Naci en La Paz, el 5 de diciembre de 1792, hijo de una familia de la nobleza colonial formada por el maestre de campo Jos de Santa Cruz y Villavicencio y Juana Basilia Calahumana, noble criollo miembro de la Orden de Santiago, natural de Huamanga, considerado como la gran figura de la historia republicana de Bolivia.

Ocupaba la presidencia del Per en 1828, mientras en Bolivia se efectuaba la asamblea en la cual se presentaron incidentes y serios trastornos despus de la salida de Sucre. El general Jos Miguel de Velasco, que ocupaba la presidencia de la Repblica, decidi declarar por decreto la disolucin de la asamblea, llamando al Mariscal Santa Cruz como presidente provisorio designado por el Congreso Constituyente y "deseado por todos los bolivianos".

El hroe de Zepita regres al pas por Arequipa y Puno. A su paso fund una logia que tena por objeto la unin de Per y Bolivia, idea acariciada por Santa Cruz desde haca tiempo. La logia se denomin "Titicaca" y l fue elegido Gran Maestro bajo el nombre simblico de "Arstides".

El presidente Santa Cruz brill por su diligencia en la administracin del pas. Para ello nombr una comisin que en cuatro aos dot al pas del grupo de Cdigos que fue el primero, propio, que aprob una nacin sudamericana. Estos cdigos fueron el Civil (1831), Penal (1831), de Procedimientos (1831), Mercantil (1834) y de Minera (1834). Con esto Bolivia pas a ser la repblica ms moderna y ordenada en cuestin de derecho y fue ejemplo para otros pases. Hasta entonces se haban aplicado los cdigos espaoles, algunos de ellos ya obsoletos. El tenor de los cdigos era moderno y basado en el liberalismo francs, expresado en los cdigos napolenicos, garantizando el liberalismo, la propiedad y el derecho de cada ciudadano. En 1831 se promulg la nueva Constitucin con 154 artculos, que fue la segunda del pas despus de la bolivariana de 1826. Durante su gobierno, en lo jurdico se cre la Corte Superior de Cochabamba y en lo administrativo el departamento de Tarija.

En el aspecto ceremonial Santa Cruz fue el primer presidente que us como insignia de la presidencia la medalla que devolvi al pas el Libertador Bolvar por manda testamentaria y que hasta hoy usan los presidentes del pas por mandato de 1839.

Muri el 25 de septiembre de 1865 en Versalles-Francia.