Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Aránzazu Aránguez RuizFarmacéutica de Área

Gerencia Área de Salud de Mérida

“Curso Prestación Farmacéutica Básica”, 15 de diciembre de 2005

CALIDAD“Propiedad o conjunto de propiedades inherentes a una cosa, que permiten apreciarla como igual, mejor o peor que las restantes de su especie”.

Calidad de los medicamentos Se traduce en tres aspectos: Seguridad, eficacia y estabilidad. Organismos reguladores: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEM y PS).

Garantía de calidad farmacéutica (GCF): MSC establece el tipo de controles exigibles (NCF) al fabricante para garantizar la CALIDAD de materias primas, proceso de fabricación y producto final a efectos de autorización y registro, manteniendo controles durante producción y/o comercialización de la EF.

GCF:NCF•Producción.

•Control de Calidad (parte II de expediente)

•Analítico:

•Materias primas.

•Excipientes.

•Material de acondicionamiento.

•Fabricación:

•Control productos intermedios.

•Control productos acabados.

Medicamento: producto de alta tecnología.

Su desarrollo y fabricación exigen máximas garantías de CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA.

Las normas para garantizar la calidad están minuciosamente reglamentadas y armonizadas. Se actualizan con los avances científicos y técnicos.

Rigor y precisión de las NCF se aplica a cada lote del producto, a lo largo de toda su vida.

PRODUCTO ORIGINAL Innovador o de marca. El que tiene la

patente o acreditación oficial que le otorga el privilegio de invención- desarrollo(I+D), propiedad industrial y derechos de comercialización por un número determinado de años (20). Para estudios de bioequivalencia, éste debería ser el fármaco de referencia.

Voltaren®

PRODUCTO LICENCIA

Reúne las mismas características que el original, pero es comercializado por otras compañías, con la autorización de los propietarios de la patente del producto y con diferentes/s marca/s.

Diclofenaco LeporiDolotren

PRODUCTO COPIA

Concepto equívoco, utilizado en España para intentar descalificar a los medicamentos registrados antes de octubre del 92, aprovechando la legislación farmacéutica que reconocía la patente de procedimiento, no de producto.

Evidentemente no es un concepto legal, ni oficial.

GENÉRICO La especialidad con la misma ff e igual composición

cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad de referencia, con perfil de eficacia y seguridad suficientemente establecido por su continuado uso clínico. La EFG debe demostrar la equivalencia terapéutica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia. Las diferentes ff orales de liberación inmediata podrán considerarse la misma forma farmacéutica siempre que hayan demostrado su bioequivalencia.

Diclofenaco Cinfa EFG

Expediente de un registroR.D 767/93 (julio 1993)

Parte I: Resumen del expediente

Parte II: Documentación química, farmacéutica y biológica: NCF, estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia.

Calidad

Parte III: Documentación Farmaco-toxicológica.

Parte IV: Documentación clínica (farmacología clínica).

eficacia y seguridad

¿Bioequivalencia terapéutica?

Igualdad de efecto biológicos de dos medicamentos, hasta el punto de poder ser intercambiados sin merma o modificación significativa de sus efectos (terapéuticos y adversos).

BIOEQUIVALENCIA TERAPEUTICA (mismo efecto farmacológico)

BIOEQUIVALENTES

INTERCAMBIABIABLES

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Equivalente Farmacéutico

Fármaco de

prueba

Fármaco de

referencia

Estudio de Bioequivalencia

Objetivos Farmacocinéticos

Objetivos Farmacodinámicos

Objetivos Clínicos

Objetivos de los estudios in-vitro

Bioequivalente

Equivalente Terapéutico

Mismo Ingrediente/s activosMisma FormulaciónMisma fuerza o potenciaMisma ruta de administración Sigue los mismos estándares o estándares de compendio

Internacionalmente se acepta el principio científico que:

"a igualdad de concentración plasmática de un mismo principio activo, los efectos farmacológicos son también iguales".

¿Cómo realizo los estudios de bioequivalencia?

Midiendo la velocidad y cantidad en que el mismo p.a de dos medicamentos “iguales”, alcanza la circulación sistémica.

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

BIODISPONIBILIDAD

"la cantidad (BD en magnitud) y la velocidad (BD en velocidad) con que un principio activo pasa de la forma farmacéutica en la que está formulado a la circulación sanguínea general de forma inalterada".

BIODISPONIBILIDAD

Hace referencia :

Cantidad fármaco en sangre

Velocidad absorbe

Depende de : Características f-químicas:

Ppio. Activo Excipientes Procesos fabricación...

Características intrínsecas individuo: Motilidad intestinal Ph gástrico...

Por vía IV la BD en del 100%

Paracetamol

1º Calculo BD de referencia

BDm A y BDv B

2º Calculo BD de producto IDEM comparado

BDm B y BDv BEQUIVALENTES

Tipo de estudio: Cruzado 2X2.

Dos formulaciones a dos grupos de individuos. Estos son generalmente voluntarios sanos

Casos en los cuales los estudios de bioequivalencia son necesarios:

Medicamentos catalogados de categoría A (alto riesgo sanitario), que requieren de bioequivalencia en vivo.

Productos farmacéuticos orales de liberación inmediata con acción sistémica.

Productos farmacéuticos que no son orales ni parenterales pero que actuaran sistemicamente (parches transdérmicos y supositorios).

Productos orales de liberación sostenida o retardada.

Parámetros de monitorizo Parámetros de monitorizo en estudios de BAen estudios de BA

CCmaxmax - Concentración máxima,

TTmaxmax - Tiempo a concentración máxima.

BD en velocidad

AUCAUC - Área bajo la curva. BD magnitud

Estudios de Biodisponibilidad CE (=USA, Canadá, Japón,

Austarlia y OMS) Directriz europea sobre Investigación de Biodisponib. y Bioequiv. de AEuEvM. Última revisión en 2001.

Ens. Clín. controlados, cruzados, doble ciego, 12-36 voluntarios sanos, aleatorio.

Se determinan Cmáx, Tmáx y AUC. Consenso: Análisis estadístico,

datos del IC 90% de razones de los parámetros estudiados que requieren análisis previo de la varianza (ANOVA).

El valor de los límites se acepta, por consenso, como la máxima diferencia aceptable carente de relevancia clínica .

C.máx

T.máx

AUC

C.máx = concentración máxima

T.máx = tiempo máximo

AUC = Area bajo la curva = la cantidad total p.a. absorbido

IC90%=Interv. Confianza 90%

Biodisponibilidad RelativaBiodisponibilidad Relativa

02468

101214

96 106 116 126

Tiempo (hrs)

Con

cent

raci

ón (n

g/m

l)CápsulaTableta

•Donde uno de los fármaco es considerado la referencia.

•El parámetro AUC debe ser corregido por la dosis administrada.

•[AUC] A [AUC]B

Análisis Estadístico Análisis Estadístico

AUC (parámetro más importante).CMAX

Técnicas paramétricas, distribución normal,(ANOVA), ya que se trata de variables

continuas.TMAX Técnica no paramétrica (Wilcoxon), ya que

es una variable de carácter discreta (debe coincidir con los momentos de extracción definidos).

El mal llamado +/- 20 %

Se debe presentar el intervalo de confianza al 90 % de las razones de los parámetros farmacocinéticos. Para el caso del AUC se acepta que los productos son bioequivalentes cuando todo el intervalo se encuentra incluido entre los límites del 80-120%. Este margen de aceptación es del 80-125% en el caso de parámetros transformados logarítmicamente. Para el resto de parámetros cinéticos pueden aceptarse rangos más amplios.

Criterio común todas las Autoridades Sanitarias Reguladoras.

80 mg 100 mg 20 mg

Análisisde bioequivalencia de dos formulaciones de enalapril realizado en la Unidad de Ensayos Clínicos Hsopital Universitario Princesa.

Utilidad estudios bioequivalencia

Permiten trasladar garantías seguridad y eficacia establecidas en I+D de una especialidad a otra

Requisito indispensable en autorización de comercialización de EFG, copias y nuevas formulaciones galénicas

Autorización extensiones de línea : nuevas formas ftcas , cambios dosis....

GARANTIAS BIOEQUIVALENCIA

Sus efectos en eficacia y seguridad serán esencialmente similares

Serán intercambiables

La Adm.Sanitaria avala que la respuesta del paciente (eficacia clínica) de ambas especialidades será similar.

I .- A.E.M y PS avala E F G

1. Evaluación calidad producto: - Composición formulación completa (sustancia activa,excip.

y aditivos ) - Proceso fabricación (descripción,validación, certificados

analíticos..) - Materias primas (proceso exacto fabricación, caract.fq.,

impurezas..) - Especificaciones y métodos control de producto terminado

y de degradación - Estudios estabilidad (garantizan calidad durante periodo

de validez)

II .- A.E.M y PS avala E F G

2. Evaluación eficacia y seguridad : (estudios de bioequivalencia).

3. Sustitución por genéricos :(manipulación de las diferencias admitidas, rango aceptación igual para todos (+/- 5% en dosis), variaciones por cumplimiento, exactitud pauta, dieta..).

4. Excipientes: inertes, conocidos y seguridad establecida. Sólo intolerancia o alergia del paciente.

CONCLUSIONES Los estudios bioequivalencia son herramienta

habitual en I+D, autorización nuevas f.ftcas y cambios de dosis.

Garantizan requisitos establecidos:IC90% razón parámetros estudiados,límites establecidos...

No se han inventado para las EFG. Requisito para todos los productos de licencia (julio 93)

Experiencia acumulada en otros países