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Biotransformación de
fármacos
Lutske Tampier Q-F
Biotransformación
• Transformar fármacos liposolubles en hidrosolubles
• Principal órgano encargado de la
biotransformación ----> Higado
Biotransformación
• Hígado
• Tracto gastrointestinal
• Plasma• Pulmón
• Cerebro
• Corazón
• Placenta
Reacciones químicas
• Fase 1 o de reacciones no sintéticas:
OXIDACION
REDUCCION
HIDROLISIS
• Fase 2 o de reacciones sintéticas:
CONJUGACION
Biotransformación
Fase I: Oxidación, reducción, hidrólisis
Puede generar metabolitos inactivos
Puede generar metabolitos activos
Puede generar metabolitos tóxicos
Fase II: Conjugación
Genera metabolitos inactivos
excepción morfina 6- glucuronido
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Ejemplos de fármacos que forman metabolitos activos o tóxicos
Pro droga Metabolito activo
Enalapril Enalaprilat
Fármaco activo Metabolito activo
Diazepam Nordiazepam Oxazepam
Fármaco activo Metabolito tóxico
Halotano Acido trifluoroacético
Paracetamol N acetil-p-benzoquinona
Sistema microsomal
Presente en el reticulo endoplasmático liso de
la célula
Comprende un sistema de oxidasas mixtas en
que participa el citocromo P450 y el citocromo
P450 reductasa y requiere de NADPH y O2
Cit P450FH + NADPH FOH + NADP
Sistema microsomal
• No es especifico
• Comprende muchas familias de citocromos P450
• Es saturable
• Es inducible
Citocromo P450
Citocromos P450
• CyP 3A4: Fenobarbital, fenitoína, rifampicina
• CyP 1A1: Hidrocarburos policiclicos
• CyP 1A2: Cafeina, rifampicina
• CyP 2E1: Alcohol, acetominofeno
• CyP 2D6: Clomipramina, fluoxetina (no inducible)
• CyP 2C9: Diclofenaco, Ibuprofeno
• CyP 2C19: Omeprazol, diazepam
Sistema microsomal
• El sistema microsomal es capaz deinducirse, y asi puede aumentar su
capacidad de biotransformar fármacos.
• Uso de ciertos fármacos es capaz deaumentar la expresión de Cyt P 450,aumentando su cantidad.
• Efecto reversible
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Inductores enzimáticos
Fenobarbital
Fenitoína
Carbamazepina
Rifampicina
Nicotina
Alcohol
Hierba de San Juan
I
Inducción enzimática
Rifampicina aumenta metabolismo de triazolam
Inhibidores enzimáticos
Cimetidina
Eritromicina
Ketoconazol
Fluoxetina
Cloranfenicol
Jugo pomelo
Inhibición
enzimática
Eritromicina inhibe metabolismo de alprazolam
Isoenzimas de CyP
sustrato inductor
CyP3A4 carbamazepina carbamazepina
nifedipino fenobarbital
verapamil fenitoina
CyP2C9 fenitoína fenobarbital
ibuprofeno rifampicina
CyP2D6 desipramina
imipramina
Biotransformación
• Mitocondrias: enzimas específicas
- aldehido deshidrogenasa
- monoamonooxidasas
• Citosol
- alcohol deshidrogenasa
- xantina oxidasas
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Hidrólisis
• Enzimas presentes principalmente en tubo
digestivo y plasma
• Esterasas
• Amidasas
• Peptidasas
Conjugación
- Acido glucurónico: morfina, benzodiazepinas
- Grupos sulfatos: paracetamol
- Grupos acetilos: isoniazida
- Grupos metilos: noradrenalina
- Glutatión: paracetamol
Enzima: transferasas
Biotransformación
Oxidación RNH2 ----------- RNHOH N-oxidación
ROCH3 ---------- ROH + CH20 O-dealquiilación
RNHCH3 --------- RNH2 + CH20 N-dealquiilación
RCH2CH3 ------- RCHOHCH3 Hidroxilación
Hidrólisis R1COOR2-------- R1COOH + R2OH
R1CONR2 ------- R1COOH + R2NH2
Conjugación RNH2 + AcetilCO-A -------- RNHCOCH3 Acetilación
Biotransformación
Depuración o Clearance (Cl)
Nos indica capacidad del organismo para eliminar el fármaco
Clearance hepático
• Eficiencia del hígado para eliminar fármacos depende de:
a) cantidad de fármaco que llega al hígado por unidad de tiempo:
- flujo sanguíneo ( Q)
- concentración de fármaco en sangre (Ce)
b) fracción de fármaco libre no unido a proteínas plasma
c) actividad del o los sistemas implicados en la biotransformación del fármaco
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Clearance hepático
ClH = Q x ( Ce - Cs )
Ce
Cl H = Q x E
E = Extracción hepática
Los fármacos que posee una alta extracción hepática si son administrados por la vía oral van a tener baja biodisponibilidad
ej. morfina, propranolol, imipramina.
Los fármacos que poseen baja extracción hepática se eliminan lentamente. Poseen
alta biodisponibilidad
ej diazepam, fenitoína, carbamazepina