Bioisosterismo
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICOFACULTAD DE QUÍMICA
BIOISOSTERISMO
QUIMICA FARMACÉUTICA I
PROFESOR: DR. RAFAEL CASTILLO BOCANEGRA
PONENTE: QFB. PAULINA FLORES CARRILLO
Octubre 2013
• Concepto puramente químico
Isosterismo
Distribución electrónica
similar
Propiedadessimilares
DensidadConstante dieléctrica
Solubilidad….etc
Langmuir observó las propiedades similares entre N2 y CO.
Atribuyó las similitudes a que ambas moléculas poseen el
mismo número de átomos y de electrones de valencia
• Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)
Extiende el concepto a especies con distinto número de átomos
La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del átomo de número atómico superior n+1
Isosterismo
Erlenmeyer Ampliaciones posteriores
Isósteros: • Átomos idénticos en su capa electrónica externa
Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc• Grupos diferentes con propiedades semejantes
Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN)
Grupo CH=CH y S
Equivalencias de anillo
Isosterismo
Principios 1950 (Friedman)
Grupos o moléculas que cumplen con la definición de
isosterismo y que además poseen actividad biológica
como agonistas o antagonistas.
Thornber
Amplio el concepto de bioisosteros, definiéndolos como
grupos, moléculas o subunidades que poseen
propiedades físico-químicas y efectos biológicos similares
Bioisósteros
• Es una estrategia de la química farmacéutica para el diseño racional de fármacos, definido como un proceso especial de modificación molecular aplicado a compuestos lideres
Bioisosterismo
BIOISOSTERISMO
CLÁSICO NO CLÁSICO
Grupos o átomos mono, di, tri y tetravalentes.
Anillos equivalentes
Grupos funcionalesCompuestos cíclicos y
acíclicosRetroisomerismo
Para realizar un reemplazamiento bioisostérico en una molécula deben considerarse los siguientes cinco parámetros:
Bioisosterismo como una estrategia de modificación molecular
a) Aspectos relacionados con:
Tamaño
Volumen
Distribución electrónica
Hibridación
Polaridad
Ángulos de enlace
Efectos inductivos y
mesoméricos
b) Grado de lipofilia y solubilidad acuosa, que pueden afectar el logP y pKa
c) Reactividad química de grupos funcionales y su influencia en el metabolismo y propiedades tóxicas
d) Factores conformacionales y la capacidad de formar puentes de hidrógeno de manera inter o intramolecular
Bioisosterismo como una estrategia de modificación molecular
• Grupos o átomos mono, di, tri y tetravalentes
Bioisosterismo Clásico
Grupos o átomos monovalentes• Fluor vs hidrógeno• Amino vs hidroxilo• Tiol vs hidroxilo• Intercambios entre Fluor, hidroxilo y
metilo• Intercambios entre Cloro, bromo, tiol e
hidroxilo
Bioisosterismo Clásico
• Fluor vs hidrógeno
Reemplazamiento monovalente más común
Parámetros estéricos y radio de van der Wall similares
La electronegatividad del F es la base de las diferencias en la actividad biológicao Efecto de campo e induccióno Efecto mesoméricoo Influencia del efecto electro-actractor en la
interacción con la diana biológica.
Bioisosterismo Clásico
• Usadas para evaluar farmacóforos• Efecto inductivo del F facilita la interacción con el
receptor d benzodiacepinas
Bioisosterismo Clásico
Naphtyl-fused diazepines
Amino vs hidroxilo• Tamaño y arreglo espacial similares• Ambos pueden ser aceptores o donadores de
puentes de hidrógeno• Una gran cantidad de moleculas bioactivas son
heterociclos y en muchos de ellos se observa tautomerización
Bioisosterismo Clásico
Forma preferida C=O
Forma preferida C-NH2
• El grupo –NH2 permite la formación de puentes de hidrógeno con la enzima dehidrofolato reductasa y mimetiza las formas tautoméricas del ácido fólico
Bioisosterismo Clásico
• Tiol vs hidroxilo• Ambos pueden formar puentes de hidrógeno.• En el caso de hetero compuestos también existe
tautomerismo
• Existe una diferencia en el radio de van der Walls
Bioisosterismo Clásico
• El grupo tiol también presenta tautomerismo, por lo que puede imitar formas tautoméricas
• Las diferencias en el tamaño del radio pueden influenciar la actividad biológica
Bioisosterismo Clásico
DihidropiridinaBloqueadores de los
canales de calcio
Intercambios entre Fluor, hidroxilo y metilo
• De acuerdo con la ley de desplazamiento de hidruro
Bioisosterismo Clásico
Inhibición de la AGT (O6-alquilguanina-DNA alquiltransferasa ) enzima encargada de la reparación de DNA Relación Electronegatividad/Actividad biológicaLa actividad “se mantiene”
• Intercambios entre Cloro, bromo, tiol e hidroxilo
Basado en el numero de electrones de valencia propuesto por Erlenmeyer
Bioisosterismo Clásico
Inhibición de la 5-α reductasa Tratamiento dela hiperplasia prostática
• Isósteros Divalentes
a) Intercambio de un átomo unido a otro mediante un doble enlace
C=C, C=O, C=N y C=S
b) Intercambio de un átomo unido a dos enlaces sencillos
C-C-C, C-NH-C, C-O-C y C-S-C
Bioisosterismo Clásico
• a) Bioisósteros que involucran un doble enlaceConsideraciones para el análisisDebe evitarse el posible efecto tautomérico de H
Bioisosterismo Clásico
Intercambio de C=S por C=O en el Tolrestat, se mantiene la actividad
Tolrestat, agente utilizado para tratar la neuropatía diabética
• Bioisósteros que involucran la unión mediante dos enlaces sencillos
Ángulo de enlace y electronegatividad pueden influir en la actividad
Bioisosterismo Clásico
Actividad antialérgica de 4-(diarilhidroximetil)-1-[3-(ariloxi)propil]piperidinas.Se utilizó 3-aminofilina como control positivo
Se observa correlación entre la electronegatividad y ángulo de enlace
• Bioisósteros trivalentesClásico reemplazo –CH= – CN= Variación de la
actividad dada por la diferencia de electronegatividad entre H y N
Bioisosterismo Clásico
Colesterol Inhibidor de la síntesis de colesterol
• Reemplazo de –P= (C-P-C 100 ± 4°) por –As= (C-As-C 96 ± 5°)
• Arsfenamina potente agente contra sífilis• Poco interés en los compuestos derivados del arsénico
Bioisosterismo Clásico
• Bioisósteros tetravalentesEl reemplazo más común es el de un N+R4 por
un carbono terciario
Bioisosterismo Clásico
Los grupos acilo de la AcetilCoA son transferidos al grupo hidroxilo de la carnitina mediante acetil-carnitiltransferasas.La inhibición de estas transferasas pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes y enfermedades cardiacas
• Anillos equivalentesEl reemplazo de átomos o grupos dentro de un anillo
conlleva a la formación de diferentes análogos heterocíclicos
Reemplazamiento clásico: Benceno, tiofeno y piridina.
Bioisosterismo Clásico
Mepirina posee actividad antihistaminica superior, respecto al antergano
La equivalencia de anillos puede clasificarse en dos:a) Divalentesb) Trivalentes