejoría del índice se limita al grupo con una frecuencia cardiaca basal mayor de 71 lpm. Resultados del estudio SWEDIC

Figura 6. Prescripción de betabloqueantes a pacientes con IC-FSN en diferentes registros y estudios observacionales

2011eta

ADHERE OPTIMIZE EHFS-1 BADAPIC GALICAP

80

70

60

50

40

30

20

10

0

FEVI ≥40%26322 pac.Ene 2004

Paci

ente

s (%

)

FEVI ≥40%21149 pac.

Mar03-Dic04

FEVI ≥40%3969 pac.

Mar00-May01

FEVI ≥45%1416 pac.1999-2003

FEVI ≥50%493 pac.

2005-2006

EE.UU. Europa España

2011eta

de pacientes con IC de forma global (IC-FSN e IC-FSD) recibían bloqueadores beta-adrenérgicos, porcentaje única-mente similar al reportado por Portugal en el mismo regis-tro38. Aunque, con una tendencia creciente a lo largo de la década, el empleo de estos fármacos en España se mantiene por debajo del observado en otros países europeos. Así, en el previamente comentado registro GALICAP (2005-2006), en una población añosa (edad media de 76 años), la pres-cripción era del 26% y del 43% en los pacientes con IC-FSN y IC-FSD, de forma respectiva41. En el Euro Heart Failure Survey II llevado a cabo un año antes (2004-2005), en el subgrupo de 415 enfermos mayores de 80 años, el uso de be-tabloqueantes era del 56% en aquellos con una FEVI<45% y, cercano al 50% en octogenarios con una FEVI≥45%43. En los últimos años, se ha observado un incremento conside-rable, alcanzando las tasas de prescripción de estos fárma-cos prácticamente sus máximos (teniendo en cuenta la to-lerancia y la ausencia de contraindicaciones formales). Así, en el Heart Failure Pilot Survey llevado a cabo en el marco del EURObservational Research Programme (2009-2010), la prescripción de betabloqueantes era del 80% al alta en pa-cientes con IC aguda (grupo de hospitalizados) y del 87% en la IC crónica (grupo de pacientes ambulatorios)40. Los datos respecto al tratamiento de pacientes con IC-FSN no se han reportado, pero se conoce que cerca del 40% de la po-blación global (1892 pacientes con IC aguda y 3226 con IC crónica) tenían una FEVI > 40%. En España, en el registro multicéntrico OBELICA (2008-2009), en el que se evaluó el efecto de un programa de formación sobre las tasas de pres-cripción de betabloqueantes en pacientes añosos (mayores de 70 años, con una edad media de 77 años), con IC, en el ámbito de Atención Primaria, cerca del 90% de pacientes re-cibían estos fármacos44. Hay que tener en cuenta que en este estudio se excluyeron los pacientes con contraindicaciones para el tratamiento con betabloqueantes, lo que sobrestima la tasa de prescripción global y, seguramente influye en esa diferencia entre los datos nacionales y europeos.

Finalmente, según los datos del último registro euro-peo, el betabloqueantes más frecuentemente administrado en la IC es el carvedilol (43%), seguido de bisoprolol (32%) y metoprolol (19%)40. El empleo de otros betabloqueantes es inferior al 6%.

Conclusiones

A pesar de que existen fundamentos fisiopatológicos que apoyan el uso de betabloquenates en IC-FSN, la evidencia científica robusta sobre la utilidad del empleo de estos fárma-cos es muy limitada. En clara diferencia con la población con IC-FSD, en los que la prescripción de los betabloqueantes se sustenta sobre una evidencia de grado IA, en pacientes con IC-FSN las recomendaciones de las guías de práctica clínica son totalmente especulativas, basadas en los efectos fisiopa-tológicos que tiene este grupo farmacológico, con posibles

repercusiones positivas en esta población, como son el con-trol de la frecuencia cardiaca, de la presión arterial, regresión del la hipertrofia del ventrículo izquierdo y reducción del gra-do de isquemia, entre otros. A pesar de una tasa de prescrip-ción farmacológica similar en la IC-FSN e IC-FSD, el pronós-tico de pacientes con IC sin disfunción sistólica permanece sombrío y sin mejoría en las últimas décadas, lo que implica la necesidad de potenciar la investigación en este campo con estudios clínicos aleatorizados que se ciñe estrictamente a los criterios diagnósticos de IC-FSN, establecidos por las actua-les guías de práctica clínica, con el fin de garantizar una ade-cuada selección de la muestra poblacional.

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2011eta 137

XII. GUÍAS Y ALGORITMOS DE UTILIZACIÓN DE BETABLOQUEANTES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

J. López-Sendón, F. de Torres Alba, S. García Blas

Tipo de recomendación y evidencia

Las recomendaciones y el grado de evidencia en el que se apoyan siguen una definición arbitraria, pero ayudan a entender la recomendación (Tabla 1)1-10,11. Las recomenda-ciones de las guías de práctica clínica ayudan a orientar el diagnóstico y tratamiento, pero las decisiones siempre son individuales. Además de la clase y el grado de evidencia es preciso analizar el tipo de beneficio que se obtiene: una re-comendación de clase I con un grado de evidencia A puede servir para reducir la mortalidad o simplemente para redu-cir un parámetro clínico inapreciable para el enfermo como puede ser una cifra de laboratorio. Por otra parte, la misma recomendación por ejemplo clase I grado de evidencia A, indica que el fármaco es útil y puede usarse pero pueden existir otras opciones terapéuticas igual de beneficiosas y con el mismo tipo de recomendación, siendo decisión del

Introducción

Los fármacos betabloqueantes tienen un efecto antihi-pertensivo, antiarrítmico y antiisquémico plenamente de-mostrado en múltiples escenarios clínicos, fisiológicos y pa-tológicos. Durante los últimos 50 años la investigación con betabloqueantes permitió demostrar su beneficio en el am-plio espectro de la patología cardiovascular y paralelamente se incorporaron al arsenal terapéutico nuevos fármacos más específicos y con menos efectos secundarios. Desde hace años, los betabloqueantes ocupan un lugar destacado en las recomendaciones prácticas de las sociedades científicas (Ta-blas 1 y 2) y, a pesar de otros avances médicos todavía siguen siendo fármacos imprescindibles en muchas patologías1-12. En este capítulo se resumen de forma práctica las guías y algo-ritmos para su utilización, basándose principalmente en las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología.

Clase de recomendación Definición

Clase IRecomendación clara de un procedimiento o tratamiento por su beneficio

Clase II aRecomendación de un procedimiento o tratamiento con divergencia de opinión sobre su beneficio

Clase II bRecomendación en favor de un procedimiento o tratamiento con indicación no bien establecida

Clase III Procedimiento o tratamiento contraindicado

Nivel de evidencia

Nivel de evidencia A Evidencia de múltiples ensayos clínicos

Nivel de evidencia BEvidencia de un solo estudio o múltiples no aleatorizados

Nivel de evidencia CConsenso basado en opinión de expertos, registros o estudios retrospectivos

TABLA 1. Clases de recomendación y nivel científico de evidencia

Situación clínica RecomendaciónNivel de

evidencia

Infarto agudo de miocardio

I A

Post-infarto de miocardio

I A

Isquemia miocárdica crónica

I A

Arritmias I A

Prevención muerte súbita

I A

Hipertensión arterial

I A

Cirugía no cardiaca alto riesgo

I B

Insuficiencia cardiaca

I A

TABLA 2. Situaciones clínicas en las que los betabloqueantes tienen algún tipo de recomendación Clase I y evidencia A

2011eta

médico seleccionar una u otra. En otras ocasiones coexisten varias indicaciones haciendo más importante su empleo, por ejemplo isquemia miocárdica, hipertensión y arritmias o insuficiencia cardiaca. Por último, las recomendaciones solo son aplicables en pacientes sin contraindicaciones es-pecíficas o efectos secundarios durante el tratamiento1.

Tipos de betabloqueantes

Aparte de un efecto de clase, los fármacos beta-bloqueantes son muy diferentes entre sí, lo que permi-te seleccionar betabloqueantes específicos en algunas situaciones particulares y lo que impide su empleo in-diferente en situaciones clínicas. Además, con algunos betabloqueantes está demostrado un beneficio en situa-ciones concretas y no se dispone de ninguna informa-ción, o el efecto es negativo, con otros betabloqueantes1. En la Tabla 3 se detalla la dosis y situaciones clínicas preferentes de los betabloqueantes más utilizados, y en la Tabla 4 los betabloqueantes que pueden administrarse

por vía intravenosa. En general, es recomendable utili-zar un número reducido de fármacos, lo que facilita el adquirir experiencia práctica con posibles cambios de dosis, efectos secundarios, etc.

138


Fármaco clínica

preferenteDosis inicial Dosis

mantenimiento Situación

Atenolol 5 + 5 mg oral, 50-100mg/día IAM

Esmolol 0.5 mg/ kg en 1-5 min. 0.05-0.3 mg/kg/min Arritmias

Labetanol 20 mg en 2 min. 2-10 mg/12h Crisis HTA

Metoprolol2.5 mg i.v. bolo en

2 min; hasta 3 dosis25-100 mg/12h IAM

Propranolol 0.15 mg/kg0.10-0.20 mg/kg/minoral 80-240 mg/día

TABLA 4. Betabloqueantes intravenosos

IAM: Infarto agudo de miocardio; HTA: Hipertensión arterial.

Betabloqueante ASI VasodPerif. Dosis oral Estudios clínicos aleatorios con

beneficio en:

Antagonistas B1 + B2

Nadolol 0 40-320 mg / 12h HTA, Angina, Arritmias

Propranolol 0 40-180 mg /12h HTA, Angina, post IAM, Arritmias

Sotalol 0 Arritmias

Timolol 0 5-40 mg / 12h HTA

Antagonistas B1 selectivos

Atenolol 0 25-100 / 24h HTA, Angina, post IAM, Arritmias

Betaxolol 0 5-20 mg / 24h HTA

Bisoprolol 0 2,5-10 mg / 24hHTA, Angina, post IAM, Arritmias,Insuficiencia cardiaca

Celiprolol + + 200-600 mg / 24h HTA, Angina, Arritmias

Esmolol 0 Solo i.v. Arritmias

Metoprolol 0 50-200 mg / 12-24h HTA, post IAM, Insuficiencia cardiaca

Nebivolol 0 + 2,5-5 mg / 24h HTA, Insuficiencia cardiaca

Antagonistas α1- y β

Carvedilol 0 + 3,125-50 mg /12hHTA, Angina, Arritmias, Insuficiencia cardiaca

Labetalol + + 200-800 mg / 12h HTA

TABLA 3. Betabloqueantes más utilizados por vía oral y existentes en España. Dosis y situaciones clínicas específicas con evidencia de beneficio clínico

IAM: infarto agudo de miocardio; HTA: Hipertensión Arterial; Vasod Perif: Vasodilatación periférica.

no selectivos

2011eta 139

GUÍAS Y ALGORITMOS DE UTILIZACIÓN DE BETABLOQUEANTES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Insuficiencia cardiaca

A pesar de un efecto inotrópico negativo los betablo-queantes son fundamentales en el tratamiento de la insu-ficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección redu-cida. Mejoran el pronóstico reduciendo mortalidad global

y muerte súbita; en cardiopatía isquemia reducen además el infarto durante la evolución crónica de la insuficiencia car-diaca (Tabla 5). Pueden asociarse a otros fármacos como IE-CAs e inhibidores de la aldosterona. Solo deben utilizarse los que han demostrado beneficio en ensayos clínicos (Tabla 6), deben de indicarse lo más precozmente posible, la dosis se

aumenta de forma progresiva y. en general, el procedimiento y los controles clínicos en es-tos enfermos son sencillos (Tabla 7).

Arritmias y prevención de muerte súbita 3,4,5,6

Los betabloqueantes ejercen un efecto antiarrítmico con beneficio clínico en taqui-cardias supraventriculares y ventriculares y son el único grupo de fármacos con pro-

piedades antiarrítmicas que ha demostrado de forma consistente (en in-suficiencia cardiaca, post infarto de miocardio y en un amplio espectro de si-tuaciones clínicas) reduc-ción de la muerte súbita. Sus indicaciones son di-versas, siendo difícil reco-pilar indicaciones especí-ficas con el mismo grado de recomendación en diferentes guías (Tablas 8, 9 y 10). En cualquier caso, los betabloquean-tes se consideran los fármacos antiarrítmicos fundamentales.

Infarto agudo de

miocardio7

La indicación de be-tabloqueantes en el infar-to agudo de miocardio se basa fundamentalmente en estudios realizados antes de la era de revas-cularización. Reducían el tamaño del infarto y la mortalidad por rotura cardiaca. En el momen-to actual su empleo en la fase hiperaguda y por vía intravenosa es más

IAM: Infarto agudo de miocardio; HTA: Hipertensión arterial.

Fármaco objetivo Dosis inicial Incremento Dosis

Bisoprolol 24h 1,25 mg / 12h 2,5 - 3, 75 - 5 - 7,5 - 10 10 mg

Carvedilol 12 h 3,125 - 6,250 mg / 12h 6,25 - 12,5 - 25 - 50 50 mg

Metoprolol 12h 12,5 - 25mg / 12h 25 - 50 - 100 100 mg

Nebivolol 24h 1,25mg /24h 2,5 - 3,75 - 5 - 7,5 - 10 10 mg

TABLA 6. Dosis de betabloqueantes en insuficiencia cardiaca

Indicados en todos los pacientes con IC y FEVI < 40 - 45%

Utilizar solo los fármacos con beneficio demostrado (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol)

Contraindicaciones: asma bronquial, enfermedad bronquial grave, hipotensión o bradicardia sintomáticas, Bloqueo AV 2º-3º sin marcapasos

Iniciar el tratamiento en paciente estable, sin necesidad de medicación i.v.

El inicio del tratamiento preferiblemente debe ser controlado por un especialista, si: a) la insuficiencia cardiaca es severa (grados III-IV) b) se desconoce la etiología c) existen contraindicaciones relativas (hipotensión, bradicardia) d) existe intolerancia a dosis bajas e) utilización previa de betabloqueantes que se suspendió por síntomas

Iniciar el tratamiento con dosis bajas. Aumentar la dosis de forma progresiva

Pueden aparecer síntomas de insuficiencia cardiaca, hipotensión o bradicardia al inicio del tratamiento. En este caso, reducir la dosis, ajustar diuréticos e IECAs, disminuir vasodilatadores si hay hipotensión

Reducir la dosis o suspender temporalmente si precisa inotrópicos i.v.

Controles clínicos: síntomas, tensión arterial, frecuencia cardiaca

El paciente debe ser advertido de posibles síntomas al inicio del tratamiento

El paciente no puede modificar la dosis del betabloqueante

TABLA 7. Utilización práctica de betabloqueantes en IC

TABLA 5. Betabloqueantes en insuficiencia cardiaca crónica2

Situación clínica Beneficio Recomendacion y Nivel de evidencia

IC sintomática con FEVI reducidaReducción de

morbi-mortalidadI - A

Disfunción ventricular asintomática post IAM

Reducción de morbi-mortalidad

I - A

Insificiencia cardiaca diastólicaReducción de

frecuencia cardiacaI - A

ArritmiasReducción de muerte

súbitaI - A

2011eta 140


Situación clínica Recomendación

Arritmias supraventriculares

Taquicardia sinusal I - C

Taquicardia auricular focal (para cardioversión) IIa - C

Taquicardia auricular focal (para evitar recurrencia) I - B

Taquicardia nodal I - C

WPW, con via accesoria son conducción anterógrada

WPW con arritmias sintomáticas IIa - C

Flutter auricular

Control de frecuencia cardiaca I - C

Atrial fibrillation (ESC /AHA/ACC)

Prevención (post AMI, IC, HTA, post cirugía, post cardioversión)

I - A

Control de la frecuencia cardiaca I - B

Control de la frecuencia cardiaca en IC I - A

Control frecuencia cardiaca en hipertiroidismo (B1 selectivos: bisoprolol)

I -C

Arritmias ventriculares

Control de arritmias fase aguda IAM (i.v.) I - A

Control de arritmias post IAM I - A

Arritmias ventriculares sin criterio de DAI IIb - C

Taquicardia ventricular monomórficas recurrente IIa - C

Taquicardia ventricular polimórfica por catecolaminas

I -C

Taquicardia ventricular polimórfica (i.v.) IIb - C

Taquicardia ventricular incesante IIb - C

Arritmias ventriculares sostenidas o no sostenidas I -C

Arritmias ventricular sintomáticas en pacientes sin cardiopatía

IIa - C

TABLA 8. Betabloqueantes en arritmias

Bloqueantes i.v. Oral, mantenimiento

Atenolol no estudios 25 – 100 mg / 24 h

Bisoprolol - 2,5 – 10 mg / 24h

Carvedilol - 3,125 – 25 / 24h

Esmolol 50 - 200 μg/kg/min -

Metoprolol

2.5–5 mg bolo i.v. en

2 min; puede repetirse 3 veces

100 - 200 mg / 24h

Propanolol0.15 mg/kg i.v.

en 1 min10 – 40 mg / 8h

* Administración intravenosa solo cuando la situación clínica requiere un control rápido de la frecuencia cardiaca. Evitar en insuficiencia cardiaca.

TABLA 9. Betabloqueantes y dosis para el control de la frecuencia cardiaca en la fibrilación auricular

Situación clínica

Indicación Recomendación

IAM Prevención primaria I - A

Post - IAMPrevención primaria,en IC o disfunción ventricular

I - A

Post - IAMPrevención primaria durante y post IAM

I - A

Post - IAM Post TV / FV IIa - C

Insuficiencoia cardiaca

Prevención primaria o secundaria

I - A

Miocardiopatía dilatada

Prevención primaria o secundaria

I - B

Puente miocárdico

Prevención primaria

IIa - C

Síndrome QT Largo

Prevención primaria - sintomático

I - B

Síndrome QT Largo

Prevención primaria —betabloqueantes + DAI

I - C

Síndrome QT Largo

Prevención primaria —asintomático

IIa - C

Base genética de síndrome QT con QT normal

I - B

TV catecola-minérgica

Prevención prima-ria o secundaria

IIa - C

Cardiomiopa-tía de VD

Prevención primaria IIa - C

Pacientes con DAI

Prevención secundaria

IIa - C

TABLA 10. Betabloqueantes en prevención de muerte súbita

IC: Insuficiencia cardiaca; IAM: infarto agudo de miocardio; DAI: desfibri-lador automático implantable; FV: fibrilación ventricular; TV: Taquicardia ventricular; VD: ventrículo derecho.


Administración i.v. durante fase aguda (no en insuficiencia cardiaca)

Hipertensión arterial arritmias I - B

Administración oral, desde el 1er día

Todos los pacientes sin contraindicaciones I - A

TABLA 11. Betabloqueantes en el infarto agudo de miocardio con elevación de ST

2011eta 141


discutido y la recomendación en general es iniciar los be-tabloqueantes en el primer día del infarto y por vía oral, siempre que no existan contraindicaciones absolutas (asma) o relativas (insuficiencia cardiaca o hipotensión sintomática) que recomienden demorar su empleo. La administración intravenosa está contraindicada en insu-ficiencia cardiaca y solo se recomienda en casos seleccio-nados con hipertensión arterial y/o arritmias.

Síndrome coronario agudo sin elevación

de ST8

En pacientes con síndrome coronario agudo, los beta-bloqueantes están recomendados en enfermos sin contraindi-caciones, particularmente en los que presentan hipertensión arterial o taquicardia. La administración debe iniciarse por vía oral desde el primer día de evolución.

Prevención secundaria post-infarto9,10

En prevención secundaria y en ausencia de isquemia miocárdica, los betabloqueantes se consideran indicados en todos los pacientes que no presenten contraindicaciones, por un tiempo indefinido si son bien tolerados.

Isquemia crónica. Angina estable9

Desde hace más de 30 años los betabloqueantes consti-tuyen un elemento fundamental en el tratamiento de la isquemia miocárdica y la angina de pecho estable. La re-comendación actual los sitúa en la primera línea de tra-tamiento médico; más por la evidencia global acumulada en general en la cardiopatía isquémica que por estudios parciales frente a nuevos fármacos.

TABLA 10. Betabloqueantes en prevención de muerte súbita


Todos los enfermos sin contraindicaciones, especialmente si presentan hipertensión arterial o taquicardia

I - B

TABLA 12. Betabloqueantes en síndrome coronario agudo sin elevación de ST


Para mejorar el pronóstico I - A

Para prevenir el re-infarto I - A

Prevención primaria de muerte súbita I - A

TABLA 13. Betabloqueantes en prevención secundaria post infarto


Para control de cifras de tensión arterial I - A

Situaciones de indicación preferente I - A

Insuficiencia cardiaca, arritmias post-infarto de miocardio

Isquemia miocárdica, alto riesgo de enfermedad coronaria, diabetes

TABLA 15. Betabloqueantes en HTA

Para reducir complicaciones cardiovasculares, fundamentalmente isquemia e infarto perioperatorio

Recomendación

Continuar betabloqueantes en uso crónico I - C

Test de ejercio positivo antes de cirugía * I - B

Cardiopatía isquémica diagnosticada I - B

Cirugía programada de riesgo cardiaco alto * I - B

Cirugía programada de riesgo cardiaco intermedio *

IIa - B

Cirugía de bajo riesgo III

Dosis alta sin ajustar a tensión arterial y frecuencia cardiaca

III

TABLA 16. Betabloqueantes antes de cirugía no cardiaca 12

*: Los betabloqueantes deben de iniciarse al menos una semana antes de la cirugía (preferentemente 1 mes antes), sin bajar la tensión arterial de 100 mmHg y la frecuencia cardiaca de 60-70 latidos por minuto.


Infarto previo o insuficiencia cardiaca

Para mejorar el pronóstico I - A

Para prevenir el re-infarto I - A

Para prevenir / controlar la isquemia I - A

Sin infarto previo o insuficiencia

Para mejorar el pronóstico I - C

Para prevenir el re-infarto I - B

Para prevenir / controlar la isquemia I - A

TABLA 14. Betabloqueantes en cardiopatía isquémica crónica estable

cardiaca

2011eta 142


Hipertensión arterial11

Los betabloqueantes, igual que otros fármacos antihi-pertensivos, pueden utilizarse como primera línea de tra-tamiento para el control de la hipertensión arterial. Si no se consigue un control inicial, pueden utilizarse en asocia-ción con otros fármacos. Se recomienda especialmente su empleo en las siguientes situaciones clínicas: insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica o alto riesgo de enfermedad coronaria y diabetes.

Cirugía no cardiaca12

La cirugía no cardiaca puede suponer un aumento del riesgo cardiovascular en dos situaciones: alto riesgo por car-diopatía (cardiopatía isquémica, mala función ventricular, arritmias, múltiples factores de riesgo) o alto riesgo por el tipo de cirugía (el mayor riesgo es en cirugía vascular peri-férica o de aorta, seguido de cirugía torácica, abdominal in-cluida la laparoscópica, neurocirugía, y cirugía urológica o traumatológica mayores). El estrés contribuye al riesgo car-diovascular por lo que los betabloqueantes son de ayuda. Sin embargo, su empleo indiscriminado y sobre todo el inicio el día de la cirugía o el día anterior y en dosis altas, puede ser perjudicial. Por ello, las recomendaciones son restringidas a grupos de riesgo, iniciando el tratamiento al menos una semana antes y ajustando la dosis para evitar hipotensión y bradicardia. Sólo se ha demostrado beneficio en estudios con bisoprolol.

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1 En base a la evidencia disponible y acerca del uso de betabloqueantes para la prevención de insuficiencia cardiaca en pacientes hipertensos en el estadío A de la clasificación del AHA, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es más acertada?:

a) No deben usarse en pacientes hipertensos. b) Pueden usarse pero son menos efectivos que otros antihipertensivos en la prevención

de insuficiencia cardiaca sintomática. c) Pueden aumentar el riesgo de diabetes debido al bloqueo β1. d) Son igual de efectivos que el resto de antihipertensivos, si bien deben usarse de segunda

línea y preferible un bloqueo β1 altamente selectivo o con efecto vasodilatador. e) Todas son correctas.

2 En base a la evidencia disponible y acerca del uso de betabloqueantes para la prevención de insuficiencia cardiaca en pacientes en el estadío B de la clasificación del AHA, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es más acertada?:

a) En presencia de disfunción sistólica asintomática, mejoran el remodelado ventricular independientemente de la etiología.

b) En presencia de disfunción sistólica asintomática, previenen la aparición de síntomas de insuficiencia cardiaca independientemente del uso de inhibidores del ECA.

c) La presencia de hipertrofia ventricular izquierda el control de presión arterial debe ser más estricto, pudiendo usarse en segunda línea y preferiblemente el bloqueo β1 selectivo o con efecto vasodilatador.d) En presencia de fibrilación auricular persistente, son los fármacos de elección para el

control de la frecuencia y prevención del desarrollo de insuficiencia cardiaca sintomática. e) Todas son correctas.

3 Uno de los siguientes betabloqueantes no ha tenido un desarrollo clínico en los grandes estudios sobre insuficiencia cardiaca y función sistólica deprimida:

a) Atenolol.

b) Succinato de metoprolol.

c) Carvedilol.

d) Bisoprolol.

e) Nevibolol.

4 Uno de los siguientes efectos no está relacionado con el empleo de betabloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con FEVI deprimida:

a) Mejoría de la FEVI.

b) Mejoría de la capacidad funcional.

c) Mejoría de la supervivencia.

d) Efecto antiremodelado ventricular.

e) Aumento de la insuficiencia mitral funcional.

5 Los estudios CIBIS I y CIBIS II representaron el desarrollo clínico en insuficiencia cardiaca con función sistólica deprimida, ¿de qué betabloqueante?:

a) Metoprolol.

b) Bisoprolol.

c) Carvedilol.

d) Bucindolol.

e) Atenolol.

βACTUALIZACIÓN EN BETABLOQUEANTES

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MÓDULO 3

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6 El estudio dirigido a evaluar la eficacia de carvedilol en pacientescon insuficiencia cardiaca clase III y IV fue el estudio:

a) MERIT.

b) CIBIS I.

c) COPERNICUS.

d) CAPRORNIO.

e) EPHESUS.

7 Se recomienda que la dosis de inicio de bisoprolol, en el paciente con insuficiencia cardiaca y función sistólica deprimida sea de:

a) 1.25 mg cada 24 horas.

b) 3.125 mg cada 12 horas.

c) 25 mg cada 12 horas.

d) 6.25 mg cada 12 horas.

e) Ninguna de las anteriores es cierta.

8 ¿Cuál de los siguientes efectos de los betabloqueantes no se puede considerar “favorable” en pacientes con IC-FSN?:

a) Alargamiento de la diástole.

b) Alargamiento de la relajación ventricular.

c) Alargamiento de la perfusión miocárdica.

d) Reducción de la demanda miocárdica de oxígeno.

e) Regresión del remodelado del ventrículo izquierdo.

9 ¿Cuál de los siguientes es el mayor ensayo clínico aleatorizado con betabloqueantes que incluyó pacientes con IC-FSN y cuáles son sus resultados?

a) El ELANDD, con mejoría significativa de los parámetros de disfunción diastólica en

el brazo de nebivolol.

b) El J-DHF, con una tendencia no significativa hacia una menor mortalidad en la

rama del tratamiento con carvediol.

c) El SWEDIC, con una reducción del 8% del objetivo combinado de muerte total

y/o hospitalizaciones por causas cardiovasculares.

d) El SENIORS, con reducción del 14% de muerte total y/o hospitalizaciones por

causas cardiovasculares.

e) El SENIORS, con reducción del 14% de muerte cardiovascular y/o hospitalizaciones

por IC.

10 En relación con el ensayo anteriormente citado, marcar la afirmación falsa:

a) Los efectos sobre el objetivo primario eran independientes de la fracción de

eyección del ventrículo izquierdo.

b) El tratamiento con el principio activo investigado se demostró que era coste-eficaz.

c) El incremento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo al año de tratamiento

se limitaba a pacientes con una menor disfunción sistólica basal.

d) La reducción del volumen telesistólico del ventrículo izquierdo solamente era

significativa en pacientes con una fracción de eyección menor del 35%.

e) El diseño no fue específicamente dirigido a reclutar pacientes con IC-FSN.

11 ¿Cual de los siguientes tipos de cirugía debe considerarse siempre como cirugía de alto riesgo para complicaciones cardiológicas?:

a) Neurológica.

b) Ninguna de las citadas aquí.

c) Todas las citadas aquí.

d) Torácica.

e) Vascular periférica.

2011eta

12 Los betabloqueantesintravenosos en el infarto:

a) Están indicados siempre si no hay contraindicaciones.

b) Sólo se recomiendan en casos especiales.

c) No deben de usarse nunca, es mejor empezar por vía oral.

d) Usarlos únicamente después de trombolisis / angioplastia.

13 ¿Con cuál de los siguientes betabloqueantes no se ha demostrado beneficio sen pacientes con insuficiencia cardiaca?:

a) Atenolol.

b) Bisoprolol.

c) Carvedilol.

d) Metoprolol.

e) Nevibolol.

14 El tratamiento con betabloqueantes después de un episodio de insuficiencia cardiaca con ingreso en hospital:

a) Sólo debería iniciarse con el enfermo estable fuera del hospital.

b) Siempre lo debe de controlar un cardiólogo o experto en insuficiencia cardiaca.

c) No puede iniciarse antes que los IECAs.

d) No están contraindicados en diabetes, insuficiencia renal y bronquitis crónica.

e) Todas las anteriores son ciertas.

15 En el tratamiento de la hipertensión arterial, los betabloqueantes:

a) Sólo están indicados en primera línea si existe otra indicación como isquemia

miocardiaca o arritmias.

b) Están contraindicados si existe hipercolesterolemia.

c) Deberían de utilizarse siempre porque son baratos.

d) Pueden asociarse con inhibidores de la angiotensina y dihidropiridinas.

e) Todas las anteriores son ciertas.

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