APUNTES DEL SEMESTRE - 2º de MEDICINA

Bioquímica y biofísica de sistemas

Cristóbal Muñoz Pérez

UNIVERSITAT de BARCELONA

TEMARIO - BIOQUÍMICA

1. Nutrición y metabolismo

2. Digestión y absorción de alimentos

3. Metabolismo humano de los lípidos

4. Biosíntesis de lípidos

(2)

(5)

(14)

(21)

CAMPUS de BELLVITGE

TEMARIO - BIOFÍSICA

5. Mecánica de fluidos 6. Biofísica de la respiración(31) (43)

Achtung!

Esto en realidad no es una comisión, pues falta la gran mayoría de temario. No obstante, el Dr. Bartrons os dará los apuntes de su parte, y están muy completos. Los temas que aquí apa-recen son los que no imparte él y los de biofísica.

¡Suerte!

Barcelona, 20 de junio de 2012

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BIOQUÍMICA Y BIOFÍSICA DE SISTEMAS

1. NUTRICIÓN Y METABOLISMO

Introducción

Los genes de la diabetes dan lugar a enzimas eficientes en la acumulación de energía (insuli-na). Este hecho, que ha sido muy positivo en la historia de la humanidad, ahora es negativo. ¿Por qué? Principalmente por el cambio de hábitos y de modus vivendi: antaño nos era útil almacenar la energía debido a que los alimentos no estaban tan al alcance como lo están ahora. Debido a los genes de la obesidad y de la diabetes, que en su momento eran útiles, ahora mismo1 está naciendo una creciente epidemia de obesidad que hoy en día ya está siendo un problema para parte de la población. Recordemos que la obesidad incrementa el riesgo de accidentes cerebrovasculares, de insuficiencia cardíaca y renal, se la relaciona con problemas en las articulaciones, etc.

Alimentación y nutrición

La alimentación es el conjunto de actividades y procesos por los cuales tomamos los alimen-tos necesarios para el mantenimiento de la vida y la salud. La alimentación es un proceso vo-

luntario y educable. La nutrición es el conjunto de procesos que realizan los seres vivos para incorporar nutrientes con el objetivo de mantener la integridad del organismo y de sus fun-ciones. A diferencia de la alimentación, la nutrición es un proceso involuntario y no educable.

Anotaciones. El 20% de la población del planeta consume el 80% del total de proteínas que hay. Esto es com-pletamente insostenible además de inútil: debemos pensar que tenemos reservas de grasas y de hidratos de car-

bono, por lo que lo primero en ser quemado son los aminoácidos. Para hacernos una idea, 1 g de proteína animal cuesta entre 4 y 5 g de azúcares.

Necesidades nutricionales esenciales

Existe toda una serie de nutrientes que debemos consumir, en mayor o menor medida, ya que sin ellos entramos en una situación de patología (e incluso puede llevarnos a la muerte). A continuación se discuten brevemente aquellos elementos que debemos introducir en nues-tra dieta para asegurar nuestra supervivencia.

- Calorías. Necesitamos energía que podemos obtener a través de diferentes elementos. No necesariamente deben ser hidratos de carbono (p. ej., aas), por lo que éstos no son esenciales. De los cuatro elementos que nos aportan energía (alcohol, proteínas, gra-sas y carbohidratos), el primero en oxidarse es el alcohol y el segundo las proteínas.

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1 A partir de 1985 (aprox.) se observa como el porcentaje de población obesa tiende a elevarse. En clase se dis-cutió cómo los cambios en los hábitos alimentarios, así como lo que llevan esos alimentos (fructosa), pueden ser causas de esta creciente obesidad.

- Ácidos grasos esenciales. Hay algunos ácidos grasos, los omega-3 y los omega-6, que son ne-cesarios. Recordemos que se denominan así por la posición de su insaturación (ω es el úl-timo átomo de carbono del ácido graso). En clase se comentó el ácido linolénico (18:3 Δ9,12,15) como ejemplo de omega-3 y el linolei-co (18:2 Δ9,12) y araquidónico (20:4 Δ5,8,11,14) como ejemplos de omega-6.

- Vitaminas. Las vitaminas2 son unos (a) com-

puestos orgánicos (cadena hidrocarbonada), (b)

micronutrientes (se necesitan pocas cantidades; mg o µg), y son (c) esenciales. Encontramos dos grandes clases: las liposolubles (A, D, E, K), y las hidrosolubles, siendo más peligrosas las primeras debido a que tienden a acumularse (hipervitaminosis).

- Aminoácidos esenciales. De los veinte aas que usamos, 10 son esenciales (Trp, Met, Val, Thr, Phe, Leu, Ile, Lys, Arg e His), aunque dos de ellos únicamente lo son durante una parte de la vida de la persona (Arg importante para el crecimiento). La falta de un sólo aminoácido esencial hace que la traducción de la proteína que precisa ese aa se de-tenga y se empieza la degradación de proteínas hasta que se encuentra el aa que precisa-

mos. En otras palabras, el déficit de un aa esencial provoca un balance nitrogenado

negativo3 (se degradan más proteínas de las que se consumen). Recordemos que las proteínas de mayor calidad son aquellas que presentan una mayor cantidad de aas esenciales (↑valor biológico) y su digestibilidad.

- Oligoelementos. Los oligoelementos, al igual que las vitaminas, se caracterizan por tres rasgos: (a) compuestos inorgánicos, (b) micronutrientes, y (c) esenciales. El déficit de un oligoelemento puede ser la causa de una enfermedad mortal (especial atención con la gente con problemas alimentarios y con la gente mayor).

- Agua

Metabolismo

Por metabolismo entendemos el conjunto de reacciones y procesos fisicoquímicos que tie-nen lugar en un organismo. El balance energético es la diferencia entre la aportación energé-tica (alimentos que ingerimos) y nuestro gasto energético.El gasto energético diario de una persona depende de varios factores. En primer lugar tene-mos la tasa metabólica basal (energía gastada en la respiración, circulación de la sangre, re-cambio celular, etc). Después a este gasto basal tenemos que añadirle la actividad física que

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2 El término vitamina viene de vitae (vital) y amina.

3 Estrictamente, por balance nitrogenado entendemos la diferencia entre el nitrógeno que ingerimos y el que excretamos a través de la urea y el amonio. Un balance positivo se da durante el crecimiento o la musculación, mientras que el negativo aparece cuando hay oxidación de proteínas.

Ácido araquidónico. Se trata de un ácido omega-6 que se forma a partir del linoleico y da lugar a los tromboxanos, leucotrienos y prostaglandinas.

realicemos así como también la termogénesis inducida por la dieta (digestión4, absorción y al-macenamiento de reservas). Además de estos factores, se debe tener en cuenta el clima, la edad, el sexo, alteraciones hormonales, etc. Tenemos diferentes mecanismos para medir el estado metabólico de un organismo: medir el peso, el IMC5, el índice cintura-cadera6 y la tasa metabólica (por calorimetría directa o indi-recta; en la indirecta se calcula el O2 consumido7). Se recomienda consumir las proteínas espaciadas a lo largo de la semana, porque son de lo que primero se oxida y por tanto es relativamente fácil tener un déficit de un aa. Las dietas que se basan en el consumo único de proteínas son “efectivas” ya que nos dan la sen-sación de saciedad. Un gran inconveniente es la excesiva formación de ácido úrico.

Balance nitrogenado

El balance nitrogenado es la diferencia entre el nitrógeno que consumimos y el que excreta-mos en forma de urea y de amonio. El balance positivo lo encontramos en situación de cre-cimiento, embarazo, lactancia y cuando nos recuperamos de una situación de estrés meta-bólico. El balance negativo, por contra, se da cuando faltan aas esenciales, cuando se con-sumen proteínas de manera discontinua, y en una situación de estrés metabólico.

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4 La digestión de los alimentos consume más o menos energía en función de la clase de elemento que se esté digiriendo. Las digestión proteica es la que más energía consume.

5 Debe estar entre 18,5 y 24,9 kg/m2.

6 El índice cintura-cadera (ICC) debe estar 0,71 y 0,85 en mujeres, y entre 0,78 y 0,94 en hombres.

7 En la calorimetría indirecta estamos midiendo el O2 que consumimos. Se observa que necesitamos mucho más oxígeno para oxidar los lípidos. ¿Por qué? Porque están más reducido en comparación con los carbohidra-tos y las proteínas.

2. DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE ALIMENTOS

Introducción

La mayor parte de los elementos que forman parte de los alimentos no pueden ser absorbi-dos por las células que tapizan la mucosa intestinal, principalmente debido a su gran tamaño. Por tanto, antes deberán pasar por un proceso de digestión, que principalmente consiste en reducir el tamaño de estas moléculas. Además de por el tamaño, sería peligroso incorporar directamente según que elementos, como p. ej. las proteínas (riesgo de una reacción inmuni-taria; priones). La digestión de los elementos ingeridos se realiza gracias a unos enzimas digestivos que se caracterizan por tres rasgos: (a) tienen actividad hidrolasa; (b) tienen especificidad de enlace (es decir, que no suelen tener especificidad de sustrato; excepción: enzimas que degradan glúcidos); y (c) se sintetizan y se liberan en forma de enzimas zimógenos (sobre todo los enzimas con actividad proteolítica8). La digestión se puede realizar en la luz del tubo digestivo, o bien en las membranas de las células de la mucosa.

Digestión de glúcidos

En primer lugar hablaremos de la digestión de los glúcidos. Gran parte de los glúcidos que ingerimos se resumen a continuación: almidón, glucógeno9, celulosa, sacarosa, lactosa (into-lerancia que viene con la edad), maltosa, fructosa y glucosa. Recordemos que el almidón es un homopolisacárido formado por amilosa (lineal [α1→4]Glc) y amilopectina (ramificada; [α1→4]Glc + [α1→6]Glc). También recalcar que la celulosa no es digerible ya que el enlace

que une sus glucosas es (β1→4)10. Todos estos glúcidos pasarán a ser glucosa, fructosa o ga-

lactosa antes de ser absorbidos.

Fase I de la digestión de glúcidos

Como ya se ha introducido antes, la digestión de los elementos que ingerimos tiene dos fa-ses. En el caso de la digestión de los glúcidos, la digestión a nivel de la luz se produce gra-cias a la acción de las α-amilasas (tanto salival/ptialina como pancreática; son isoenzimas). Es-tos enzimas degradan los enlaces (α1→4) de las largas cadenas de glucosas (no pueden de-gradar el que se da, por ejemplo, entre las dos glucosas que forman la maltosa). Los produc-tos de la digestión de las cadenas de glucosas por parte de las α-amilasas son: (a) maltosa (dos glucosas unidas); (b) maltotriosa (tres glucosas unidas); y la dextrina límite (se forma a

partir de la amilopectina). Como las α-amilasas degradan únicamente enlaces internos den-

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8 Generalmente no encontraremos enzimas que degraden glúcidos y que además dispongan de una forma inac-tiva. No hay mucho sustrato intracelular para éstas.

9 La cantidad de glucógeno que consumimos a través de la carne animal (músculo) es irrisoria. Esto se debe a que cuando el animal va a ser sacrificado, se estresa y consume el glucógeno.

10 El enlace (α1→4)Glc da lugar a estructuras helicoidales, mientras que el (β1→4) genera estructuras lineales (como la celulosa).

tro de largas cadenas de glucosas, pueden considerarse endoglucosidasas. Destacar que la acción de estos enzimas apenas generan glu-cosas libres, únicamente se forman los pro-ductos mencionados antes.

Fase II de la digestión de glúcidos

La segunda fase de la digestión de glúcidos se da en el intestino delgado gracias a los enzi-

mas que se encuentras fijados en la membrana apical de las células que forman la mucosa intes-tinal (enterocitos). Estos enzimas se agrupan bajo el nombre de oligosacaridasas, aunque son bastante específicas en cuanto a su sustrato y encontramos distintos tipos: lactasa, glucoamila-

sa (o α-glucosidasa), sacarasa-isomaltasa y trehalasa. Las oligosacaridasas tienen dos dominios con dos centros activos independientes y con actividad enzimática distinta. Una vez forma-das y llevadas hasta la membrana, sufren un corte que separa sus dominios, aunque el domi-nio que ha quedado “libre” se queda interaccionando con el dominio que está fijado a la membrana.

La sacarasa-isomaltasa es un claro ejemplo de la doble función de las oligosacaridasas. Tiene actividada sacarasa (degrada la sacarosa) e isomaltasa (degrada el enlace α1→6 presente en la ramificación de la dextrina). Atención, algunos oligoglícidos y enlaces pueden ser digeri-dos por más de una oligosacaridasa (cuadro inferior).

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Detalle de un punto de ramificación del glucógeno o la amilopectina. (Lehninger pág. 245). Como veremos más adelante, el enlace (α1→6) tendrá que ser degra-dado por un enzima con actividad isomaltasa. Estas dos glucosas unidas por este enlace, además de otras uni-das por el típico enlace (α1→4), es lo que se conoce como dextrina terminal.

Trehalosa (izq) y sacarosa (der). (Lehninger pág. 244). La trehalosa es la unión de dos glucosas por medio de un enlace (α1→1). La sacarosa es un enlace entre una fructosa y una glucosa. La lactosa está formada por una galactosa y una glucosa.

Glúcido Enzima que lo degradaLactosa Lactasa (100%).Sacarosa Sacarasa (100%).Rafinosa La rafinosa es un triglícido formado por sacarosa y galactosa. Es abundante en legumbres y noso-

tros no lo podemos digerir. La flora bacteriana del intestino puede digerirlo (gases, meteorismo).Maltosa Isomaltasa (80%), glucoamilasa (20%).Dextrina Glucoamilasa e isomaltasa.Maltotriosa Sacarasa, glucoamilasa e isomaltasa.

En condiciones normales, la actividad lactasa se pierde, ya que nuestro genoma “programa” que únicamente debemos tomar leche durante un breve periodo de nuestra vida. Hará unos 10.000 años apareció una mutación que hizo que los individuos pudieran digerir la lactosa incluso después de pasar el periodo de lactancia. Por discriminación positiva este gen altera-do, que confería una clara ventaja, se fue haciendo un hueco en las poblaciones, sobre todo en las de raza blanca (anglosajones). El gen de la lactasa es un ejemplo de gen no inducible; es decir, que aunque aumentemos la presencia del sustrato en la dieta, no haremos que au-mente la expresión del gen.

Absorción de los monoglícidos

Únicamente podemos absorber monoglícidos, que serán principalmente glucosa, galactosa y fructosa. La absorción se produce en el epitelio del intestino delgado y los monoglícidos, para pasar al interior de los enterocitos, deberán hacer uso de un transportador. Encontramos dos clases principales de transportadores.

- Uniport. Transportan monoglícidos a favor de gradiente. La difusión es pasiva pero facilitada por la proteína transpor-tadora. Dentro de esta categoría encon-tramos los transportadores de glucosa (GLUT).

- Simport. Transportan el monoglícido (a

favor o no de gradiente) junto a otro ele-

mento (p. ej., un catión Na+) que pasa a

favor de gradiente. Como ejemplo tene-mos el SGLT111, que interioriza una ga-lactosa o glucosa a cambio de también introducir dos cationes Na+. Atención, aunque indirectamente el transportador no precise ATP, para mantener estable la concentración interna del elemento que transportamos paralelamente (en este caso, el Na+), lo tendremos que exteriorizar (y esto si que cuesta ATP). Por lo tanto, la inhibición de la cadena respiratoria haría que estos transportadores no cumpliesen su función.

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11 El Na+ interiorizado provoca un cambio conformacional que permite el paso del monosacárido.

Transporte de glucosa. (Lehninger pág. 403). La glu-cosa entra a través del transportador SGLT1 junto a dos dationes Na+, para después salir a través del GLUT2. Para mantener los niveles de sodio, entra en acción la ATPasa Na+/K+.

Principales transportadores de monosacáridosPrincipales transportadores de monosacáridosGLUT2 Es el que encontramos en el intestino delgado (además del hígado, los riñones y los islotes de

Langerhans).GLUT4 Lo encontramos en el tejido adiposo, el músculo y el corazón. Está relacionado con la interiori-

zación de glucosa gracias a la insulina.GLUT5 Está en el intestino, los riñones y los testículos y transporta fructosa.SGLT1 Está en el riñón y el intestino. Permite la reabsorción de glucosa en estos lugares.(GLUT) facilitative glucose transporters; (SGLT): Na+/glucose cotransporters(GLUT) facilitative glucose transporters; (SGLT): Na+/glucose cotransporters

Digestión de las grasas

Los lípidos, al igual que sucedía con algunos glúcidos y con todas las proteínas, tal y como los ingerimos no pueden ser absorbidos. Para ello deberán pasar por un proceso de digestión que ya aprovechamos para comentar que es bastante eficiente (95% de los lípidos se absor-ben siempre que la persona esté sana). Elementos como el hígado (sales biliares) y el páncreas serán esenciales para la digestión y posterior absorción de los lípidos. Cada día consumimos entre 90 y 120 g de lípidos, mayormente en forma de triacilgli-

céridos (origen animal). Además, también consumimos colesterol, fosfolípidos, vitaminas liposo-

lubles (A, D, E y K) y algunos ácidos grasos libres (aunque pocos, ya que son tóxicos por su na-turaleza amfipática). A diferencia de los hidratos de carbono, algunos de los lípidos son esenciales (vitaminas; ω-3 y ω-6). Los elementos que protagonizan la digestión, directa o indirectamente, de los lípidos son los siguientes: lipasa pancreática, lipasa gástrica, colipasa y sales biliares. Los productos de la acción de estos enzimas sobre los triacilglicéridos (lípidos mayoritarios) son absorbidos por los enterocitos y pasan directamente a la linfa; no pasan, por tanto, por el hígado (se in-tenta evitar una sobrecarga metabólica del mismo). De la linfa estos productos pasarán hacia el tejido adiposo. Las lipasas degradan el enlace éster existente entre el glicerol y el ácido graso. Por cada molécula de triacilglicerol, las lipasas dan lugar a dos ácidos grasos libres y una molécula de β-monoacilglicerol. Es decir, degradamos el 66% del triacilglicerol porque el ácido grasos que ocupa la posición nº2 (β) no es separado del glicerol (básicamente por problemas de espacio para que el enzima actúe). Estos dos productos pueden ser absorbidos. Se nos plantea un problema. Las lipasas son enzimas solubles mientras que las grasas que deben degradar son hidrofóbicas y forman bolas de grasa de moderado tamaño. La ac-ción de la lipasa queda limitada a la interfase entre el medio lipídico y el medio acuoso. Para anular este problema se usan elementos emulsionantes o detergentes (p. ej., sales biliares), que dividen estas partículas de grasa en glóbulos más pequeños y así se expone una mayor su-perficie susceptible de ser atacada por las lipasas. El uso de sales biliares nos plantea otro problema: que éstos inactivan a la lipasa (efecto tóxico). Para solucionarlo tendremos que es-tudiar el cometido de la colipasa.

Lipasa gástrica

La lipasa gástrica es un enzima formado por las céls. principales del estómago, las mismas que formaban el pepsinógeno, el enzima zimógeno de la pepsina. Se sintetiza de forma activa. La lipasa gástrica, pese a tener el mismo mecanismo de acción que la pancreática, no pertenece a la misma familia que la pancreática. En un inicio se creía que este enzima tenía un rango de acción bastante limitado. Ahora se ha comprobado que entre un 15 y el 20% de los triacilglicéridos que digerimos han sido digeridos por la lipasa gástrica. Esto nos ofrece una alternativa a la lipasa pancreática para digerir lípidos, sobre todo cuando existen problemas pancreáticos (p. ej., pancreatitis

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crónica). La lipasa gástrica no se ve afectada por el efecto tóxico de las sales biliares (no hay en el estómago). Cuando empieza a digerir, forma productos amfipáticos.

Lipasa pancreática

La lipasa pancreática se encuentra con una bola de grasa de moderadas dimensiones sobre la cual únicamente puede atacar a los elementos que forman la interfase entre el medio acuoso en el que se encuentra y el medio lipídico. Esto en sí es un problema, por un lado queremos aumentar la superficie de ataque de la lipasa pero por el otro las sales biliares (que logran lo que perseguimos) ejercen un efecto tóxico (inhibidor) sobre la lipasa pancreática. En esta encrucijada entra en juego la colipasa, un producto formado por el páncreas. La coli-pasa se une a la lipasa y: (a) la protege de las sales biliares; y (b) junto a ella forma un frente hi-drofóbico que se enfrenta a la interfase. Los productos finales de la digestión de los glóbulos de grasa por parte de la lipasa y la colipasa son ácidos grasos libres y β-monoacilgliceroles. Atención, la colipasa se secreta en forma de procolipasa, y se activará gracias a la acción de la tripsina (corte proteolítico). A medida que la lipasa y la colipasa van degradando las grasas, los productos de la digestión forman unas micelas mixtas. Son mixtas ya que en éstas nuevas micelas que se for-man participan las sales biliares. Estas micelas podrán ser absorbidas por parte de los entero-citos. Además de las dos lipasas que hemos mencionado (pancreática y gástrica) hay otros dos enzimas que participan en la digestión lipídica: (a) fosfolipasa A2 y (b) carboxilesterasa inespecífica. La fosfolipasa A2 degrada el enlace que hay entre el glicerol y el segundo ácido graso de un fosfolípido. La carboxilesterasa inespecífica degrada enlaces éster carboxílicos (p. ej., el de los ésteres de colesterol).

Absorción de las grasas

Como hemos dicho antes, los productos finales de la digestión de las principales grasas que consumimos (los triacilglicéridos) son ácidos grasos libres y β-monoacilgliceroles. Estos dos productos, al incorpo-rarse en el enterocito, servirán para volver a formar los

triacilglicéridos en el interior del enterocito. Los ácidos grasos de cadena corta que pasen al enterocito no formarán parte de estos triacilglicéridos y pasarán directamente a la sangre. No obstante, como apenas incorporamos esta clase de lípidos, esta vía será mi-noritaria y apenas sobreesforzaremos al hígado (san-gre → sistema porta → hígado). Los triacilglicéridos resintetizados, junto con el colesterol, diferentes fosfolípidos y proteínas (apo-

proteínas) darán lugar a una gran partícula lipoproteica

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Quilomicrón (Lehninger pág. 649). Los qui-lomicrones contienen los productos de la digestión lipídica.

denominada quilomicrón. Los quilomicrones pasan a la linfa ya que no pueden atravesar las fenestraciones de los capilares. Una vez en la linfa, irán por el sistema de vasos linfáticos hasta alcanzar la circulación general. Finalmente, los componentes que los conforman irán a parar a diferentes destinos (p. ej., tejido adiposo, musculatura esquelética, corazón). El quilomicrón es una lipoproteína. Como todas las lipoproteínas, consta de un nú-cleo hidrofóbico formado por triacilglicéridos y algunos ésteres de colesterol (esterificado con un ácido graso12). La corteza de una lipoproteína está formada por molécula amfipáti-cas: fosfolípidos, colesterol libre y toda la serie de apolipoproteínas (que en el caso del quili-micrón son la B-48 y las apoC).

Digestión de proteínas

Algunos de los aminoácidos de las proteínas son esenciales, por lo que debemos ingerir pro-teínas (de un alto valor biológico13) obligatoriamente. Como sucedía con la digestión de hi-dratos de carbono, la digestión proteica se puede dividir en dos claras etapas: (a) digestión

luminal y (b) a nivel de la mucosa intestinal.

Fase I de la digestión proteica

La primera etapa de la digestión proteica es la digestión en la luz. Principalmente se da en dos compartimentos: el estómago y el intestino delgado (duodeno). En el estómago se forma la pepsina y en el duodeno se liberan toda una serie de proteasas: tripsina, quimiotripsina, elas-

tasa, carboxipeptidasa A y B, etc. Atención, todos estos enzimas se liberan en forma de enzi-

mas zimógenos para evitar la degradación de estructuras propias. Las proteasas pueden clasi-ficarse en endoproteasas (pepsina, tripsina, quimiotripsina y elastasa) y exoproteasas (carboxi-peptidasa y aminopeptidasa). Las dos clases degradan el mismo tipo de enlace (peptídico), la diferencia es su posición. Veremos que las proteasas tienen una cierta especificidad más allá de si son endo- o exoproteasas (es decir, que degradarán enlaces, por ejemplo, entre Asp y Met únicamente); esto se debe a que reconocen específicamente unas determinadas cadenas R y no otras. Los productos de la digestion de estos enzimas son aminoácidos libres y oligopép-

tidos (que experimentarán la digestión final en las membranas de los enterocitos).

Pepsinógeno

El pepsinógeno es formado por las céls. principales del estómago. Este pepsinógeno pasará a ser pepsina gracias al pH bajo que hay en el estómago. La pepsina recién formada realizará su actividad catalítica sobre las proteínas y además favorece que el pepsinógeno que quede pase a ser pepsina. El pH óptimo de la pepsina es bajo, por lo que cuando ésta sale del es-tómago su actividad disminuye bastante.

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12 Antes de introducirse en el enterocito, los ésteres de colesterol deben perder su enlace éster (después ya lo recuperarán).

13 Las proteínas más alejadas de nosotros (como las de las plantas) son las que tienen un menor valor biológico. Como ya se dijo en anteriores ocasiones, las proteínas pueden transformarse en hidratos de carbono.

Enzimas pancreáticos proteolíticos

La presencia de aminoácidos, oligo- y polipéptidos estimula a las células endocrinas del duodeno para que formen CCK y secretina. Como sabemos por fisiología, la CCK incrementa la liberación del componente enzimático de la secreción pancreática, por lo que automáti-camente se abocarán más enzimas (entre ellos proteolíticos) a la luz duodenal. Simultánea-mente, la CCK estimula a las céls. mucosas del epitelio intestinal para que formen la entero-cinasa (o enteropeptidasa), que hará que el tripsinógeno liberado por el páncreas pase a ser tripsina. Al igual que ocurría con la pepsina gástrica, la tripsina favorece la activación del tripsinógeno y además también la de otros enzimas proteolíticos: el quimotripsinógeno, la proelastasa y la procarboxipeptidasa. La elastasa, la quimiotripsina y la tripsina son tres miembros de la familia de las serin-proteasas. En su centro activo tienen serina, histidina y aspartato, y la serina es la que se en-carga de la hidrólisis. Las lipasas también forman parte de esta familia de serin-proteasas. Si comparamos la secuencia de una lipasa con una proteasa, veremos que únicamente coinci-den los aminoácidos de la triada catalítica. Siempre que hay proteasas en un sistema, debido a su peligrosidad, deben haber tam-bién inhibidores de proteasas que vigilen a las primeras. El inhibidor de la tripsina es una pro-teína formada por el propio páncreas que vela porque la tripsina no se active antes de tiem-po (bloquea el centro activo). La efectividad de este inhibidor es limitada, únicamente fun-cionará en el páncreas ya que una vez la tripsina es liberada al duodeno, la concentración del inhibidor es demasiado baja como para que pueda ser efectiva14.

Fase II de la digestión proteica

La digestión que se da a nivel de la membrana de los enterocitos es suficiente para degradar a las proteínas. Por tanto, si hay un problema pancreático, será la digestión de lípidos y no la de proteínas la que se verá comprometida. Al igual que ocurría con las proteasas que se libe-raban a la luz del tubo digestivo, estas proteasas se dividen en endopeptidasas y exopeptidasas (la mayoría). Dentro de las exopeptidasas encontramos la dipeptidil aminopeptidasa (corta el último enlace antes de llegar al extremo amino), la aminopeptidasa A (ácida), la aminopeptida-

sa N (neutra), y la amino-oligopeptidasa. La acción de las proteasas da lugar a, mayormente, aminoácidos libres y después di- y tripéptidos. Un péptido de más de tres aminoácidos ya no puede ser absorbido por proble-mas relacionados con el tamaño y la carga15. Los aminoácidos deben pasar a través de un cotransportador. De transportadores hay de bastantes, cada uno con diferente especificidad, a continuación se expone como se logran pasar aas libres, di- y tripéptidos al interior celular.

- Transportador de aas libres. Un mecanismo de entrada de aas libres es por medio de un cotransportador que además aproveche la entrada a favor de gradiente de Na+. Este Na+ después será expulsado por medio de la bomba ATPasa Na+/K+. Los aminoácidos

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14 Es más difícil que se produzca la interacción entre la tripsina y su inhibidor.

15 Atención, aunque es difícil, hay casos en que proteínas intactas son absorbidas (p. ej., priones).

podrán pasar después al capilar a favor de gradiente. Como vemos, los transportado-res siempre están relacionados, directa o indirectamente, con una bomba que man-tenga la concentración intracelular del ion que se está interiorizando o exteriorizando de pasada.

- Transportador de di- y tripéptidos. En este caso el cotransporte consiste en el paso del péptido y protones. Los protones pasan a favor de gradiente desde el lumen hasta el espacio intracelular gracias a que extraemos protones del espacio intracelular a cam-bio de Na+ que exteriorizamos (transportador antiport Na+/H+). El sodio que se interio-riza sale igual que antes hacia el capilar (bomba ATPasa Na+/K+). Los peptidos interiori-zados se degradan a aas libres en el interior celular y después pasan al capilar por di-fusión pasiva facilitada por una proteína transportadora.

La falta de transportadores es sinónimo de patología. Por ejemplo, si no se recuperan las cis-teínas, éstas pueden precipitar y dar lugar a cálculos renales.

Absorción de agua

Se aboca una cantidad aproximada de 9 l de líquidos al tubo digestivo y únicamente perde-mos al día entre 0,05 y 0,2 l al día a través del mismo. ¿Qué sucede con el resto? Que se ab-

sorbe. Las moléculas de agua pueden pasar a través de la membrana plasmática aunque a un ritmo bastante lento (flujos osmóticos). Para explicar los grandes movimientos que realiza el agua tenemos que recurrir a un tipo de proteína transportadora: las acuaporinas. Estas proteí-nas se caracterizan por ser unos canales de agua muy selectivos que permiten que el agua pase a

gran velocidad. La acuaporina está regulada por diferencias de presión osmótica (transporte pasi-vo). El agua puede pasar desde la luz hacia el intersticio siguiendo un recorrido transcelular (a través de la célula) o paracelular (entre las células, a través de las uniones estrechas).

Absorción de iones

El intestino dispone de toda una serie de mecanismos para absorber iones:- Mecanismo electrogénico. Un canal de sodio (interiorizamos carga positiva sin com-

pensar con negativa, por lo que es un mecanismo electrogénico) permite el paso de Na+ al interior celular. Este sodio pasará al espacio intercelular a cambio de potasio (bomba ATPasa Na+/K+) y el potasio interiorizado es excretado por medio de un canal (a favor de gradiente). La aldosterona (hormona esteroidea con receptor intracelular) permite la aparición del canal de Na+ inicial. El amiloride inhibe este canal (efecto diurético).

- Mecanismo no electrogénico. Los cationes sodio en este caso se interiorizan a través de un transportador antiport que exterioriza protones. Estos protones se obtienen a partir del CO2 que entra a la célula a través de difusión simple (por la anhidrasa carbónica).

El bicarbonato generado también en la reacción de la anhidrasa carbónica será lleva-

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H2O + CO2H2CO3H+ +HCO3−

do al medio extracelular a cambio de la entrada de cloro, que pasará al capilar por difusión. El sodio interiorizado saldrá al medio intercelular a través de la bomba ATPa-sa Na+/K+ que su vez interioriza un potasio que después extraeremos a favor de gra-diente (véanse las imágenes para comprender esto).

El caso contrario también podría producirse: la excre-

ción de iones. En el caso que aparece en la imagen que hay a continuación, vemos como aprovechamos el paso de sodio a favor de gradiente para interiorizar potasio y cloro. El gradiente favorable de sodio se mantiene gracias a la actividad de la ATPasa Na+/K+ y el potasio también va siendo exteriorizado. El cloro se excreta a través del canal de la fibrosis quística (a favor de gradiente).

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Mecanismo electrogénico (izq) y no electrogénico (der) para la absorción de iones. El canal antiport de Cl-/HCO3

- se encuentra menos expresado en adenomas (DRA: down regulated in adenoma), lo cual produce una pérdida de cloro (porque no se puede absorber) y también una pérdida de protones (heces ácidas).

Secreción de iones. La bomba que permite el paso del sodio, el potasio y el cloruro no tiene actividad electrogénica debido a que los elementos que pasan tienen una carga total neutra (2 positivas y 2 negativas).

3. METABOLISMO HUMANO DE LOS LÍPIDOS

Introducción

Los lípidos, tal y como los ingerimos a través de la dieta, no pueden ser incorporados a nues-tro organismo. Para lograr ese objetivo tendrán que pasar por un proceso digestivo que fue discutido en temas anteriores. Recordemos que en este proceso eran importantes las lipasas (tanto la gástrica como la pancreática) así como las sales biliares para favorecer la digestión y absorción posterior. Una vez incorporados los productos de la lipólisis catalizada por los en-zimas gástricos, éstos, o al menos una parte, serán reesterificados para volver a formar, ya en el interior del enterocito, principalmente triacilglicéridos. Una parte de los ácidos grasos que incorporamos, los de cadena corta (<10 C), pasarán directamente a la circulación sanguínea y, a través de la vena porta, llegarán al hígado. Si nos centramos en los ácidos grasos de cadena larga incorporados en el enterocito, acabamos de decir que serán reesterificados para formar triacilglicéridos. Éstos no pasarán al sistema sanguíneo, si no que irán hacia la linfa en forma de unas lipoproteínas denominadas qui-

lomicrones. A pesar de que el componente lipídico fundamental del quilomicrón sean los triacilglicéridos, en su interior también transportará ésteres de colesterol (aunque poco) y en su corteza podemos observar colesterol libre, fosfolípidos y toda una serie de apolipoproteínas (como la A1 y B-48).

Quilimicrones y otras lipoproteínas

Los quilomicrones circulan por la linfa y van proporcionando ácidos grasos a los diferentes tejidos en función de las necesidades de éstos. El quilomicrón dejará su contenido gracias a la acción de unas lipoproteín lipasas endoteliales, que degradarán dos de los tres enlaces éster presentes entre el glicerol y los ácidos grasos del triacilglicérido. Los productos de esta diges-tión (dos ácidos grasos y β-monoacilglicerol) serán reesterificados si pasan al tejido adiposo o serán consumidos para formar ATP si pasan al músculo. La lipoproteín lipasa se activará por la interacción de ésta con las apoliproteínas ApoC-II y apoE16, presentes en la membrana de quilomicrones y VLDL. Estas dos apolipoproteínas las presentará el quilimicrón en su mem-brana gracias a que las HDL plasmáticas se las habrán cedido en el proceso de maduración del quilomicrón. Llegará un momento en que estos quilomicrones pasarán a ser considerados quilomi-

crones remanentes o residuales y pasarán al hígado. En su vuelta al hígado, la Apo C-II y la ApoE será devuelta a las HDL. En el hígado, los quilomicrones son endocitados gracias a la interacción entre el receptor hepático y la ApoE. En el hepatocito, el quilomicrón cede el co-lesterol y se degrada en los lisosomas. Cuando la dieta contiene más ácidos grasos de los que son necesarios inmediatamen-te como combustible, se convierten en triacilgliceroles en el hígado y se empaquetan con

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16 Por tanto, en situaciones de ayuno en que no haya quilomicrones, esta lipasa no se activará. También se co-mentó algo que macrófagos y mastocitos pueden llegar a activarla.

apolipoproteínas específicas formando las lipoproteínas de densidad muy baja o VLDL17 (Eng: very low-density lipoproteins). A pesar de que las VLDL contengan más colesterol en com-paración con los quilomicrones, tampoco tienen mucho. Las VLDL también liberarán su con-tenido a los tejidos de forma similar a los quilomicrones (vía activación de la lipoproteín li-pasa endotelial). Una vez se van quedando sin contenido, pasarán a un estadio intermedio de VLDL remanente para después convertirse en una lipoproteína de densidad baja o LDL (Eng: low-density lipoproteins). Estas LDL son los principales transportadores de colesterol en san-gre.

Función del tejido adiposo en el metabolismo lipídico

En el caso de una sobrealimentación, la glucosa y los quilomicrones y las VLDL estarán ele-vadas. En el adipocito, la glucosa será transformada en glicerol 3-fosfato (G3P) y tanto a partir de las VLDL como de los quilomicrones obtendremos ácidos grasos que serán activados a áci-

do graso-CoA. Estos dos componentes son necesarios para la formación de triacilglicéridos, que serán almacenados en el interior del adipocito. En una situación de ayuno, de estrés o de ejercicio aeróbico se producirá el proceso contrario: la degradación de triacilglicéridos. Esta degradación es dependiente de hormonas (glucagón, noradrenalina) y producirá tanto glicerol (que irá al hígado), como ácidos grasos li-

bres (NEFA18; Eng: non-sterified fatty acids) que se tendrán que conjugar con la albúmina para ser transportados. El glicerol liberado dará lugar a glucosa (gluconeogénesis activada).

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17 El exceso de gliceroles en la dieta también puede convertir en triacilgliceroles en el hígado, exportándose en forma de VLDL.

18 Una gran cantidad de NEFAs en sangre nos indica que estamos en una situación de ayuno o que el metabo-lismo está alterado.

Lipoproteínas y transporte de lípidos. (Lehninger pág. 838) Las VLDL residuales también pueden denominarse IDL o lipoproteínas de densidad intermedia.

La triaciliglicerol lipasa, el enzima que se encarga de de-gradar los triacilglicéridos, puede ser considerada como un enzima dependiente de hormonas, ya que su forma activa está fosforilada, fosforilación que va a cargo de la PKA (hormona → receptor → prot. G → adenilato ciclasa →

[cAMP]↑→ PKA activada).

El glicerol liberado pasará al hígado y ahí, por medio de la glicerol quinasa pasará a ser glicerol 3-fosfato (G3P). És-te se transformará en dihidroxiacetona fosfato (DHAP) gra-cias a la glicerol fosfato deshidrogenasa. Si recordamos del año pasado, el DHAP es un intermediario de la vía glu-colítica/gluconeogénica. El DHAP pasará a gliceraldehído

3-fosfato (GAP) gracias a la triosa fosfato isomerasa. A pe-sar de que el GAP sea tanto un intermediario de la vía de oxidación de glucosa como la de la formación, gene-ralmente será considerado como intermediario de la glu-

coneogénesis ya que las condiciones en que se estimula la movilización de ácidos grasos son favorecedoras para la gluconeogénesis (glucagón → hi-poglucemia; noradrenalina). En cambio, si el glicerol procede de la dieta y no de la movili-zación de ácidos grasos, es posible que éste sea incorporado en la vía glucolítica.

Activación de los ácidos grasos

Una vez los ácidos grasos llegan a los tejidos donde se les precisa como combustible, tendrán que ser activados acoplándoles coenzima A. Esta activación la realiza la acil-CoA sintetasa ubi-cada en la membrana externa mitocondrial y se da en dos etapas:

Una vez el ácido graso ha sido activado y está en for-ma de acil-CoA, tendrá que ser transferido a la matriz mitocondrial gracias a la carnitina. Este transporte está muy bien regulado gracias a dos isoenzimas. En primer lugar la carnitina palmitoil-transferasa I permitirá el paso de carnitina a acil-carnitina, liberándose en el proceso el CoA que habíamos acoplado al ácido graso. La acil-carnitina pasará al interior de la mito-condria por medio de una translocasa. Una vez dentro, la carnitina palmitoil-transferasa II rea-lizará la reacción inversa, que precisará lógicamente de CoA y generará carnitina y un acil-

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Paso de triacilglicéridos a ácidos grasos libres. (Lehninger pág. 650) El receptor podría ser para noradrenalina o glucagón, ambas hormonas son inductoras de la movilización de ácidos grasos.

(1) Ácido graso + ATP Acil− adenilato +PPi

(2) Acil− adenilato + CoA Acil− CoA + AMP

CoA. La carnitina podrá volver al exterior de la mitocondria por medio de la misma translo-casa (y así cerrar el ciclo).

Consumo de glucosa y cuerpos cetónicos

En primer lugar lo primero que consumimos es la glucosa de origen externo. A medida que ésta se va gastando (dura poco), vamos empezando a degradar el glucógeno así como tam-bién estimulamos la gluconeogénesis. Llegará un momento, a partir del primer día de ayuno en que se empezarán a formar los cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos pueden ser utili-zados como combustible por tejidos como el cerebro, que presenta la peculiaridad de que como la barrera hematoencefálica es impermeable a los ácidos grasos, no podrá utilizarlos a modo de combustible (y por eso recurre a los cuerpos cetónicos en el caso que no haya la suficiente glucosa).

Los cuerpos cetónicos son formados por el hígado, el cual los exporta pero no los puede uti-lizar como combustible (si no sería un ciclo fútil). A partir de dos moléculas de acetil-CoA, formadas durante la β-oxidación de los ácidos grasos, formamos acetoacetil-CoA por medio de la tiolasa. Después, gracias a la HMG-CoA sintasa se formará β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA. Finalmente este metabolito, que a su vez es un intermediario de la biosíntesis del colesterol,

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Entrada de los ácidos grasos en la mitocondria a través del transportador acil-carnitina/carnitina. (Lehninger pág. 652). La carnitina aciltransferasa I es inhibida por el malonil-CoA, el primer intermediario de la síntesis de ácidos grasos. Esta inhibición evita la síntesis y degradación simultánea de ácidos grasos.

Cambios en los niveles de glucosa, ácidos grasos y ó l d l cuerpos cetónicos en plasma durante el ayuno

Cambios en los niveles de glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos en plasma durante el ayuno. Vemos co-mo la concentración de glucosa en sangre disminuye un poco (hasta los 4 mM) para mantenerse estable. La producción de cuerpos cetónicos se dispara a partir del segundo día de ayuno. En el ayuno que se da mientras dormimos no es necesario que se formen cuerpos cetónicos: es suficiente con que hemos consumido durante el día o con el glucógeno almacenado.

se escindirá para dar lugar a acetoacetato, un cuerpo cetónico. Este acetoacetato estará en equilibrio con su forma reducida, el D-β-hidro-

xibutirato (también es un cuerpo cetónico). Además, de manera espontánea, el acetoaceta-to podrá transformarse en acetona, que no es un combustible. Una forma de definir a los cuerpos cetónicos es como una forma hidroso-luble de transporte de unidades acetilo. El acetoacetato además de ser un com-bustible tiene una importante función regulado-

ra. Elevadas concentraciones de acetoacetato en sangre provocan una reducción en la veloci-

dad de lipólisis del tejido adiposo (así salvaguar-damos las reservas lipídicas y evitamos la ce-toacidosis). El aumento en los niveles sanguíneos de acetoacetato o de D-β-hidroxibutirato hace descender el pH sanguíneo, causando acidosis. Una acidosis extrema puede conducir al coma y en algunos casos a la muerte. El incremento de los cuerpos cetónicos en sangre se denomi-na cetosis (y la combinación de acidosis por cetosis es la cetoacidosis). Una vez el acetoacetato ha sido incor-porado en el tejido que precisa de este com-bustible, la CoA transferasa (enzima ausente en el hígado) transformará el acetoacetato en ace-

toacetil-CoA. Este acetoacetil-CoA pasará a ser dos moléculas de acetil CoA gracias a la tiolasa.

Diabetes y cuerpos cetónicos: Lehninger pág. 667

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Formación de cuerpos cetónicos a partir de acetil CoA. (Lehninger pág. 666)

D-β-hidroxibutirato Acetoacetato Acetoacetil-CoA 2 Acetil-CoA

NADH + H+NAD+ Succinil-CoA Succinato CoA-SH

D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa

β-cetoaciltransferasa

Tiolasa

Metabolización del D-β-hidroxibutirato. La β-cetoacil transferasa a la que se refieren en el Lehninger (pág. 667) es la CoA transferasa que aparece en estos apuntes y en las diapositivas. La ausencia de este enzima en los he-patocitos los priva del uso de los cuerpos cetónicos como combustible.

β-Oxidación de los ácidos grasos

La β-oxidación se puede realizar en la gran mayoría de los tejidos y nos permite obtener energía a partir de los ácidos grasos. Es un pro-ceso que se da en la mitocondria y que se ca-racteriza por la sucesión de cuatro etapas que se van reiterando hasta que acabamos con el ácido

graso. Estas cuatro etapas son: (1) oxidación, (2) hidratación, (3) oxidación y (4) tiólisis. Por cada “vuelta” de la β-oxidación obtenemos un FADH2, un NADH+H+, un acetil-CoA y un áci-do graso dos carbonos acortado (n-2).

En la primera reacción, una oxidación, el FADH2 generado se unirá a una flavoproteína para así ser transportado hacia la cadena respi-ratoria (¿la propia acil-CoA deshidrogenasa?). Para saber los detalles de cada reacción se puede consultar la Bioquímica de primero. Las reacciones se producirán en el sentido contra-rio para producirse la biosíntesis de ácidos gra-sos.

Diferencias entre la oxidación y la biosíntesis de ácidos grasos

Antes de introducirnos en la biosíntesis de ácidos grasos, quizá es conveniente ver las prin-cipales diferencias entre los dos procesos:

- Compartimentación independiente. La síntesis es citoplasmática, mientras que la degra-dación es mitocondrial.

- Intermediarios. Los intermediarios de la síntesis de ácidos grasos están covalentemente unidos a los grupos sulfhidrilo de una proteína transportadora de grupos acilo (ACP).

- Ácido graso sintasa. En organismos superiores, los enzimas de síntesis están integrados en una única cadena polipeptídica llamada ácido graso sintasa. Los enzimas degradati-vos son independientes.

- Malonil-ACP. La cadena de ácido graso en crecimiento es alargada por adición se-cuencial de unidades de dos carbonos derivadas del acetil-CoA. El donante activado es el malonil-ACP.

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β-oxidación. En cada uno de los pasos a través de esta secuencia de cuatro pasos, un grupo acetilo (sombreado en rosa) es eliminado en forma de acetil-CoA del extre-mo carboxilo de la cadena del ácido graso, en este ejemplo palmitato (C16).

- Reductor/oxidante. El reductor de la síntesis es el NADPH, mientras que los oxidantes de la degradación son el NAD+ y el FAD.

- C16. La elongación por el complejo ácido graso sintasa se detiene en la formación del pamitato (C16). La elongación posterior y la inserción de dobles enlaces se llevan a cabo por otros sistemas enzimáticos.

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4. BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS

Introducción

Mientras que la oxidación se daba en la matriz mitocondrial, la síntesis de ácidos grasos se da en el citosol. La síntesis, además, es dependiente de NADPH y de la formación del malo-

nil-CoA (etapa limitante). Como mucho, los ácidos grasos que sintetizaremos tendrán 16 car-bonos de longitud (palmitato). En el caso de la síntesis de ácidos grasos, la activación no es igual que la que se daba en la oxidación (añadiendo CoA); en este caso precisamos de la proteína transportadora de

grupos acilo (ACP; Eng: acyl carrier protein). Se caracteriza por tener desplegado un grupo

fosfopanteteína, el cual itene una estructura muy similar al CoA, con un grupo tiol (-SH) al final.

Primeros pasos

El primer paso de la vía de síntesis de ácidos grasos es la formación malonil-CoA a partir de acetil CoA (y ATP y bicarbonato). Esta reacción es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, que es el único enzima de la biosíntesis de ácidos grasos que no pertenece al complejo ácido graso

sintasa19. Para formar un ácido graso, o al menos el esqueleto inicial, necesitamos de una suce-sión reiterada de cuatro pasos que son contrarios a los observados en la β-oxidación. Se produ-cirá una condensación entre una molécula de malonil-ACP y otra de acetil-ACP. Huelga decir que, para que dicha condensación se produzca, tendremos que conjugar el acetil y el malo-nil con ACP, que inicialmente están asociados con CoA. Estas dos reacciones, respectivamente, serán catalizadas por la malonil-CoA transcetilasa y la acetil-CoA transacetilasa.

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19 Se comentó que la acetil-CoA carboxilasa realizaba su actividad enzimática en dos fases, como proteína bio-tinizada que es (biotina = vit. B7).

ACPACP (acyl carrier protein). La proteína transportadora de grupos acilo se caracteriza por tener un grupo fosfo-panteteína, con un grupo -SH (en verde) al final. Esta proteína activará el malonil y actuará como macrocoen-zima A (un coenzima A gigantesco).

La condensación (1) del malonil-ACP con el ace-til-ACP da lugar al acetoacil-ACP. La reacción es catalizada por la acil-malonil ACP enzima conden-

sante (que ya forma parte del complejo ácido gra-so sintasa o FAS; Eng: fatty acid sintase)20. En el proceso se liberará un ACP y CO2. La siguiente etapa (2) es una reducción que se producirá a nivel del carbonilo β de la mano de una molécula de NADPH. Esto dará lugar al D-3-

hidroxibutiril ACP. La etapa que viene a continuación (3) es la deshidratación, que dará lugar al crotonil ACP. Con la reducción acaecida en la segunda etapa ha-bíamos transformado el carbonilo β en un carbono unido a un grupo hidroxilo, a un hidrógeno y a la cadena hidrocarbonada. Con la deshidra-tación generamos una molécula de agua y se forma un doble enlace entre C2 y C3. Finalmente (4) se da una reducción del crotonil ACP, que ve como se omite su doble enlace y pasa a ser butiril ACP. Una vez se haya producido el ácido graso de 16 carbonos, una tioesterasa lo liberará de la FAS. El balance energético para formar palmitato es el si-guiente:

La síntesis de ácidos grasos precisa de acetil-CoA (recordemos que la elongación se da por malonil, que procede directamente del acetilo). El acetil-CoA está en la mitocondria y por tanto tendrá que ser transportado al citosol. El acetil-CoA no dispone de transportador propio, si no que deberá unirse al oxalacetato para formar citrato y éste será transportado. Una vez en el citosol, el citrato pasará a ser de nuevo oxalacetato y acetil-CoA gracias a la citrato liasa, que gasta ATP. El oxalacetato será transformado a malato para pasar a la mitocondria.

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20 Dudo mucho que se pregunte, pero en las diapositivas te comentan datos bioquímicos de la FAS: dímero de subunidades idénticas de 272 kDa. Cada cadena está plegada fornando tres dominios unidos por regiones fle-xibles que permiten el movimiento necesario para que puedan cooperar los centros activos del enzima. Una ventaja de este tipo de organización es que la actividad catalítica de los diferentes enzimas se realiza de forma coordinada (menos mal que el Dr. Bartrons dijo que estaba más interesado en la regulación).

Acetil− CoA +HCO3− + ATP acetil−CoA carboxilasa⎯ →⎯⎯⎯⎯⎯⎯ Malonil− CoA + ADP +P

i+H+

Acetil− CoA + ACP acetil−CoA transcetilasa Acetil ACP + CoA

Malonil− CoA + ACP malonil transacetilasa Malonil ACP + CoA

Reacciones preparatorias para la biosíntesis de ácidos grasos. Recordemos que la primera reacción no se da en el complejo ácido graso sintasa.

Acetil− CoA +7 malonil− CoA +14 NADPH+ 20 H+

Palmitato +7 CO2+14 NADP+ + 8 CoA + 6 H

2O

El malato citosólico puede, en lugar de ser transportado hacia la matriz mitocondrial, ser oxidado a piruvato por medio del enzima málico, que genera NADPH. El piruvato podrá intro-ducirse en la matriz mitocondrial.

Elongación y desaturaciones

Ya hemos comentado que la biosíntesis de novo de ácidos grasos da lugar a palmitato (C16). Para obtener ácidos grasos más largos (elongación) o con insturaciones (desaturar) precisamos de otros sistemas enzimáticos. La elongación se puede dar o bien en el REL (añadiendo malonil-CoA) o en la mitocon-dria (añadiendo acetil-CoA). La desaturación se dará en el REL gracias a una cadena de trans-porte de electrones donde participa el citocromo b5. Los mamíferos carecemos de enzimas para introducir dobles enlaces entre los átomos de carbono más alejados de C9 (hasta oleato ω-9). Esos ácidos grasos que no podemos sintetizar nosotros son los denominados ácidos gra-

sos esenciales (ω-3 linolenato, ω-6 linoleato, ω-7 palmitoleato). A partir del ácido linoleico (18:2; ω-6) se puede formar el ácido araquidónico (20:4 Δ5,8,11,14), un importante precursor de

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Lanzadera para la transferencia de grupos acetilo desde la mitocondria hasta el citosol. (Lehninger pág. 813). La membrana externa mitocondrial es libremente permeable a todos estos compuestos. El piruvato procedente del catabolismo de los aas en la matriz mitocondrial, o de la glucosa por la glucólisis en el citosol, se convierte en acetil-CoA en la matriz. Los grupos acetilo salen de la mitocondria en forma de citrato; en el citosol se libe-ran en forma de acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos. El oxalacetato se reduce a malato, que puede vol-ver a la matriz mitocondrial y se convierte en oxalacetato.

varias clases de moléculas señal (prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos) [¿y leucotrie-nos?].

Control de la síntesis de novo de ácidos grasos

El principal enzima regulador de la vía de sín-tesis de ácidos grasos es la que transforma el acetil-CoA en malonil-CoA, la acetil-CoA car-

boxilasa. Este enzima será activo cuando esté

sin fosforilar y se inactivará cuando se fosforile

un residuo de Ser. La fosforilación (inactivación) es catalizada por la ya famosa AMPK (cinasa dependiente de AMP) y la desfosforilación (ac-tivación) la realiza la proteína fosfatasa 2A (PP2A). La forma inactiva de la acetil-CoA car-boxilasa puede activarse parcialmente si se le une citrato21. Esta forma parcialmente activa pasará de nuevo a la forma completamente inactiva en presencia de palmitoil-CoA, el pro-ducto final de la ruta de síntesis de novo de ácidos grasos. Los principales metabolitos que inciden sobre la vía son los siguientes:

- Metabolitos que favorecen la vía. Citrato (indirectamente el ATP, al inhibir AMPK).- Metabolitos que impiden la vía. Palmitoil-CoA, AMP (AMPK) indicador de carga energé-

tica baja.- Hormonas. Insulina (activador de PP2A), glucagón y epinefrina (inhibidores)22. Estas

hormonas indican la situación energética del conjunto del organismo.

La FAS no tiene ningún mecanismo de control relevante, por lo que si la acetil-CoA carboxi-lasa ha sido activada, toda la vía lo estará. El malonil-CoA inhibe la β-oxidación evitando el ac-

ceso de ácidos grasos a la mitocondria vía inhibición de la CPT1. No tendría ningún sentido que se dieran simultáneamente la oxidación y la síntesis de ácidos grasos. El palmitoil-CoA inhibe la translocasa que transfiere el citrato al citosol (evita que siga la biosíntesis) y la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, uno de los dos enzimas de la vía de las pentosas que genera NADPH.

Esterificación final

A partir del DHAP podemos generar glicerol 3-fosfato gracias a la acción de la G3P deshidro-

genasa. A este G3P se le une un ácido graso a través de la aciltransferasa I, formándose ácido

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21 Parece ser que esto es porque el citrato facilita la polimerización de los dímeros inactivos a filamentos acti-vos. La respuesta al citrato será mejor si el enzima está desfosforilado.

22 Se desconocen los mecanismos a través de los cuales el glucagón y la adrenalina inhiben a la carboxilasa. El resultado neto es un aumento de la inhibición realizada por la AMPK.

lisofosfatídico. Al ácido lisofosfatídico se le añadirá un segundo ácido graso (a través de la actiltransferasa II) y así formar ácido fosfatídico. Éste servirá para dar lugar a fosfolípidos y tria-cilglicéridos.

Síntesis de novo del colesterol

El colesterol se puede formar en unos pocos tejidos, principalmente en el hepático y también un poco en el intestino. Se sintetizará a partir del acetil-CoA en tres etapas. Si recordamos, el 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) es uno de los metabolitos de la vía de formación de los cuerpos cetónicos. Éste puede introducirse en la mitocondria para formar acetoacetato (cuerpo cetónico) y acetil-CoA, o permanecer el citosol y pasar a ser mevalonato gracias a la HMG-CoA reductasa (enzima reguladora, diana farmacológica, estatinas). Vemos, por tanto, como la primera reacción de la formación del colesterol y de cuerpos cetónicos es la misma y se da en el citosol. El mevalonato será activado a 3-isopentenilpirofosfato por medio de tres reacciones sucesivas que requiere ATP y una descarboxilación. Dos moléculas de isopentenil pirofosfato se condensarán con una molécula de dime-tilalil pirofosfato para dar lugar a farnesil pirofosfato. El ensamblaje cola con cola de dos mo-léculas de farnesil pirofosfato origina una molécula de escualeno. El escualeno sufrirá un pro-

ceso de ciclado que lo transformará en lanosterol, y éste tras 19 etapas se convetirá en coleste-

rol. A excepción de la primera etapa, el resto de la biosíntesis se da en el REL. El colesterol es precursor importante de muchas biomoléculas, tales como los progestágenos, los glucocor-

ticoides, los mineralocorticoides, los andrógenos y los estrógenos. Además también es compo-nente fundamental de las membranas biológicas.

Lipoproteínas de baja densidad

Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son las principales transportadoras de co-lesterol en sangre, que se irá cediendo a los diferentes tejidos periféricos. Una LDL procede de una VLDL que ha ido cediendo triacilglicéridos y que por tanto ha ido in-crementando su concentración relativa de co-lesterol. Los tejidos que pueden captar el colesterol de las LDL disponen de unos re-

ceptores de las LDL en su membrana. La apoproteína apo B-100 se unirá al receptor de las LDL. El complejo LDL-re-ceptor se introducirá en la célula por en-docitosis y las vesículas se fusionarán pos-teriormente con los lisosomas. Una lipasa

ácida lisosómica hidrolizará los ésteres de

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colesterol. Los receptores de las LDL serán reciclados y devueltos a la membrana. El coles-terol interiorizado después pasará a la membrana o se le dará otro usos. Una deficiencia en la expresión o función del receptor de las LDL origina una hipercolesterolemia, ya que se in-crementa la concentración plasmática de LDL.

Lipoproteína de alta densidad

El hígado y el intestino forma las lipoproteínas de alta densidad (HDL), que se caracterizan por ser unas partículas pequeñas ricas en proteínas y que contienen relativamente poco coles-

terol y nada de sus ésteres. Las HDL contienen apoA-I, apoC-I, apoC-II y otras apolipoproteí-nas además del enzima de membrana lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT), que cataliza la formación de ésteres de colesterol a partir de lecitina (fosfatidilcolina) y colesterol. El comteido de las HDL es captar colesterol liberado al plasma (transporte inverso de colesterol). Las HDL, una vez cargadas, podrán ser captadas por el hígado mediante endocitosis facilita-da por receptor. Es posible que las HDL se formen en el endotelio. Los macrófagos pueden expulsar colesterol al medio intersticial a través de los transportadores ABCA1 y ABCG1 (el primero transporta también fosfolípidos). Estos fosfolípidos y colesterol en el medio intersticial serán transformados a ésteres de colesterol por el enzima LCAT presente en las HDL, que serán in-teriorizados.

Colesterol “malo” y “bueno”. A menudo la gente se refiere al colesterol como “bueno” o “malo”. El

bueno es aquel que permite el retorno del colesterol al hígado (HDL), el malo son el resto de lipoproteí-nas relacionadas con el transporte del mismo: quilomicrones (remanentes inclusive), VLDL, IDL y LDL.

Regulación de la síntesis del colesterol

El primer enzima de la formación del colesterol es el que se encarga de la regulación de la vía: la HMG-CoA reductasa, un enzima transmembrana (mitocondrial?). En su forma desfosfo-rilada, el enzima está activo (vía insulina)23, mientras que en su forma fosforilada (vía AMPK/PKA24) el enzima queda inactivo. En el caso de que haya una gran cantidad de producto (colesterol) se inhiben los fac-tores de transcripción necesarios para la transcripción de los genes HMG-CoA reductasa y receptor LDL. Además, en este caso también se favorece la proteólisis de la HMG-CoA reducta-

sa y se impide la incorporación de colesterol extracelular vía endocitosis mediada por receptor. El paso de colesterol a éster de colesterol está mediado por la ACAT (acil-CoA colesterol

aciltransferasa), que es inducida por un exceso de sustrato (colesterol). La reacción que se da es entre el colesterol y el oleil-CoA, dando lugar al éster y CoA. Recordemos que además de por síntesis, el colesterol puede llegar a los hepatocitos vía LDL y HDL.

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23 No se conoce con certeza como se produce la desfosforilación (por medio de qué fosfatasa se realiza) pero se sabe que está inducida por la insulina.

24 En el caso de la PKA, ésta se induce por el glucagón (cAMP).

Los fármacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, como las estatinas (p. ej., lovas-tatina) sirven para tratar las hipercolestero-lemias. Con los años se ha ido incremen-tando el riesgo de padecer aterosclerosis precisamente por los niveles elevados de LDL y VLDL, los bajos de HDL, la historia familiar y unos hábitos de vida poco sanos por citar algunos factores.

Aterosclerosis (extraído de Guyton págs. 827-8).

La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias grandes e intermedias en la que surgen depósitos de grasa llamados placas ateromatosas en las superficies internas de las paredes vasculares. Los vasos en los que se dará esta aterosclerosis se caracterizan por presentar una le-sión del endotelio. En consecuencia habrá un incremento de la expresión de moléculas de ad-

hesión en las céls. endoteliales y se reduce la capacidad para liberar óxido nítrico y otras sus-tancias que ayudan a evitar la adhesión de macromoléculas, plaquetas y monocitos al endo-telio. Una vez se da este daño en la pared endotelial, empiezan a acumularse en la zona monocitos y lípidos circulantes (en su mayoría LDL). Los monocitos atraviesan el endotelio, pasan a la íntima de la pared vascular y se diferencian a macrófagos, que posteriormente in-gieren y oxidan las lipoproteínas acumuladas, lo que explica su aspecto espumoso. Estas célu-

las espumosas macrofágicas se agregan a las paredes vasculares y forman una estría grasa visi-ble. Estos mismos macrófagos liberan factores inflamatorios que inducen una mayor prolife-ración del músculo liso y el tejido fibroso en la cara interna de la pared arterial. La suma de la inflamación, la proliferación celular y los depósitos lipídicos hace que la luz de la arteria se reduzca, comprometiendo el flujo. Aunque la luz no se cierre del todo y el flujo sanguíneo se mantenga, los fibroblastos presentes en la placa (cuya proliferación se ha inducido gracias a los factores liberados por los macrófagos espumosos) depositan una gran cantidad de tejido conectivo denso, produ-ciendo una esclerosis (fibrosis). Esta fibrosis se traduce en que las arterias se vuelven rígidas e inflexibles. La precipitación de sales de calcio junto al colesterol y otros lípidos de las placas produce calcificaciones que convierten las arterias en tubos rígidos.

27

La regulación de la biosíntesis del colesterol eqili-bra la síntesis con la ingestión por la dieta. (Lehninger pág. 842). El glucagón promueve la fosforilación (inactivación) de la HMG-CoA reduc-tasa, y la insulina la desfosforilación (activación). X son metabolitos no identificados del enzima que estimulan la proteólisis.

Por lo tanto, el hecho de que las arterias pierdan elasticidad hace que se vuelvan frágiles (riesgo de rotura). Además, allí donde las placas sobresalen en el flujo sanguíneo, la rugosi-dad de su superficie provoca la formación de coágulos, con la consiguiente aparición de trombos o émbolos, que bloquean de manera repentina todo el flujo sanguíneo de la arteria.

28

Desarrollo de la placa de ateroma. (Guyton pág. 828). (A) Adherencia de un monocito a una molécula de ad-hesión de una célula endotelial dañada de una arteria. El monocito migra, a continuación, a través de la pared endotelial y se transforma en un macrófago. El macrófago ingiere y oxida después las moléculas de lipoproteí-nas transformándose en una cél. espumosa que libera sustancias que determinan inflamación y crecimiento de la íntima. (B) La acumulación de macrófagos y el crecimiento de la íntima hace que la placa aumente de tama-ño y acumule lípidos. Al final, la placa puede obstruir el vaso o romperlo, con lo que la sangre de la arteria se coagula y se forma un trombo.

4(2). SEMINARIO REGULACIÓN CONJUNTA DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

Papel de los PPARs en la regulación del metabolismo lipídico

Los PPAR (Eng: peroxisomal proliferator activated receptors) son unos factores de transcrip-ción importantes en la regulación del metabolismo lipídico y también del metabolsmo gene-ral. No suelen actuar solos, si no que suelen actuar junto a otros receptores nucleares, como los RXR, que responden al ácido retinoico (vit. A). Son los ácidos grasos25 fundamentalmente los que activan a los PPAR. La acción conjunta de los PPAR, los RXR y otros factores de transcripción regulan la expresión de genes que están estrechamente relacionados con el metabolismo de los lípidos. Existen distintos PPARs: α, δ y γ. Cada uno de ellos con una función diferente y con una expresión diferencial dependiente del tejido (no todos los tejidos tienen las mismas iso-formas de PPAR). P. ej.: en el hígado predomina la forma α26 y en tejido adiposo marrón predominan las formas α y γ.

Papel de chREBP y SREBP (mirar Lehninger pág. 841)

Los SREBP (Eng: sterol regulatory element binding protein) participan en la regulación del metabolismo del colesterol y glucídico. Existen diferentes isoformas con funciones distintas y se les relaciona con los chREBP que participan en el metabolismo de los glúcidos. El SREBP está intercalado en la membrana del RE, y su activación depende de la pre-sencia o no de colesterol. Normalmente, cuando hay colesterol y no se necesita que se for-me colesterol en el hígado, este factor estará secuestrado en el RE (no llegará al núcleo), ya que el colesterol se unirá a una proteína llamada SCAP que secuestra a SREBP. La proteína Insig (sensible a la insulina) inhibe la acción de SCAP27. Cuando los niveles de colesterol ba-jos inactivan a SCAP, por lo que SREBP quedará libre gracias a la acción de dos proteasas (s1p y s2p) en el Golgi. El producto de esta proteólisis es un fragmento N-terminal del factor SREBP que migrará al núcleo.

AMPK

La AMPK es un enzima regulador de multitud de procesos: síntesis de ácidos grasos (acetil-CoA carboxilasa), de colesterol (HMG-CoA reductasa), gluconeogénesis, etc. A través de la AMPK la leptina regulará el metabolismo de los lípidos. En una de las diapositivas se observa como la AMPK inhibe la ACC (acetil-CoA carboxilasa), por lo que los niveles de malonil-

29

25 Y también otros elementos del metabolismo lipídico.

26 En la diapositiva 5 se ven todos los genes regulados por el PPARα, entre los que se encuentran los que codi-fican para las apolipoproteínas, que se expresarán únicamente cuando hay lípidos. Otros: CPT1/2 (como ve-mos, todas son proteínas relacionadas con el metabolismo lipídico.

27 En el caso de una situación energética alta (insulina), se activará Insig vía AKT, favoreciendo el paso del SREBP hacia el núcleo.

CoA disminuyen, se incrementa la presencia de la CPT1 y por tanto se favorece la β-oxida-ción de ácidos grasos en la mitocondria.

30

5. MECÁNICA DE FLUIDOS

Introducción

La hemodinámica es el estudio de las fuerzas que participan en la circulación de la sangre. A continuación vamos a introducir algunos conceptos que van a ser necesarios para entender lo que se estudiará más adelante. La presión (P) es la fuerza por unidad de superficie, y la causa del movimiento de un fluido. La presión se puede medir en varias unidades, pero de-bemos tener presente que 1 mmHg = 133,3 Pa (1 Pa = 1 N/m2; N = kg · m/s2). Por el otro lado, el flujo (Q) es el volumen de fluido que circula por unidad de tiempo, y es la consecuencia de la presión. El flujo suele medirse en L/min o cm3/s (1 L = 1 dm3). Reiteramos, por tanto, que s se establece una relación de causa-efecto entre la presión y el flujo.

Relación entre la sección de un vaso y la velocidad de un fluido

Supongamos en nuestra hipótesis que estamos trabajando con un fluido ideal y con unos va-

sos rígidos. Fluido ideal es aquel que no es viscoso (η = 0) y que es incompresible (ρ = cte). Es más importante, para este caso, la segunda condición que la primera. Que el vaso sea rígido implica que el radio es constante28. En estas condiciones, se aplica la ley de la conservación de la materia, que en este caso sería la ley de conservación del volumen. En virtud a esta ley, el flujo es constante: todo lo que entra por un extremo del tubo sale por el otro.

En la imagen superior vemos un conducto con tres secciones distintas (S1, S2 y S3). Por las tres secciones pasa el mismo volumen y el mismo flujo (Q = cte). Este flujo va a depender de dos parámetros que son inversamente proporcionales: velocidad y sección. A mayor velocidad menor sección y a menor velocidad mayor sección. Para calcular el flujo, como estamos en

31

28 En un vaso no rígido hablaríamos de un radio medio que sí que se mantendría constante.

Q =dVdt

= cte Q =ρ ⋅dVdt

= cte

Ley de la conservación del volumen (ley de la continuidad). El producto de la densidad (ρ) por el volumen es igual a la masa, que se mantiene constante a lo largo del tiempo (dt). La derivada de Q respecto al tiempo será 0, puesto que no varía con el tiempo.

Relació entre secció d’un vas i velocitat del fluid

S1 S2

dx1

v3

v1v2

1111 vSdtdxS

dtdVQ

2222 vS

dtdxS

dtdVQ

3333 vSdtdxS

dtdVQ

dx2

dx3

cteSSSQ 332211 vvv

1

2

2

1

vv

SS

S3

las condiciones ideales que hemos comentado en el anterior párrafo, podemos basarnos en la fórmula previa. La dV es igual que la sección (S1) multiplicada por el espacio que ocupa el volumen (dx1). Este espacio, dividido por el tiempo (dt) es igual a la velocidad a la que va el fluido en el primer segmento del tubo (v1).

Si hacemos esto mismo con todos los segmentos del vaso llegaremos a la conclusión que:

Y por tanto podemos relacionar las secciones con las velocidades, estableciendo:

Esto, aplicado a nuestro cuerpo, nos indica que las arterias principales, al presentar una me-nor sección que el conjunto de los capilares, permiten que la sangre vaya a altas velocida-des. Los capilares, en contra, al tener una sección conjunta tan elevada, tienen flujos sanguí-neos de baja velocidad (y es necesario, ya que sino no se podría dar el intercambio).

Cambios de presión en la circulación de un fluido ideal

En este caso el fluido ideal sí que no debe ser viscoso (η = 0) además de permanecer incom-presible (ρ = cte). El vaso es rígido (al menos de manera media) y nos encontramos en un ré-

gimen estacionario (no hay variación de velocidad, al menos de manera media). Sobre el pa-pel, la variación de energía interna de un fluido es equivalente a la variación de energía mecá-nica o, lo que es lo mismo, la suma del trabajo (W) y el calor (Q). Como el fluido no es viscoso, no hay generación de calor, por lo que la variación de energía interna se deberá exclusiva-mente a los intercambios de trabajo de tipo mecánico (no hay de otra clase, como p. ej. cambios en la estructura química).

La sangre no cumple el requisito de no viscosidad, por lo que esta ley no se podrá aplicar directamente. Únicamente se aplicará directamente en tramos cortos (cambios de altura, bi-furcaciones, estenosis...) donde las pérdidas de calor por fregamiento serán nulas. En la página siguiente se observa un conducto que tiene dos secciones distintas ubi-cadas a alturas diferentes. En este conducto hay un fluido que se extiende a lo largo de las dos alturas y secciones distintas. El trabajo total va a ser la diferencia entre el trabajo que se da en un punto (W1) y el que se da en el otro punto (W2). Ahora cuidado porque la cosa se va a complicar: tenemos dos maneras de expresar el trabajo: (a) equivale a la Emec; (b) equivale

a fuerza por desplazamiento.

32

Q =dVdt

=S1 ⋅dx1dt

= S1 ⋅ v1 = cte

Q = S1 ⋅ v1 = S2 ⋅ v2 = S3 ⋅ v3 = cte

S1S2

=v2v1

ΔU = ΔEmec = Q +W ⇒ ΔU = ΔEmec =W η = 0( )

W =W1 −W2 = F1 ⋅dx1 − F2 ⋅dx2

La fuerza es equivalente a la presión por la superficie (F = P · S), por lo que:

Al estar con un fluido ideal, el volumen de un punto a otro no cambia (V1 = V2). Sabemos que el volumen es igual al producto de la sección por el espacio que ocupa el volumen (tal y como hemos visto previamente).

La otra manera de expresar el trabajo es con la energía mecánica, que es la suma de la energía

potencial (altura) y la energía cinética (movimiento). Por tanto:

Si igualamos las dos expresiones y sustituimos la masa por el producto de la densidad y el vo-lumen (m = ρ · V), llegaremos a esta expresión:

En estas condiciones ideales, la suma de la presión, la energía cinética y la energía potencial a la que está sometida un fluido es constante. Esto se resume en el principio de Bernoulli:

En la página siguiente se observa como los tres parámetros del trinomio de Bernoulli van al-terando sus valores a medida que cambiamos las características del conducto.

33

W =W1 −W2 = P1 ⋅S1 ⋅dx1 − P2 ⋅S2 ⋅dx2

W = P1 ⋅V − P2 ⋅V S1 ⋅dx1 = V( )

W = ΔEc + ΔEp = Ec2− Ec1( ) + Ep2

− Ep1( )W =

12⋅m ⋅ v2

2 −12⋅m ⋅ v1

2⎛⎝⎜

⎞⎠⎟+ m ⋅ g ⋅h2 − m ⋅ g ⋅h1( )

P1 +12⋅ ρ ⋅ v1

2 + ρ ⋅ g ⋅h1 = P2 +12⋅ ρ ⋅ v2

2 + ρ ⋅ g ⋅h2 = cte

P +12⋅ ρ ⋅ v2 + ρ ⋅ g ⋅h = cte

Canvis de pressió en la circulació d’un fluid ideal

S1

dl1,v1

S2

dl2,v2

h1h2

P1

P2P1 dV1 – P2 dV2 = dEpot + dEcin

21vdVvdVhgdVhgdVdVPdVP •••••••••

22 11111 2

121

22222 UUUU ����� �

(U i Rx = cte) � dV1= dV2

2221 vdVhgdVdVPhgdVvdVdVP •••••••• 222211 2

121

2111 UUUU ��� �� �

1211

2222 •••• v

21v

21 hgPhgP �� ��� � UUUU

P +½ Uv2 + Ugh = cte

dW = dU

P1 dV1 – P2 dV2 = dU

dW1 + dW2 = dU

Principio de Bernoulli. En el esquema se dice que P1 es la presión que empuja al volumen y P2 la presión que genera el volumen que está a continuación y que es en sentido contrario a la P1. Pese a que nosotros hayamos representado un volumen determinado, el principio de Bernoulli se aplica sobre una línea de corriente.

Presión hidrostática y manométrica

La presión hidrostática es la que ejerce un fluido sobre las paredes del recipiente que lo con-tiene y sobre la superficie de cualquier objeto sumergido en él. Si tenemos una columna de agua, y el agua está en reposo (v = 0), la diferencia de presión entre dos puntos se calcula de la siguiente manera:

La presión manométrica es la diferencia entre la pre-

sión absoluta o real (aquella que se mide en relación al vacío) y la presión atmosférica. Habitualmente, cuando hablamos de las presiones que hay en el sistema arte-rial y venoso, empleamos la presión manométrica. Por tanto, una presión arterial de 100 mmHg implica que está 100 mmHg por encima de la atmosférica (que es de 760 mmHg).

Viscosidad

La viscosidad (η) es la oposición de un fluido a las deformaciones tangenciales. Se trata de un concepto complicado de expresar de manera analítica. La viscosidad es un concepto que se aplica a fluidos en movimiento. Un fluido con viscosidad infinita (η = ∞) sería un sólido. La sangre es un fluido viscoso, hecho que como ya hemos dicho antes nos impide aplicar el principio de Bernoulli a excepción de en pequeños tramos. Cuando nosotros aplicamos a una presión sobre un fluido, ésta puede ser desgranada en dos componentes: (a) fuerza ortogonal (eje vertical); y (b) fuerza tangencial (eje horizontal). El esfuerzo de corte (E), lo que mueve el fluido, es el cociente entre fuerza tangencial y el área. La fuerza de compresión es el cociente entre fuerza ortogonal y el área

34

P + U·g·h + 12U • v2 = cte K� ��

P PP

12

2U • v

U·g·h

12

2U • v 12

2U • v

U·g·h U·g·h

Canvis de pressió en la circulació d’un fluid ideal

Los valores de los parámetros del trinomio de Bernoulli se modifican para mantener la suma constante. Los cambios en la sección y en la altura serán los causantes de estas modificaciones (queda afectada la energía po-tencial y la energía cinética).

ΔP = ρ ⋅ g ⋅ Δh

Pman = P − Pext = ρ ⋅ g ⋅ Δh

'h

Pext

P

pressió manomètrica:

Pman = P - Pext= ȡ·g·' h

Pressió Manomètrica:

Part = ȡ·g·' h = 100 mmHg � Pabsoluta = Pext + 100 mmHg

Pven = ȡ·g·' h = 0 mmHg � Pabsoluta = Pext

Cálculo de la presión manométrica. La diferencia de altura compensa la diferen-cia de presión.

Imaginemos que un fluido está formado por varias láminas. Si este fluido es de viscosidad intermedia (ni 0 ni infinita), las láminas centrales irán empujando a las periféricas generando un gradiente de velocidad (mayor en el centro y menor en la periferia).

Circulación de fluidos viscosos

Para hablar de la circulación de fluidos viscosos vamos a trabajar con toda una serie de con-diciones. El fluido será newtoniano (η = cte) e incompresible (ρ = cte). Los vasos serán rígidos (radio constante) y estaremos en un régimen estacionario (la velocidad no varía). Imaginemos que el volumen de sangre que ocupa una determinada longitud (L) de un vaso puede ser descompuesto en toda una serie de cilindros de radio cada vez mayor. La di-ferencia de presión (ΔP) existente entre el inicio y el final del vaso hace que el cilindro central

se mueva. Como la sangre es viscosa, el movimiento del cilindro central hace que los perifé-ricos también lo hagan, aunque a menor velocidad.

La fuerza de presión (F) puede expresarse como el producto entre la presión y la superficie (P = F/S) o aislando la F de la fórmula del esfuerzo de corte (E). Cuando igualemos las dos ecuaciones, nos saldrá una tercera que, al integrarla, resultará en la función de la velocidad del

fluido respecto al radio.

Vemos que la velocidad es: (a) directamente proporcional a la presión; (b) inversamente propor-

cional a la viscosidad; (c) proporcional a la diferencia de los cuadrados del radio máximo (R) con la distancia entre un punto del tubo y la parte central del vaso (r). Cuando el radio sea máximo (R = r) la velocidad será mínima. Si el radio es mínimo, la velocidad será máxima.

35

E =FA= η ⋅ −

dvdr

⎛⎝⎜

⎞⎠⎟

Esfuerzo de corte. Cuanto más viscoso sea el fluido, mayor diferencia habrá entre la velocidad de las láminas centrales y las periféricas.

R

v(r)

� �LrʌdrdvȘFP 2¸¹·

¨©§�

222 rʌǻPrʌPrʌPF 21P � Força de pressió

LK�!�0

P1 P2

v(r)

)2(v2 LrdrdrP SKS � ' v

2drdr

LP � 'K

Circulació de fluids viscosos

³³ �R

r

(R)

(r)rdr

ȘLǻPd2

vv

v� �v r P

LR r �§©̈

·¹̧

'4

2 2

K

�¯®­

¿¾½

u¸¹·

¨©§� AdrdvF K

FP = η ⋅ −dvdr

⎛⎝⎜

⎞⎠⎟⋅ 2πr ⋅ L( )FP = P1 ⋅πr

2 − P2 ⋅πr2

v r( ) = ΔP4 ⋅η ⋅ L

⋅ R2 − r2( )

Por medio de toda una serie de cálculos y deducciones que no sé plasmar aquí, se llega a la conclusión que el flujo (Q) se puede averiguar por medio de la siguiente fórmula:

La velocidad del flujo a través de la circulación está determinada por el gradiente de presión

en la circulación (ΔP) y por la resistencia (impedancia) que se ofrece a la misma (R o z).

La ecuación marcada, o cualquiera de sus variantes, es lo que se conoce como ley de Poi-

seuille, y nos ayuda a describir el flujo sanguíneo. Esta ley se parece bastante a la ley de Ohm.

De todos los factores que modulan el flujo, el que quizá es más importante es el radio del vaso (R) puesto que está elevado a la cuarta potencia. Cuanto mayor sea el radio del vaso, mayor será el flujo. La viscosidad de la sangre puede ser modificada por el hematocrito (el rango normal va de 40-48%; por encima o por debajo de estos valores la viscosidad variará bastante). Si la sangre fuera un fluido no viscoso, bastaría un único latido del corazón para ha-cer que la sangre fluyera por todos nuestros vasos hasta el fin de los tiempos (no hay pérdi-das de energía). La caída de presión que experimenta la sangre puede averiguarse por medio de la ley de Poiseuille. Esta caída no es constante: en la aorta se asume que no hay caída, en las arterias se pierde un 25%, en las arteriolas un 42%, en los capilares un 23% y después ya va cayendo mucho más lentamente (un 8% hasta llegar a las cavas). El trabajo que hace el corazón para aumentar la presión del sistema es la denominada potencia cardíaca. Se trata del producto de la diferencia de presión por el flujo.

La resistencia o impedancia de la que hemos estado hablando es la que ofrecen los vasos y los órganos al flujo sanguíneo. Estas resistencias pueden estar dispuestas en serie (la resisten-cia total es la suma de las resistencias) o en paralelo (la inversa de la resistencia total es la suma de las inversas de las resistencias parciales).

Si las resistencias están dispuestas en paralelo, a mayor cantidad de resistencias, menor es la resistencia equivalente (o total). Si un fluido se tiene que repartir entre toda una serie de va-

36

Q =π ⋅ R4

8 ⋅η ⋅ L⋅ ΔP

Q =ΔPz

z = 8 ⋅η ⋅ Lπ ⋅ R4

ΔP = Q ⋅ z

ΔV = I ⋅ RLey de Ohm. La diferencia de potencial eléctrico (gradiente eléctrico) es igual al producto de la corriente (flujo eléctrico) por la resistencia eléctrica (impedancia).

Potencia = ΔP ⋅Q

1zeq( paralelo)

=1zi

∑zeq(serie) = zi∑

sos (resistencias), la presión se mantiene pero el flujo se reparte. Si, en cambio, el flujo va hacia un sistema de resistencias en serie (dos órganos en serie, por ejemplo) el flujo no se repartirá y la presión caerá. Para algunos problemas, cuidado con designar algunas resisten-cias como en serie o en paralelo (hígado).

Viscosidad aparente de la sangre

Cuando la sangre circula por conductores pequeños, de un radio inferior a 0,3 mm, las células que se encuentran circulando en ella se ordenarán y circularán por el centro, evitando las pa-redes. Esto resulta en una disminución de la viscosidad (efecto Venturi).

Régimen turbulento

El flujo a través de los vasos normalmente es laminar, con una velocidad mayor en el centro del vaso y menor cerca de la pared vascular. Esta dinámica del flujo, como ya hemos visto, se debe a las tensiones de cizallamiento que se producen cuando la sangre fluye cerca de la pared del vaso. Por otro lado, el flujo turbulento se caracteriza por patrones irregulares de flu-jo con espirales, vórtices y remolinos. Un flujo turbulento es más costoso que uno laminar y normalmente aparece cuando hay cambios de sección o bifurcaciones. El número de Reynolds (Re) relaciona los factores asociados a la turbulencia:

Como vemos, el Re es directamente proporcional a la velocidad (v), el diámetro del vaso (D) y la densidad del líquido (∂). Por el otro lado, el Re es inversamente proporcional a la viscosidad del fluido (η). Si el Re es menor a 2.000, las turbulencias se amortiguan (flujo laminar). Si es superior a 2.000 (> 3.000 según algunos libros) habrán turbulencia (o las que aparezcan se mantendrán). En el sistema cardiovascular la densidad de la sangre es cercana a 1, por lo que este factor no se debe tener muy en cuenta. La turbulencia se asocia a soplos audibles y se favorece por: (a) velocidad elevada; (b) gran diámetro del vaso; (c) hematocrito bajo (baja vis-cosidad); (d) cambios bruscos en el diámetro del vaso (aneurismas o estenosis); (e) ramificaciones

vasculares.

Cavidades deformables

Hasta ahora hemos estado trabajando con vasos rígidos. En realidad, los vasos que confor-man nuestro sistema cardiovascular no cumplen esta condición: son deformables. Las paredes del vaso soportan una determinada presión transmural (Pt), que es la diferencia entre la presión

interna y la presión externa. Si la presión interna es igual que la externa, la Pt será igual a 0. El radio del vaso en esta condición de equilibrio es el denominado radio en reposo (ro).

37

Re =v ⋅D ⋅ ∂

η

Pt = Pi − Pe

Si la presión interna aumenta, la Pt será mayor. Como el vaso es distensible, su radio aumentará hasta que las fuer-zas de recuperación (T) se opongan a dicha distensión y se llegue a una situación de equilibrio.

Las fuerzas de recuperación pueden descomponerse en una componente vertical y otra horizontal. Las dos com-ponentes horizontales que obtendremos se anularán entre sí porque tendrán el mismo valor pero sentido contrario. La componente vertical, la que nos interesa, se obtiene mul-tiplicando el valor de la tensión (T) por el seno del diferencial del ángulo (sindɸ). En una si-tuación de equilibrio, la fuerza de presión (presión transmural) será igual a la fuerza de tensión.

La T se multiplica por dos ya que la fuerza de tensión afecta a los dos lados del sector que se acaba de generar. Se comentó en clase que si el ángulo (ɸ) tenía un valor muy bajo, se podía establecer la equivalencia 2dɸ = sindɸ. Lle-gando a la denominada ley de Laplace, que nos indica (dada una Pt) la tensión necesaria para cada radio.

La paredes de un vaso generarán una tensión al deformarse en función a las características morfológicas del vaso (estructura de la pared). La función que nos indica la tensión en fun-ción al radio es característica de cada vaso y se trata de una curva de segundo orden.

Por lo tanto, estamos ante dos conceptos distintos. La ley de Laplace nos indica la tensión ne-

cesaria para mantener un radio constante con una determinada presión transmural. Esta nue-va función nos indica la tensión que genera la pared para un determinado radio. Por tanto, dada una determinada presión transmural, el radio de equilibrio (re) será aquel en que coinciden la tensión necesaria con la generada por el vaso (intersección entre las dos funciones).

38

R

TPt

Ro

Cavitats deformables

Pt = Pi -Pe

Distensión. Cuando la presión interna aumenta, vemos como un pun-to de la pared del vaso se transforma en toda una superficie (sector).

Conductors deformables

T

Pt

r

dM

En l’equilibri: Fpressió= Ftensió

Pt · r · 2dij ·L = 2T · sindij · L

( sin )d dI I#

Llei de Laplace (cavitats cilíndiques)

Pt u r = T

Fpresión = Ftensión

Pt ⋅ r ⋅2dφ ⋅ L = 2T ⋅ sindφ ⋅ L

Τ = Pt ⋅ r

Área: recordemos que F = P · A. Al otro lado del igual ocurre lo mismo. La L es la longitud del vaso.

Ley de Laplace. Dada una determinada presión transmural, el vaso mantendrá un radio r si las paredes generan una tensión que cumplen la relación que aquí se expone.

Τ = Τ r( )

Los vasos con tejido muscular pueden generar una presión activa además de la pasiva. La ten-sión activa es independiente del radio, por lo que se deben de sumar las dos tensiones.

Función vascular

La compliancia relaciona el tamaño del conductor y el volumen que aloja con la presión (la presión es la que provoca la variación del volumen). Matemáticamente, la compliancia se expresa como el cociente entre la variación de volumen y la variación de presión. Las venas

tienen veinte veces más compliancia que las arterias, o lo que es lo mismo: a igual volumen en-contraremos una presión veinte veces mayor en las arterias que en las venas.

En condiciones fisiológicas, la compliancia de las venas (Cv) es de unos 100 mL/mmHg, mientras que la de las arterias (Ca) es de unos 5 mL/mmHg. Como ya sabemos, la mayor par-te del volumen sanguíneo se aloja en las venas (60%).

39

Conductors deformables

T = T(r)

Donada una Pt, indica quina és la T necessària per a cada radiIndica la T que generen les parets, per a cada radi r

Donada una pressió Pt el radi d’equilibri re serà aquell en que coincideixen la T necessària amb la T generada pel vas

T

ro r

T T T

Pt

re re re

Te

Te

Te

T = Pt × r

Conductores deformables. La intersección entre las dos funciones (en azul la de Laplace y en otros colores la característica de cada vaso) nos indica el radio y la tensión en equilibrio. Si hubieran fluctuaciones de radio, la tensión se encargará de devolver el radio al valor adecuado para esa determinada presión transmural).

Τ = Τ r( ) + Τa

Conductors deformables

r

Pt

reri

Ta

re

T(r) + Ta

T(r)

T = Pt × r

T = T(r) + Ta

Vasos con capacidad para generar una presión activa. La adición de una presión activa hace que la intersec-ción entre las dos funciones se dé antes. Si la tensión activa añadida es demasiado elevada, la intersección no se dará y en su lugar habrá un colapso.

C =ΔVΔP

Ctotal =ΔVΔPcm

Efectos de la compliancia sobre la circulación

Supongamos que nuestro sistema cardiovascular está vacío y que el corazón no funciona. A medida que lo vamos llenando con sangre, se origina una presión circulatoria media (Pcm) de-bida a la compliancia de los vasos (7 mmHg aprox). Como la presión es la misma en venas y arterias (Pa = Pv = Pcm; Q = 0), la distribución del volumen sanguíneo será heterogénea: habrá un mayor volumen en el sistema venoso que en el arterial. No hay flujo (Q = 0) debido a que no hay gradiente de presión. Una vez funciona el corazón, éste coge volumen del sistema venoso y lo envía al sis-tema arterial, incrementando la presión en este último y disminuyéndola en el sistema veno-so. La gran diferencia entre la compliancia arterial y la venosa también favorece que la pre-sión arterial se eleve. El volumen que mueve el corazón (V) es igual que la diferencia de volumen arterial (el nuevo - el existente) y también es igual que la diferencia de volumen venoso.

La diferencia de presión, ya sea arterial o venosa, es igual a la diferencia entre la presión (ar-terial o venosa) y la presión circulatoria media (que es la existente cuando la bomba cardía-ca no funciona).

Con esta ecuación podemos averiguar la presión arterial teniendo en cuenta las complian-cias y la presión existente en el sistema venoso. Si tenemos presente que la diferencia de presiones (Pa - Pv) es igual al producto de la impedancia por el flujo (ley de Poiseuille), y hace-mos un sistema de ecuaciones, nos saldrá la función vascular Q(Pv):

En virtud a esta función vascular, hallaremos un determinado flujo para cada valor de pre-sión venosa. La gráfica que surge a partir de esta función aparece en la página siguiente. La forma de la gráfica se puede modificar por medio de modificaciones de volumen (se altera la Pcm con transfusiones o hemorragias) o vasoconstricciones o vasodilataciones (se modifica la pendiente de la gráfica)29.

40

29 Una vasodilatación disminuye la resistencia y por tanto permite que el flujo sea mayor.

V = ΔVa = −ΔVvCa ⋅ ΔPa = −Cv ⋅ ΔPv

Ca ⋅Pa − Pcm = −Cv ⋅Pv − Pcm

Pa = −Cv

Ca

⋅ Pv − Pcm( ) + Pcm

Pa − Pv = Q ⋅ z

Q Pv( ) = −Cv + Ca

Z ⋅Ca

⋅Pv +Cv + Ca

Z ⋅Ca

⋅Pcm

Función cardíaca

La función vascular debe acoplarse a la función cardíaca. La función cardíaca depende de unos factores intrínsecos (ritmo cardíaco y contractibilidad miocárdica) y de unos factores ex-

trínsecos (precarga y poscarga). El flujo que será posible que se dé en nuestro organismo será aquel que sea la intersección entre las dos gráficas de las funciones.

Un incremento en la contractibilidad por un estímulo simpático hace que la función cardía-ca se modifique y que por tanto el punto de intersección también.

41

Q = −m ⋅Pv + m ⋅PcmQ = Fc Pv( )

An enhancement of myocardial contractility, as by cardiac sympathetic nerve stimulation, causes the equilibrium values of

cardiac output and central venous pressure (Pv) to shift from the intersection (point A) of the control vascular and cardiac

function curves (continuous curve) to the intersection (point D) of the same vascular function curve with the cardiac function

curve (dashed curve) that represents the response to sympathetic stimulation.

cmae

avv

ae

av PCZCCP

CZCCQ �

��

�

Funció vascular: Q(Pv)

Pv (mmHg)-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Q (l

/min

)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Pcm

Pv (mmHg)-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Q (l

/min

)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Gráfica de la función vascular. Únicamente se llegan a valores de presión venosa de - 1 mmHg, a partir de ahí las venas se colapsan y el corazón no podría seguir enviando volumen al territorio arterial.

Cambio en la contractibilidad miocárdica. En primer lugar se produce un salto (punto A a punto B) y después se produce una estabilización con cada latido hasta que se llega al punto D. El incremento de la contractibili-dad miocárdica por un estímulo simpático hace que la intersección entre la función vascular y la cardíaca sea en el punto D.

Prefacio a los apuntes de respiratorio

Para realizar estos apuntes me he basado principalmente en tres libros: el Guyton (12a edi-ción), el Boron (2a edición) y el Netter de fisiología (1a edición). Además, se han utilizado un par de comisiones y, de pasada, las diapositivas del Dr. Sistal. Como esto ha sido una especie de autoaprendizaje (Bolonia total), es probable que los contenidos no sigan el mismo orden que en clase. Además, también es posible que haya un poco más de lo que en realidad se nos exige. Por lo general, todo aquello que está a un tamaño de letra más pequeño (en el cuerpo del texto) son cosas que va bien leérselas para aclararse pero que dudo muchísimo que nos pregunten sobre ellas directamente. Para acabar, hay algunos conceptos, como el trabajo respiratorio o la presión muscu-lar, que considero que no acaban de estar del todo claros. Recomiendo encarecidamente comparar todo lo que aparece aquí con lo que se estudia de respiratorio en Fisiología.

42

6. BIOFÍSICA DE LA RESPIRACIÓN

Introducción

La respiración es un proceso complejo que se inicia con la ventilación de los pulmones y la difusión de los gases entre los pulmones y la sangre. Al mismo tiempo, los pulmones son perfundidos con sangre, que transporta los gases entre los pulmones y los tejidos, donde tie-nen lugar los procesos bioquímicos de la respiración celular.

Volúmenes y capacidades pulmonares

Para describir la función pulmonar en el individuo sano y en el enfermo, es necesario enten-der los volúmenes y las capacidades asociados con los pulmones y la respiración. El primer volumen del que se habla normalmente es el volumen corriente o tidal (VT), que no es más que el volumen de aire inhalado y exhalado durante la respiración normal (frecuencia: 15/min) Suele tener un valor en reposo de unos 500 mL. Si se le pide que una persona haga una inspi-ración forzada y después espire el máximo de aire posible, el volumen de aire exhalado en estas condiciones es lo que se conoce como capacidad vital (VC). Tanto el VT como la VC se pueden medir fácilmente por medio de un espirómetro simple. Tras una espiración máxima (VC), aún queda aire en el pulmón: es el volumen residual (RV). En el marco de una respiración normal, el volumen de aire que queda en los pulmones tras espirar normalmente (sin esfuerzos adicionales) es la capacidad residual funcional (FRC). La medición del RV y de la FRC necesitamos una técnica un tanto más compleja: la técnica de dilución de gases o una pletismografía corporal.

Además de los volúmenes y capacidades vistos hasta ahora, podemos añadir algunos más. El volumen de reserva espiratoria (ERV) es el volumen adicional que un individuo es capaz de

43

Espirometría simple. En una espirometría, el sujeto respira hacia y desde el espirómetro. Éste se compone de dos grandes cilindros, uno lleno de agua y otro que flota boca abajo en el interior del primero. A medida que el sujeto respira a través de un tubo unido al aparato, el aire entra y sale del cilindro interior, que consecuente-mente se mueve hacia arriba y hacia abajo. Este movimiento se recoge en forma de espirograma.

exhalar tras una espiración normal y suave. El volumen de reserva inspiratorio (IRV) es el vo-lumen adicional que un individuo es capaz de

inhalar tras realizar una inspiración normal y suave. La capacidad pulmonar total (TLC) es el volumen de gas presente en los pulmones después de una inspiración máxima (TLC = FRC + IC). La TLC en adultos es de unos 7 li-tros. Finalmente, la capacidad inspiratoria (IC) es el máximo volumen que puede inspirarse (IC = VT + IRV; 55% de la TLC).

Como hemos dicho, hay algunos de estas capacidades y volúmenes que no pueden ser de-terminadas por medio de un espirómetro simple. La técnica de la dilución de helio consiste en hacer que el sujeto respire a través de un espirómetro que contiene una concentración cono-cida de helio, un gas inerte e incapaz de atravesar la membrana alvéolo capilar. Al cabo de algunas ventilaciones, las concentraciones de helio en el espirómetro y en los pulmones se equilibran. Como no se pierde nada de helio, se puede establecer la siguiente igualdad:

Tanto la concentración inicial (C1) como el volumen del sistema espirométrico (V1) son conoci-dos puesto que los establecemos nosotros. Tras el equilibrio, medimos C2 en el espirómetro, que será inferior a C1. Es así como podemos obtener la capacidad residual funcional (FRC). Una vez obtenido este dato, es fácil averiguar la capacidad pulmonar total (TLC = FRC + IC) y el volumen residual (RV = TLC - VC).

44

Volúmenes y capacidades pulmonares. Tenemos cuatro volúmenes y cuatro capacidades que podemos medir por medio de diferentes técnicas. Volúmenes: v. corriente (CV), v. de reserva inspiratorio (IRV), v. de reserva es-piratorio (ERV) y v. residual (RV). En cuanto a las capacidades también tenemos cuatro: c. vital (VC), c. residual funcional (FRC), c. total pulmonar (TLC) y capacidad inspiratoria (IC). (En negrita los que no se pueden calcular a partir de una espirometría simple).

C1 ⋅V1 = C2 ⋅ FRC +V1( )

Medición de la capacidad residual funcional mediante la dilución con helio. Huelga decir que el espirómetro no contiene únicamente helio. También tiene oxígeno para que el individuo lo pueda consumir.

Otra manera para medir la capacidad residual funcional (FRC) es con la pletismografía corpo-

ral. Esta técnica se basa en la ley de Boyle, que establece que el producto de la presión por el volumen de un gas es constante (siempre que se mantenga la temperatura).

El sujeto es colocado en el interior de una cabina herméticamente cerrada y equipada con una boquilla a través

de la cual se espira el aire hacia fuera. Después de unos minutos de respiración normal y tranquila, se dice al sujeto que al final de una espiración normal deje de respirar y que se relaje. En este punto, se obtura la boquilla

y el sujeto debe intentar inspirar a través de la misma. Este intento hace que el aire del interior de sus pulmones (FRC) se expanda debido a la presión negativa creada por la expansión de la pared torácica, lo que resulta en una reducción paralela del volumen de aire del interior de la cabina, fuera del paciente. La presión de aire en

la cabina aumenta por esta reducción de volumen. Los cambios de presión en la cabina sirven para calcular el cambio de volumen en el interior de la cabina según la ley de Boyle. Este cambio en el volumen de la cabina

será el mismo que el de los pulmones a partir del punto de partida (FRC). Por tanto, a partir del cambio de pre-sión en el aparato respiratorio (medido en la boquilla durante el intento de inspiración) y el cambio de volumen de los pulmones se puede calcular el volumen inicial (FRC) empleando la ley de Boyle.

La pletismografía corporal mide el volumen total de gas en el pulmón. En contraste, el método de dilución de helio mide solamente gas comunicante o volumen pulmonar ventilado. En per-sonas jóvenes normales, estos volúmenes son virtualmente los mismos, pero en pacientes con enfermedad pulmonar el volumen ventilado puede ser considerablemente menor que el volumen total de gas como consecuencia del gas atrapado más allá de las vías aéreas obs-truidas.

Ventilación

Supongamos que el volumen exhalado con cada ventilación sea de 500 mL y que realiza-mos 15 ventilaciones minuto (frecuencia normal). Eso querría decir que el volumen exhalado por minuto sería de 7.500 mL. El volumen inspirado será ligeramente mayor porque se capta más oxígeno que dióxido de carbono que cedemos.

No todo el aire inhalado llegará a los alveolos, una parte se quedará en el espacio muerto

anatómico. Este espacio está formado por las vías de conducción (tráquea y bronquios) en las que no se da intercambio de gases. En adultos el espacio muerto anatómico contiene unos 150

mL de aire (VD). Si al volumen corriente (VT) le restamos este volumen de aire contenido en las vías de conducción (VD; D de dead space) obtendremos el volumen alveolar, y el producto de ésta por la frecuencia respiratoria da la ventilación alveolar (ṾA)

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P1 ⋅V1 = P2 ⋅V2 = cte

VEi

= RF ⋅VTCálculo del volumen minuto (ṾE o ṾT o VMR). Se calcula multiplicando la frecuencia respiratoria (FR; en reposo está entre 12-20 respiraciones) y el volumen corriente (tidal volume; también se puede ver en forma de VT).

VAi

= RF ⋅VAVA = VT −VDVolumen alveolar y ventilación alveolar. Cuidado con no confundir volúmenes (V), que se suelen expresar en mL, con flujos (Ṿ), que se suelen expresar en mL/min.

El valor exacto del espacio muerto anatómico es complicado de determinar. En clase se co-mentó que una manera de determinarlo era por medio del denominado método de Fowler. Además del espacio muerto anatómico encontramos el espacio muerto fisiológico, que incluye al primero y al resto de zonas no-respiratorias del pulmón30. En unos pulmones sanos, los espacios muertos anatómico y fisiológico serán prácticamente iguales. El problema viene cuando hay patología, problemas de perfusión y que partes del pulmón no sean del todo efi-cientes. El método de Bohr mide el volumen de pulmón que no produce CO2, por lo que nos indica el espacio muerto fisiológico.

Si profundizamos un poco más, veremos que el método de Fowler parte de la base que la primera porción del volumen de aire que espiramos pro-cede del espacio muerto anatómico. Debemos tener presente que el aire que nosotros inspiramos normalmente es muy rico en nitrógeno, y esto ha-ce que cerca del 75% del aire alveolar sea N2. Si no-sotros hacemos que una persona inspire aire rico al 100% en O2 y después medimos el nitrógeno exhalado, la primera porción del volumen espira-do, que procede directamente del espacio muerto y que por tanto no se mezcla con el aire alveolar, no tiene nada de nitrógeno. En el momento en el que el nitrógeno empieza a aparecer quiere decir que ese volumen ya empieza a proceder del espacio alveolar. El método de Bohr es similar, pero mide el CO2 en lugar del N2.

46

30 Y también en clase se habló de un espacio muerto alveolar, que tiene un valor de 0 en personas sanas, y que correspondería a aquel aire que está en los alvéolos y que no se intercambia. En los apuntes se comenta la si-guiente fórmula: espacio muerto fisiológico = espacio muerto anatómico + espacio muerto alveolar.

Esquema del pulmón que muestra los volúmenes y flujos típicos. Nótese lo similares que son el flujo sanguíneo pulmonar y la ventilación alveolar. El la imagen se esquematiza un sólo pulmón: pese a que anatómicamente tengamos dos, funcionalmente se considera que es uno solo.

Método de Fowler. El área marcada en gris es el volumen del espacio muerto anatómico.

Espirometría forzada

Cuando hablamos de las espirometrías, éstas nos permitían medir toda una serie de volúme-nes y capacidades pulmonares en reposo. La espirometría forzada (o dinámica) consiste en que el sujeto inspira profundamente y después espira el aire lo más rápidamente posible. El vo-lumen de aire exhalado en un segundo en esas condiciones es el volumen espiratorio forzado (FEV1) y en adultos sanos es aproximadamente un 80% de la VC. Además de este valor, po-demos obtener otros adicionales:

- Capacidad vital forzada (FVC). Es similar a la VC, con la diferencia que la inspiración y la espiración se realizan a la máxima velocidad posible.

- Flujo espiratorio forzado (FEF25-75). Es el flujo de aire expulsado entre el 25% y el 75% de la capacidad vital forzada.

- FEV1%. Es el porcentaje de la FVC que se espira durante el primer segundo de la ma-niobra de espiración forzada. No es lo mismo que el índice de Tiffeneau, que compara la FEV1 con la VC (sin forzar).

Diferencias regionales en la ventilación

Si una persona inhala gas xenón radiactivo (133Xe), éste podrá ser detectado en el interior de la cavidad torácica gracias a una cámara gamma. De esta manera se puede determinar el vo-lumen de xenón inhalado que va a diferentes regiones. En la imagen inferior se observan los resultados de la prueba: la ventilación por unidad de volumen es más alta cerca de la base de los pulmones y se vuelve progresivamente menor hacia el vértice (ápex).

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FEV1 %( ) = FEV1

FVC⋅100 > 75%( )

FEV1%. En un sujeto normal, la FVC debe ser similar a la FEV1. Con la edad la relación FEV1/FVC va variando, siendo mayor en sujetos jóvenes que en edades más avanzadas. En jóvenes se puede considerar normal por en-cima del 75%, mientras que en personas mayores ese límite se establece en el 70%.

Medición de las diferencias regionales en la ventilación con 133Xe. Estos datos se han obtenido con el paciente en bipedestación. Si el sujeto se coloca en decúbito supino entonces estas diferencias desaparecen en este pla-no y aparecen en otro: hay una mayor ventilación en la parte posterior que en la anterior. La causa de estas dife-rencias regionales en la ventilación se tratarán más adelante.

Mecánica del aparato ventilatorio

Tanto los pulmones como la caja torácica son elásticos, es decir, después de ser distendidos se retraen pasivamente. La inspiración ocurre cuando la caja torácica se expande y el dia-fragma se desplaza hacia abajo, creando una presión negativa en el interior de los pulmones. La presión pleural, que ya de por sí es negativa, se vuelve más negativa ya que la caja torácica ejerce una mayor presión hacia fuera. El aire entrará en los pulmones hasta que la presión

alveolar iguale a la atmosférica. Al final de la inspiración, la presión de retracción elástica31 de la caja torácica es negativa, pero la presión de retracción de todo el aparato respiratorio es positiva debido a la gran retracción elástica de los pulmones. En la inspiración relajada úni-camente participa el diafragma. En la inspiración forzada ya participan otros músculos adi-cionales: los músculos accesorios de la respiración32 (esternocleidomastoideo y escalenos; también se habló de la musculatura abdominal). Durante la espiración, con la relajación de los músculos inspiratorios, la presión de retracción elástica del sistema respiratorio (aumentada por su expansión) genera una eleva-ción de la presión alveolar por encima de la atmosférica, lo que determina la salida del flujo de aire hacia la boca hasta que la presión en el interior de los pulmones se iguala con la at-mosférica. El sistema vuelve al FRC, a menos que el aire no sea espirado activamente más allá de este nivel. La espiración se ve limitada finalmente por la gran presión de retracción elástica de la caja torácica a medida que se alcanza el volumen residual (RV).

En una inspiración normal y relajada, la inspiración la determina la contracción activa del diafragma muscular, mientras que la espiración es un proceso pasivo originado por la presión de retracción elástica positiva del sistema respiratorio alcanzada durante la inspiración.

48

31 Es la presión originada por la distensión.

32 Según Netter pág. 164, además del diafragma, se puede considerar que los intercostales externos y los inter-nos formarían parte de los músculos principales de la inspiración.

Contracción y expansión de la caja torácica durante la espiración y la inspiración. Se muestra la contracción diafragmática, la función de los músculos intercostales y la elevación y el descenso de la caja costal. Vemos como el volumen intratorácico aumenta en dos díametros: el vertical y el anteroposterior.

Presión pleural (Ppl)

Los pulmones se encuentran prácticamente suspendidos en la caja torácica. Únicamente es-tán sujetos a la laringe a través de la tráquea y están medio pegados a la parrilla costal gra-cias a la pleura. La pleura consta de dos capas: una pleura visceral, en contacto con el pul-món, y una pleura parietal, que está pegada a la caja torácica. Entre estas dos pleuras está el líquido pleural (unos pocos mL), que ocupa muy poco volumen y que por tanto hace que el espacio entre las dos pleuras sea prácticamente virtual. La presión pleural es la presión de este líquido. Como el exceso de líquido pleural es aspirado rápidamente, encontramos siem-

pre una presión negativa pleural. Al inicio de la respiración esta presión es de unos -5 cm H2O y a medida que inspiramos se va haciendo más negativa, hasta llegar a los -7,5 cm H2O. Du-rante la espiración se vuelve a los valores normales (estos cambios de presión son para respi-raciones corrientes, con cambios de volumen intrapulmonar de unos 0,5 L).

Presión alveolar (PA) y presión transpulmonar (Ptm)

La presión alveolar es la presión del aire que hay en el interior de los alvéolos pulmonares. Cuan-do la glotis está abierta y no hay flujo de aire hacia el interior ni el exterior de los pulmones, las presiones en todas las partes del árbol respi-ratorio, hasta los alvéolos, son iguales a la pre-sión atmosférica, que se considera que es la pre-sión de referencia cero en las vías aéreas (0 cm H2O). Para que se produzca la entrada de aire a los alvéolos durante la inspiración, la presión alveolar debe disminuir hasta un valor ligeramente

inferior a la presión atmosférica (1 cm H2O es su-ficiente para inspirar 0,5 L). En la espiración se volverá a la normalidad. La presión transpulmonar es la diferencia

entre la presión alveolar y la presión pleural; es de-cir, la diferencia entre la presión en los alvéolos y la que hay en las superficies externas de los pulmones.

Elasticidad y distensibilidad

La elasticidad se define como la tendencia de un órgano hueco a recuperar su tamaño origi-nal cuando se distiende; puede cuantificarse con la presión de retracción elástica. La retrac-ción elástica de los pulmones y de la caja torácica debe relacionarse con la presión pleural:

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Modificaciones de diferentes presiones durante la inspiración y la espiración. Arriba se observa co-mo cambia el volumen pulmonar.

Ptm = PA − Ppl

(a) la retracción elástica de los pulmones (REpulmones) es igual a la presión alveolar menos la

presión pleural; (b) la retracción elástica de la caja torácica (REtorácica) es igual a la presión pleural menos la atmosférica.

El volumen que se expanden los pulmones por cada aumento unitario de presión trans-pulmonar (si se da tiempo suficiente par al-canzar el equilibrio) se denomina distensibi-

lidad o compliancia pulmonar (capacidad de ditensión). La distensibilidad pulmonar total de los dos pulmones en conjunto en el ser humano adulto normal es en promedio aproximadamente 200 mL de aire por cada cm H2O de presión transpulmonar. Es decir, cada vez que la presión transpulmonar au-menta 1 cm H2O, el volumen pulmonar, des-pués de 10 a 20 s, se expande 200 mL.

Tensión superficial

La tensión superficial es una fuerza seudoelástica en la superficie de un líquido (en la interfa-

se gas-líquido) causada por la atracción intermolecular de las moléculas líquidas en esta su-perficie. En el pulmón, la tensión superficial reduce la distensibilidad pulmonar y puede cau-sar el colapso de las vías aéreas pequeñas. Los posibles problemas de la tensión superficial y de una baja distensibilidad se superan con la producción de surfactante por las células de Cla-

ra. El surfactante es un cóctel de lipoproteínas complejo que contiene el fosfolípido dipalmi-

50

REtorácica = Ppl − PatmREpulmones = PA − Ppl

Retracciones elásticas. La presión pleural es siempre negativa (Ppl < 0). En la inspiración, la presión alveolar es negativa gracias al incremento de volumen en la caja torácica, por lo que la retracción elástica de los pulmones será negativa y se proseguirá con la inspiración.

C =ΔVΔPtm

Diagrama de distensibilidad en una persona sana (gráfica derecha). Observamos la curva de distensibilidad inspiratoria y la curva de distensibilidad espiratoria. Vemos como las dos curvas son distintas: el camino de ida y de vuelta son diferentes. Esto es lo que se conoce como histéresis (estrictamente: es la tendencia de un material a conservar una de sus propiedades, en ausencia del estímulo que la ha generado). En el caso de que llenemos unos pulmones con salino (gráfica izquierda) vemos como esta histéresis no es tan evidente. Esto se debe a que las características de ambas gráficas están determinadas por las fuerzas elásticas de los pulmones. Estas fuerzas se pueden dividir en dos partes: (1) propias del tejido pulmonar en sí mismo y (2) fuerzas elásticas producidas por la tensión superficial del líquido que tapiza las paredes interiores de los alvéolos y otros espacios aéreos pulmonares. Cuando llenamos el pulmón con salino, se omite esta tensión superficial, por lo que las presiones pleurales necesarias son menores para distender los pulmones.

toil fosfatidilcolina. El surfactante reduce la tensión superficial de las vías aéreas y alvéolos, y aumenta la distensibilidad pulmonar, reduciendo el trabajo respiratorio. La ley de Laplace nos relaciona la presión alveolar, con la tensión superficial y el radio. Vemos como el radio está relacionado inversamente con la presión, por lo que los alvéolos con menor radio serán los que tendrán una mayor presión.

Distensibilidad del sistema tórax-pulmones

Hasta ahora hemos estado hablando de la elasticidad y de la distensibilidad de los pulmones aislados, sin considerar la caja torácica. La distensibilidad de este sistema es de aproxima-damente la mitad respecto a los pulmones solos (de unos 200 mL/cm H2O a unos 110 mL/cm H2O).

Trabajo y energía de la respiración

Durante la respiración tranquila la contracción de los músculos respiratorios se produce du-rante la inspiración: la espiración es casi totalmente un proceso pasivo producido por el re-troceso elástico de los pulmones y de la caja torácica. Así, en condiciones de reposo, los músculos respiratorios normalmente realizan un trabajo para producir la inspiración, pero no para producir la espiración.

El trabajo de la inspiración se puede dividir en tres partes: (1) trabajo de distensibilidad/elásti-

co: el necesario para expandir los pulmones contra las fuerzas elásticas de los pulmones y el tórax; (2) trabajo de resistencia tisular: el necesario para superar la viscosidad de las estructu-ras del pulmón y de la caja torácica; (3) trabajo de resistencia de las vías aéreas: el necesario para superar la resistencia de las vías aéreas al movimiento de entrada de aire hacia los pul-mones. En cuanto a la energía, durante la inspiración tranquila únicamente es necesario hasta un 5% de la energía total que consume el cuerpo. Ahora bien, durante el ejercicio intenso este consumo puede incrementarse hasta 50 veces. El rendimiento de la energía consumida es de un 20% aproximadamente (respiración tranquila).

51

P =2Τr

Ley de Laplace. El surfactante es especialmente importante en recién nacidos para reducir la presión superficial y así evitar que los alvéolos se colapsen. Hemos de pensar que los recién nacidos tienen alvéolos con un radio muy pequeño, por lo que si a este hecho le sumamos que pueda haber una secreción deficiente de surfactante, puede producirse el síndrome de distrés respiratorio del recién nacido (que puede llegar a ser mortal).

η =WMM

EQC

W = P ⋅dV∫Trabajo mecánico. Únicamente se realiza trabajo mecánico cuando hay una variación de volumen.

Rendimiento energético. Es el cociente entre el trabajo mecánico muscular (WMM) y la ener-gía química consumida (EQC). Precaución porque la letra que simboliza el rendimiento es la misma que la que representa la viscosidad.

Curva de presión-volumen del pulmón (derecha) Durante la

inspiración, la presión intrapleural sigue la curva ABC y el traba-jo que invierte el pulmón está dado por la superficie 0ABCD0.

De esta superficie, el trapezoide 0AECD0 representa el trabajo necesario para superar las fuerzas elásticas, en tanto que la su-perficie rayada ABCEA representa el trabajo necesario para ven-

cer la resistencia viscosa (vías aéreas y tejidos). Cuanto mayor sea la resistencia de las vías aéreas o más elevado el índice de

flujo respiratorio, tanto más negativa (hacia la derecha) será la excursión de la presión intrapleural entre A y C y tanto mayor la superficie.

Durante la espiración, el área AECFA es el trabajo nece-sario para superar la resistencia de las vías aéreas. En condicio-

nes normales, esto entra en el trapezoide 0AECD0, de modo que este trabajo puede ser realizado con la energía almacenada en las estructuras elásticas expandidas y liberada durante la espiración pasiva. La diferencia entre las áreas AECFA y 0AECD0 representa el trabajo que se disipa

en forma de calor. A medida que aumenta la frecuencia respiratoria, más acelerados son los flujos y más grande es el área

de trabajo viscoso ABCEA. Por otra parte, a medida que aumenta el volumen corriente, más grande es el área de trabajo elástico 0AECD0. Reviste interés el hecho de que los pacientes con distensibilidad disminuida (pul-mones rígidos) tienden a respirar en forma acelerada y superficial, mientras que los pacientes con gran obstruc-

ción de las vías aéreas mucha veces respiran lentamente. Estos tipos de respiración tienden a reducir el trabajo realizado por los pulmones.

Flujo aéreo a través de los conductos

El flujo (caudal) de aire que entra y sale de los pulmones depende del gradiente de presión que se establece desde la boca hasta los alvéolos. Al final de la inspiración o de la espiración el gradiente es cero. La diferencia de presión depende de la velocidad y del tipo de flujo. Si los flujos son lentos, las líneas de corriente son paralelas a los lados del conducto. Esto es lo que se conoce como flujo laminar. A medida que el flujo se acelera, aparece inestabilidad, en particular en las ramificaciones. Aquí las líneas de corriente se separan de la pared y se ori-ginan remolinos locales (flujo de transición). Finalmente, si el flujo es más rápido todavía, las líneas de corriente se desorganizan por completo (flujo turbulento). La ley de Poiseuille esta-blece como el gradiente de presión determina el flujo (en este caso, de un flujo de aire lami-nar).

También sabemos que el flujo es igual al cociente entre diferencia de presión y resistencia, por lo que la fórmula de esta última es:

52

Q =ΔP ⋅π ⋅ R4

8 ⋅η ⋅ LLey de Poiseuille. Donde ΔP es la presión impulsora, R es el radio, η es la viscosidad del aire y L es la longitud de la vía.

z = 8 ⋅η ⋅ Lπ ⋅ R4

Como vemos, el radio es el factor que más va a hacer variar la resistencia (z), puesto que está elevado a la cuarta potencia. El número de Reynolds (Re) nos relaciona todos los elementos que participan en la turbulencia. Si nos sale un Re superior a 2.000 quiere decir que es pro-bable que aparezcan turbulencias. Si, en cambio, dicho número es inferior a ese umbral, se producirán menos turbulencias (o no aparecerán).

Debemos tener también presente que la ve-locidad del flujo va a ir disminuyendo a me-dida que avanzamos por la vía aérea, hecho que favorece que el número de Reynolds sea cada vez más bajo (o, lo que es lo mismo, que se tienda a un flujo laminar). Esta tenden-cia a que la velocidad disminuya es que las numerosas bifurcaciones que sufre la vía aé-rea hace que el área de sección transversal to-

tal se incremente casi exponencialmente. Para acabar de comprender esto recordemos que el flujo también es igual a:

Donde el flujo es Q, la sección S y la veloci-dad es v. A partir nº 12 o 13 es cuando la sección se incrementa muchísimo y por tanto

53

Re =D ⋅ v ⋅ ∂

ηNúmero de Reynolds (Re). Donde D es el diámetro, v la velocidad, ∂ la densidad del aire y η la viscosidad. Ga-ses de baja densidad, como el helio, tienden a producir menos turbulencia.

Tipos de flujo aéreo en conductos. (A) Flujo laminar; (B) flujo de transición (ocurre en las bifurcaciones); (C) turbulento (característico de las vías aéreas grandes, de gran diámetro).

Q = S ⋅ v

la velocidad también decrece bastante. En cuanto a la resistencia, que ésta también está re-lacionada con el flujo, va disminuyendo a medida que avanzamos en la vía aérea. Los bron-quios de tamaño intermedio contribuyen a la mayor parte de la resistencia de las vías aéreas.

Relación flujo espiratorio-volumen

Si hacemos que una persona sana inspire el máximo aire posible y después espire también el máximo aire que pueda, obtendremos una gráfica como la que hay debajo de estas líneas. Vemos como en un inicio se alcanza un flujo aéreo espiratorio máximo (de unos 400 L/min) y después este flujo aéreo espiratorio va disminuyendo progresivamente a la par que va bajan-do el volumen pulmonar. Si la inspiración inicial no es tan forzada, el flujo aéreo espiratorio máximo no será tan elevado, pero la parte final de la gráfica se mantiene exactamente igual; es decir, que en estas condiciones el flujo es independiente del esfuerzo.

La gráfica de flujo espiratorio-volumen ve su morfología alterada en el caso de que se pa-dezca una enfermedad pulmonar. En las en-

fermedades obstructivas como la enfermedad obstructiva crónica (EPOC) hay enfisema, en el que la inflamación lleva a la destrucción de las paredes y los capilares alveolares y da lugar a una elevada distensibilidad pulmo-nar. La reducción de la retracción elástica de los alvéolos y las vías aéreas también deter-mina la aparición precoz del punto de igual presión durante la espiración (en un punto más próximo a los alvéolos) y, como conse-cuencia de esta compresión dinámica, aparece el atrapamiento de aire en los pulmones. Estos

54

Curvas de flujo-volumen. (A) Inspiración máxima seguida de una espiración forzada. (B) Espiración lenta y después forzada. (C) Esfuerzo espiratorio submáximo. Los trazos descendentes de las tres curvas prácticamente se superponen. Esto tiene que ver con la compresión de la vía aérea, que actúa como factor limitante del flujo.

Efecto de las alteraciones respiratorias sobre la curva flujo-volumen espiratorio máximo. (Guyton pág. 516).

cambios finalmente producen una elevación de la TLC, de la FRC y del RV. Por el contrario, en las en-fermedades restrictivas como la fibrosis intersticial, el engrosamiento de las paredes alveolares causa una disminución de la distensibilidad alveolar y, por tanto, una reducción de los volúmenes pulmona-res.

Relaciones ventilación-perfusión

Para una óptima función pulmonar se requiere un adecuado equilibrio entre la ventilación y la perfusión. En pocas palabras, la ventilación debe de ajustarse al flujo sanguíneo con el fin de conseguir un intercambio de gases eficiente entre el medio ambiente y la sangre. Sin em-bargo, desde los vértices a sus bases, ni la ventilación ni la perfusión de los pulmones son uniformes. Como ya vimos previamente, en bipedestación hay una mayor ventilación en la base del pulmón que en el ápex. Esto se debe a que el peso de los pulmones tensa la parte apical del órgano, de forma que los alvéolos cercanos al vértice tienen un volumen mayor que los de las bases. Así, los pequeños alvéolos cercanos a las bases tienen una mayor distensibilidad que los previamente tensados por las fuerzas gravitacionales y, como consecuencia, la ventila-ción es mayor hacia las bases pulmonares (es mejor la explicación en Fisiología). En cuanto a la perfusión, el resultado es similar: una mayor cantidad de flujo sanguíneo

fluye hacia las bases pulmonares. Esto se debe a: (1) la gravedad; y (2) la relación entre presión

vascular y alveolar a medida que la sangre fluye por los capilares alveolares. En la mayoría de circulaciones regionales, la presión de perfusión es la diferencia entre la arterial y la venosa. En cambio, en el aparato respiratorio, a medida que la sangre fluye por el capilar, el índice de flujo se ve afectado por la presión del aire alveolar a ambos lados del capilar. A partir de aquí podemos distinguir tres zonas (mejor en Fisiología, en serio):

- Zona 1 (apical en condiciones anormales). La sangre ve su presión hidrostática reducida por el efecto de la gravedad. Además, la presión alveolar llegará a exceder la presión sistólica, produciendo así una zona sin flujo [alvéolos ventilados pero no perfundidos = espacio muerto fisiológico].

- Zona 2 (apical/media). La presión alveolar excede a la presión venosa pero no a la arte-rial. Habrá un flujo cuyo gradiente de presión es la diferencia entre la presión arterial y la alveolar.

- Zona 3 (media/inferior). Debido a la gravedad, la presión arterial y la venosa superan a la presión alveolar. Además, hay una distensión vascular que reduce la resistencia.

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Espirometría forzada en una persona normal y en una per-sona con una obstrucción en las vías aéreas. (Guyton pág. 517). Se observa como la capacidad vital espiratoria forzada es similar en ambos casos (FVC). La principal diferencia es la cantidad de aire que se puede espirar por segundo (nótese las diferencias entre FEV1 y también entre FEC1/FVC%).

Como resultado de estos gradientes de ventilación y perfusión, el índice ṾA/QC33 es máximo

en los vértices del pulmón y mínimo en las bases. El flujo sanguíneo pulmonar en reposo es de unos 5 L/min (como el gasto cardíaco de la circulación sistémica) y la ventilación alveolar es de unos 5 L/min. Por tanto, este índice será de 1 en la zona media, superior en los vértices e inferior a 1 en las bases. Existen dos extremos de este índice:

- Espacio muerto fisiológico. En la zona 1 nos encontramos zonas sin flujo, alvéolos que son ventilados pero que no son perfundidos. En este caso el índice sería ∞.

- Derivaciones de flujo. Se trata de zonas perfundidas pero no ventiladas. En este caso el índice sería 0. Las derivaciones de flujo pueden ser fisiológicas (por vía aérea obstrui-da) o bien anatómicas (vaso que sortee los alvéolos; circulación bronquial).

Caso de las diapositivas. En las diapositivas se muestran dos alvéolos. Uno de ellos deja de ser bien ventilado,

por lo que la PO2 disminuye y la PCO2 aumenta. Eso hace que la sangre que perfunde ese alvéolo no quede bien oxigenada. El descenso de la PO2 de los tejidos que rodean al alvéolo mal perfundido hace que haya una vaso-constricción, derivando así la sangre hacia los alvéolos bien ventilados. Es así como el Dr. Sistal nos introdujo

el control de las arteriolas, y también de los bronquíolos, por oxígeno y dióxido de carbono:

Transporte de oxígeno

La concentración de un gas (Ci) disuelto en un líquido es directamente proporcional a la pre-sión parcial del gas (Pi) en la atmósfera a la que el líquido se halla expuesto (ley de Henry) y a su solubilidad en el disolvente (αi).

Por cada 1 mmHg de PO2, solamente se disuelven 0,003 mL de O2 en 100 mL de sangre a la temperatura corporal. Debido a que la PaO2 (PO2 en sangre arterial) se aproxima a 100 mmHg (equilibrada con la PAO2, que es la PO2 en el aire alveolar), la cantidad de oxígeno disuelto en la sangre arterial es normalmente sólo de 0,3 mL O2/100 mL de sangre. La concentración real

oxígeno medida en la sangre arterial normal es de 20,4 mL O2/100 mL de sangre. ¿Cómo se explica esta diferencia? La contestación es la unión del O2 a la hemoglobina (Hb) en los eri-trocitos. La concentración media de Hb es de 15g/dL, y cada gramo de hemoglobina se une a 1,34 mL de O2 cuando está totalmente saturada. Por tanto, la mayor parte del transporte de oxígeno se debe a la Hb.

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33 Tanto la V como la Q van con un punto arriba, como indicativo de flujo. ṾA es la ventilación alveolar; QC es el flujo sanguíneo capilar pulmonar.

Composición del gas Bronquíolos Arterias pulmonares Arterias sistémicas

↑PCO2 Dilatación (Constricción) Dilatación

↓PCO2 Constricción (Dilatación) Constricción

↑PO2 (Constricción) Dilatación Constricción

↓PO2 (Dilatación) Constricción Dilatación

Ci = α i ⋅Pi

La capacidad de unión del oxígeno viene dada por la siguiente ecuación:

Capacidad de unión de O2 = (1,34 mL O2/g Hb) · (g Hb/100 mL sangre)

Esto resulta en 20,1 mL O2/100 mL de sangre. El contenido de oxígeno en sangre se calcula me-diante la siguiente fórmula:

Contenido de O2 = % saturación (de 0 a 1) · capacidad de unión de O2 + O2 disuelto

Con valores de 15 g Hb/100 mL sangre y una saturación en sangre aproximada del 100% de oxígeno en sangre arterial a una PO2 de 100 mmHg, el contenido de oxígeno en sangre ar-terial es de 20,4 mL O2/100 mL de sangre. En sangre venosa normal, con una PO2 de 40 mmHg y una Hb saturada al 75%, el contenido venoso de O2 es de 15,2 mL O2/100 mL de sangre. Por tanto, la diferencia arterio-venosa es de 5 mL de O2/100 mL de sangre, que es lo que podemos aportar a los tejidos. La diferen-cia arterio-venosa multiplicada por el gasto cardíaco da lugar al consumo de O2 (250 mL O2/

min).

Existen varios factores que pueden modificar la morfología de la curva de disociación oxígeno-hemoglobina: (a) pH; (b) temperatura; (c) PCO2; y (d) 2,3-bifosfoglicerato (BPG). Un descenso del pH o un aumento de los otros tres factores pro-voca que la gráfica se desplace hacia la dere-cha (y si sucede lo contrario, que se desplace hacia la izquierda). El desplazamiento de la curva de diso-ciación hacia la derecha en respuesta a los aumentos de CO2 y de los iones H+ (↓pH) de la sangre tiene un efecto significativo porque au-menta la liberación de O2 desde la sangre ha-cia los tejidos y mejora la oxigenación en los pulmones. Esto se denomina efecto Bohr, y se puede explicar como sigue: cuando la sangre atraviesa los tejidos, el CO2 difunde desde las céls. tisulares hacia la sangre. Esto aumenta la PCO2 sanguínea, lo que a su vez eleva la con-centración sanguínea de ácido carbónico (H2CO3) y de H+. Estos efectos desplazan la curva

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TissuesLung

Normal Hb-O2 dissociation curveCurva de disociación oxígeno-hemoglobina. Vemos como la saturación de la hemoglobina parte prácticamente del 100% (en realidad es un 97,5%) en pulmones y desciende al 75% en los tejidos. La PO2 desciende desde 100 mmHg a 40 mmHg. La forma sigmoidea de la gráfica se debe a la unión cooperativa de la hemoglobina.

de disociación de oxígeno-hemoglobina hacia la derecha y hacia abajo, haciendo que el oxígeno se disocie de la hemoglobina y liberando de esta manera mayores cantidades de O2 a los tejidos.

En los pulmones ocurre justo lo contrario: el CO2 difunde desde la sangre hacia los alvéolos, reduciendo la PCO2 sanguínea y desplazando la curva hacia la izquierda y hacia arriba. Esto hace que la cantidad de O2 que se une a la Hb a cualquier PAO2 dada aumenta considerable-

mente, permitiendo de esta manera un mayor transporte de oxígeno hacia los tejidos.

El efecto Bohr es el aumento de la liberación de oxígeno hacia los tejidos cuando el dióxido de carbono y los iones hidrógeno desplazan la curva de disociación oxígeno-hemoglobina.

El 2,3-bifosfoglicerato (BPG) es un metabolito que se produce en uno de los cortocircuitos del ciclo de Embden-Meyerhof en los eritrocitos (glucólisis). Éste, al unirse a la hemoglobina, disminuye su afinidad por el oxígeno. Por tanto, un incremento de este metabolito (p. ej., por una hipoxia crónica) tendrá el mismo efecto que un incremento de la PCO2 o una disminu-ción del pH.

Transporte del dióxido de carbono en sangre

En sangre, el CO2 se transporta de tres formas:(a) Disuelto en plasma. Aproximadamente el 7% del CO2 de la sangre se encuentra co-

mo CO2 disuelto. La solubilidad del anhídrido carbónico es relativamente alta (20 veces mayor que la del oxígeno).

(b) Con proteínas. Hasta un 23% del CO2 se puede combinar con proteínas, que inclu-yen a la hemoglobina (forma carbaminohemoglobina, que le da un tinte azulado a la sangre venosa). El CO2 se une a un radical amino de las proteínas plasmáticas.

(c) Bicarbonato. Cerca del 70% del CO2 en sangre se transporta en forma de anión bi-

carbonato (interacciona con una molécula de agua).

La transformación de agua y dióxido de car-bono en ácido carbónico se produce rápi-damente gracias a la anhidrasa carbónica, presente en el interior de los eritrocitos. El ácido carbónico formado se disocia rápida-mente (pese a ser un ácido débil) en bicar-bonato y protones. Los protones se asocian a la hemoglobina, que es un poderoso amorti-guador ácido-básico. El bicarbonato pasa al medio extracelular (a la sangre) previo inter-cambio con aniones cloruro.

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CO2(d ) + H2O H2CO3 H + + HCO3−

La curva de disociación del dióxido de carbono (gráfica de la pág. anterior) tiene una morfología lineal, al menos en el intervalo fisiológico nor-mal (presiones de CO2 de entre 40 y 45 mmHg). Antes hemos dicho que el aumento del dióxido de carbono en sangre hace que se desplace el oxígeno de la hemoglobina (el efecto Bohr), que es un factor importante para aumentar el trans-porte de oxígeno. También es cierto lo contrario: la unión del oxígeno a la hemoglobina tiende a desplazar el dióxido de carbono desde la san-gre. De hecho, este efecto, denominado efecto Haldane, es cuantitativamente mucho más im-portante para facilitar el transporte de dióxido de carbono que el efecto Bohr para favorecer el transporte de oxígeno.

Fundamento químico del efecto Haldane. La com-

binación del oxígeno con la hemoglobina en los pulmones hace que la hemoglobina se transforme en un ácido más fuerte. Esto desplaza el dióxido de carbono desde la sangre y hacia los alvéolos de dos

maneras: (1) la hemoglobina, que es mucho más acida, tiene menor tendencia a combinarse con el CO2 para formar carbaminohemoglobina, desplazando de esta manera de la sangre una gran cantidad de CO2

que está presente en forma carbamino; (2) la mayor acidez de la hemoglobina hace que libere un exceso de H+, y éstos se unen al bicarbonato para formar ácido carbónico; este después se disocia en agua y dióxido de carbono, y el dióxido de carbono se libera desde la sangre hacia los alvéolos.

Composición del aire alveolar

A continuación vamos a ver cómo difunden los gases a través de la membrana respiratoria alveolar. No obstante, antes de ver este proceso en sí, quizá sería conveniente analizar la composición del aire alveolar. La composición del aire alveolar dependerá, en gran medida, del aire que inspiramos. Nuestra atmósfera contiene un 21% de O2, un 78% de N2 y un 1% de otros gases (entre los que se incluye el CO2). La presión atmosférica a nivel del mar es de 760 mmHg. La ley de Dalton afirma que la suma de presiones parciales de los gases conteni-dos en una mezcla es igual a la presión total. Simplificando (omitimos el 1% de otros gases) estaremos de acuerdo en que las presiones parciales de O2 y N2 del aire atmosférico son las siguientes:

A medida que se inspira aire, éste se caliente rápidamente a temperatura corporal y se satura

con vapor de agua. A 37ºC la presión del vapor de agua es de 47 mmHg, lo que hay que tener presente cuando se determina la composición del aire inspirado:

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Porciones de la curva de disociacón del dióxido de carbono cuando la PO2 es de 100 mmHg y de 40 mmHg. La flecha representa el efecto Haldane sobre el transporte de dióxido de carbono. Como vemos, este efecto permite que la cantidad de vo-lumen de CO2 que se puede transportar sea mayor (paso de 52 a 48 volúmenes de CO2 por ciento, en lugar de sólo de 52 a 50; mira el eje vertical).

PO2 0,21 · 760 mmHg = 160 mmHgPN2 0,79 · 760 mmHg = 600 mmHg

Nótese que la presión total sigue siendo la misma (Ptotal = 760 mmHg). Esta composición del aire inspirado es constante a lo largo de la zona de conducción pulmonar donde no hay in-tercambio de gases (espacio muerto anatómico). Dentro de la zona respiratoria, el oxígeno difunde del alvéolo a la sangre, mientras que el anhídrido carbónico difunde de la sangre al aire alveolar, dando lugar a una composición de aire alveolar diferente a la del aire inspirado:

Las presiones parciales de este aire alveolar resultan de un promedio entre las existentes en el aire que acaba de entrar en los alvéolos y el que va a salir. La ley de Dalton que se aplica para averiguar las presiones parciales de cada uno de los gases se expresa matemáticamente de la siguiente manera:

Difusión de gases

La difusión a través de los tejidos está definida por la ley de Fick. Esta ley establece que la ta-sa de transferencia de un gas a través de una lámina de tejido es proporcional al área del teji-

do y a la diferencia de presión parcial del gas entre ambos lados de la lámina, e inversamente proporcional al espesor del tejido. La barrera hematogaseosa tiene una superficie enorme (de 50 a 100 m2) y es muy fina (hasta 0,3 µm), por lo que es ideal para la difusión de gases. La tasa de transferencia, además, es proporcional a la constante de difusión que de-pende de las propiedades del tejido y del gas en particular. Esta constante (D) es directamen-te proporcional a la solubilidad del gas e inversamente proporcional a la raíz cuadrada de su peso molecular. Esto quiere decir que el CO2 difunde alrededor de veinte veces más rápida-mente que el O2 a través de láminas de tejido ya que tiene una solubilidad mucho mayor, aunque ambos gases no presenten un peso molecular demasiado distinto.

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PH2O 47 mmHgPO2 0,21 · (760 - 47) mmHg = 150 mmHgPN2 0,79 · (760 - 47) mmHg = 563 mmHg

PAH2O 47 mmHgPACO2 40 mmHgPAO2 104 mmHgPAN2 569 mmHg

Pi = R ⋅ni ⋅TV

= R ⋅Ci ⋅T

Ley de Dalton. (Pi) presión parcial de un gas; (ni) número de moléculas de gas seco; (Ci) concentración de las moléculas de gas; (T) temperatura; (V) volumen; (R) constante de los gases (0,082 atm · L/K · mol).

Vi

=A ⋅D ⋅ P1 − P2( )

TD =

SolPM

Ley de Fick. (A) área de difusión; (D) constante de difusión; (P1-P2) diferencia de presión parcial; (T) espesor de la lámina; (Sol) solubilidad del gas; (PM) peso molecular.

Las concentraciones de los gases disueltos en la sangre se equilibran con las del aire alveolar a medida que la sangre fluye por los capilares pulmonares. En condiciones de reposo, el tiem-

po de tránsito de la sangre por el capilar alveolar es de aproximadamente 0,75 s. En pulmones normales en reposo, el O2 y el CO2 de la sangre capilar y del gas alveolar ya se encuentran equi-librados en el momento en que la sangre ha cu-bierto la tercera parte de su recorrido a través del capilar alveolar. En estas condiciones, se dice que el transporte de estos gases está limitado por la perfusión, porque la única manera de au-mentar la transferencia del gas es aumentar la perfusión. El flujo sanguíneo es el factor limi-tante del intercambio. En consecuencia, el gas-to cardíaco puede aumentar sustancialmente sin afectar la oxigenación de la sangre a pesar de reducirse el tiempo de tránsito por los capi-lares alveolares, por ejemplo durante el ejerci-cio.

Captación de oxígeno por la sangre capilar pul-

monar (arriba) y difusión del dióxido de carbono desde la sangre pulmonar hasta el alvéolo (abajo). Como vemos en la primera gráfica, partimos de un

presión parcial de oxígeno arterial de 40 mmHg. En aproximadamente 1/3 del total de la longitud

del capilar ya se ha logrado equilibrar esa presión con la que encontramos en el alvéolo: 104 mmHg. En la segunda gráfica se observa lo mismo pero al revés con el dióxido de carbono: pasaremos de 45 mmHg a 40 mmHg en aproximadamente 1/3 del recorrido total.

Tal y como hemos visto en las gráficas, la PO2 sanguínea pasará de 40 mmHg a 104 mmHg, aunque después sistémicamente vemos que esta presión bajará hasta 95 mmHg. Esto se debe a la mezcla venosa: no toda la sangre que pasa por el pulmón se oxigena (p. ej., circulación bronquial), por lo que cuando la sangre oxigenada (98%) se mezcla con la que no lo ha sido (2%), el valor de la PO2 desciende ligeramente.

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Valores normales en sangreValores normales en sangre

Arterial Venosa

PO2 95 mmHg (85-100) 40 mmHg

PCO2 40 mmHg (35-45) 46 mmHg

pH 7,4 (7,38-7,42) 7,37

Difusión de oxígeno a través de la membrana respiratoria y el capilar

Los gases deberán pasar desde el aire alveolar hasta la sangre (o al revés). En su camino se encontrarán con la membrana respiratoria, que podemos considerar que está formada por seis capas: (1) surfactante; (2) epitelio alveolar; (3) membrana basal; (4) espacio intersticial; (5) mem-

brana basal capilar (aunque muchas veces se fusiona con la membrana basal del epitelio al-veolar); (6) endotelio capilar.

Pulmones enfermos

Enfisema: se reduce la superficie de intercambio. La PAO2 será normal o baja y la PO2 será baja.

Enfermedad fibrótica pulmonar: la membrana respiratoria es más gruesa, se pierde parte de la compliancia pulmonar. La PAO2 será normal o baja y la PO2 será baja.Edema pulmonar: hay más fluido en el espacio intersticial, por lo que los gases deben atravesar una mayor dis-

tancia para llegar a la sangre o al alvéolo. PAO2 es normal y PO2 es baja.Asma: hay un incremento de las resistencias al paso del aire, por lo que desciende la ventilación. La PAO2 será

baja y la PO2 será baja.

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Pa Pcp Pce

Dm θ · Vc

TL

gas alveolar gas disuelto en el plasma capilar

No sé a qué viene esto. (Dm) capacidad de difusión de la membrana; (θ) coeficiente de proporcionalidad (ca-pacidad de difusión del O2/min · mmHg · mL de sangre; (Vc) volumen de sangre en el capilar; (θ · Vc) conduc-tancia eritrocitaria; (TL) factor de transferencia pulmonar; (Pa) presión alveolar; (Pcp) presión en el plasma del capilar; (Pce) presión en el centro del eritrocito.