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Instituto deSalud PúblicaMinisterio de Salud

Resultados de Vigilancia de Laboratorio Candidemia 2015-2016

BOLETÍN DE LABORATORIO Y VIGILANCIA AL DÍA

BOLETÍN VOL. 7, Nº. 1, ENERO 2017.

3Instituto de Salud Pública de Chile.

Resultados de Vigilancia de Laboratorio Candidemia 2015-2016

BOLETÍN DE LABORATORIO Y VIGILANCIA AL DÍA

1. ANTECEDENTES:

Se definen como infecciones asociadas a la atención en salud (IAAS), también denominadas infecciones nosocomiales o intrahospitalarias (IIH) a aquellas infecciones contraídas por un paciente durante su tratamiento en un hospital u otro centro sanitario y que dicho paciente no tenía ni estaba incubando en el momento de su ingreso. Pueden afectar a pacientes en cualquier tipo de entorno en el que reciban atención sanitaria, pudiendo aparecer después de que el paciente reciba el alta. Asimismo, incluyen las infecciones ocupacionales contraídas por el personal sanitario (1).

Las IAAS provocan la prolongación de las estancias hospitalarias, discapacidad a largo plazo, mayor resistencia de los microorganismos a los antimicrobianos, enormes costos adicionales para los sistemas de salud, elevados costos para los pacientes y sus familias, y muertes innecesarias (1).

Entre los agentes involucrados en IAAS se incluye un amplio espectro de microorganismos entre los que destacan bacterias, virus, parásitos y hongos. En este contexto, se ha documentado que en las últimas décadas se ha producido un aumento global de las IAAS causadas por hongos, lo que se ha asociado a los avances en las terapias médicas y quirúrgicas y al uso de procedimientos terapéuticos de alta complejidad (2). De acuerdo a la información del Sistema Nacional de Vigilancia, en Chile, las IAAS por hongos, en particular, por especies de Candida, son responsables del 5,6% de las infecciones del torrente sanguíneo.

La Norma Técnica N° 175 sobre “Vigilancia Nacional de resistencia a los antimicrobianos en agentes que pueden producir infecciones asociadas a la atención en salud”, establece que Candida spp., procedentes de hemocultivos periféricos, serán objeto de vigilancia de laboratorio y de resistencia a los antifúngicos (3).

Esta vigilancia permite la creación de una base de datos para la toma de decisiones en Salud Pública, y abarca datos demográficos, de confirmación y caracterización a través de la identificación a nivel especie y de la susceptibilidad in vitro a los antifúngicos. Esto último resulta relevante, debido a que diversos estudios han reportado el aumento de cepas de Candida spp. con sensibilidad reducida o resistencia a los antifúngicos convencionales lo que plantea una amenaza para la Salud Pública. El presente boletín es el primer informe consolidado de este sistema de vigilancia, y representa una importante fuente de información nacional en este contexto.

Epidemiología global de las infecciones causadas por Candida spp.

Las especies del género Candida constituyen en la actualidad la principal causa de micosis invasora en seres humanos a nivel mundial, siendo unos de los grupos de microorganismos aislados con mayor frecuencia desde hemocultivos (4-5).

Las especies patógenas incluidas dentro de este género pueden causar un amplio espectro de cuadros clínicos, siendo la candidiasis invasora una infección oportunista grave, que afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos u hospitalizados con serias patologías de base. Su presentación más

Instituto de Salud Pública de Chile.

RESULTADOS DE VIGILANCIA DE LABORATORIO.CANDIDEMIA 2015-2016

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habitual es la candidemia, no obstante, en más de un 30% de las candidiasis invasoras, los hemocultivos son negativos (6). La tasa de mortalidad asociada a la candidemia es de aproximadamente 47% (4). C. albicans es la mayor responsable de candidiasis invasora, aproximadamente la mitad de los aislamientos de Candida spp. desde hemocultivos corresponden a esta especie (5). Sin embargo, en las últimas décadas se ha observado un aumento de casos de infecciones causadas por otras especies distintas de C. albicans, como C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei (2, 4, 6). Mención especial merece C. auris, una especie emergente a nivel global, multi-resistente, causante de infecciones invasoras asociada a altas tasas de mortalidad, que hasta el momento del presente informe, no ha sido reportada en nuestro país (7).

Resistencia en Candida spp.

El desarrollo de resistencias a los antifúngicos es un suceso ineludible, entre otras cosas, debido que los hongos poseen una gran capacidad de adaptación a los cambios ambientales. El conocer sobre resistencia a los antifúngicos es vital para el desarrollo de estrategias terapéuticas y profilácticas para el control y prevención de la diseminación de las infecciones fúngicas por hongos resistentes (8). La adquisición de resistencia de un hongo a un antifúngico es compleja y se asocia a múltiples factores. En líneas generales, la resistencia antifúngica puede clasificarse como microbiológica o resistencia clínica, o como un compuesto entre ambos.

La resistencia microbiológica se produce cuando el crecimiento del organismo infectante se inhibe por la concentración de un agente antimicrobiano mayor que el rango observado para las cepas de tipo silvestre (9). Ésta se relaciona con: la resistencia innata o adquirida, la especie, el tamaño de la población fúngica, el cambio fenotípico, y la capacidad para formar biofilms (8, 10).

La resistencia clínica puede explicarse como el crecimiento o falta de inhibición del organismo infectante, aun cuando existan concentraciones terapéuticas del antimicrobiano y se asocia con factores que dependen del fármaco y/o del paciente (11). Ésta puede asociarse a diversos factores como el estado inmunitario del paciente, la penetración y distribución del antifúngico, su mecanismo de acción, su efecto fungicida o fungistático y la interacción con otros medicamentos (8, 12). Actualmente, a pesar de que el número de antifúngicos ha aumentado, éstos se encuentran restringidos dentro de un grupo acotado de familias que comparten similares mecanismos de acción, por ende también, de resistencia lo que hace que las opciones terapéuticas sean aún limitadas (8, 12).

Mecanismos de resistencia:

Existen diferentes mecanismos de resistencia a los antifúngicos, fundamentados a nivel molecular. En principio, estos mecanismos se subdividen dentro de distintas categorías entre las cuales se encuentran:

• Modificacióndelaenzimablanco

• Incapacidaddealcanzarconcentracionesefectivasdeantifúngicoenelsitiodeacción

• Bypassmetabólico(13)

• Losmecanismosmolecularesderesistenciaserándiferentesenfuncióndelmododeaccióndeloscompuestos antifúngicos



Pruebas de susceptibilidad a los antifúngicos

Estas pruebas nos permiten cuantificar la actividad de un agente antifúngico, expresadas, en general, como la concentración mínima inhibitoria (CMI) capaz de inhibir el crecimiento de un hongo. Estas pruebas son útiles para detectar el desarrollo de cepas resistentes y determinar el potencial valor terapéutico de un nuevo agente antifúngico.

Métodos estandarizados de estudios de susceptibilidad in vitro a los antifúngicos.

Actualmente existen métodos de referencia para realizar estas pruebas en hongos. Los más difundidos son los del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) y los del European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing (EUCAST). En el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP), se utilizan los métodos estandarizados por el CLSI para las pruebas de susceptibilidad in vitro a las levaduras por medio de los métodos de microdilución en caldo y difusión en disco siguiendo las directrices de sus documentos más actuales M27 A3 Y M27 S4 para microdilución y M44 A-2 y M44 S-3 para las pruebas de difusión en disco (14, 17).

El CLSI ha introducido recientemente puntos de corte clínicos especie específicos para algunos antifúngicos donde se incluyen el fluconazol, voriconazol y equinocandinas frente a determinadas especies de Candida (15). En este contexto se categorizan las cepas como sensibles, resistentes, intermedios y sensibles dosis dependiente. Esta última categoría implica que la eficacia clínica se puede lograr cuando se utiliza una dosificación superior a la normal. Cuando no es posible determinar los puntos de corte clínicos, como alternativa se pueden detectar los puntos de cortes epidemiológicos (ECVs), los cuales podrían distinguir entre cepas de tipo salvaje (wild type) que teóricamente no tendrían mecanismos de resistencia intrínseca o adquirida, mientras que los aislamientos no salvajes (non wild type) albergarían algún mecanismo de resistencia (CLSI M59) (18). Ambos puntos de corte representan valiosos medios para la detección de la emergencia de resistencia (19).

Objetivos Vigilancia nacional de resistencia a los antimicrobianos en agentes que pueden producir infecciones asociadas a la atención en salud.

Un sistema de vigilancia de resistencia antimicrobiana genera información que puede ser utilizada en diferentes niveles, entre los que destacan los profesionales del ámbito clínico directamente involucrado en decisiones de tratamiento; los profesionales del laboratorio responsables del diagnóstico microbiológico, los encargados del Programa Local de IAAS y el Programa Nacional de IAAS (MINSAL) para establecer normas y evaluar impacto de intervenciones.

EL objetivo principal de esta Vigilancia es conocer la resistencia antimicrobiana en hongos que causen IAAS, que permita identificar la emergencia de resistencia a antifúngicos y monitorizar su extensión o diseminación en los establecimientos de salud.

Entre los objetivos específicos de la Vigilancia se encuentran:

• ContribuiraconocerlaepidemiologíadelasespeciesdeCandida causantes de candidemia.

• Monitorizarlosnivelesderesistenciaaantifúngicosdeutilidadenlaprácticahospitalaria.

• Producirydifundirinformaciónsobreagentesresistentesquepuedenrequerirmedidasespecialesdecontrol en la Red Asistencial.

La Vigilancia Nacional de Laboratorio de Candida spp., consiste en el envío desde los laboratorios clínicos, públicos o privados del país, de todas las cepas del género Candida aisladas desde sangre



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(hemocultivos) al Laboratorio de Referencia de Micología del Instituto de Salud Pública.El Laboratorio de Referencia de Micología del ISP realiza la confirmación de la identificación previa del

laboratorio local, por métodos convencionales y moleculares estandarizados.

Pruebas de susceptibilidad in vitro a los antifúngicos

El Laboratorio de Micología del ISP, realiza las pruebas de susceptibilidad in vitro estandarizadas por el CLSI, tanto por el método de Microdilución en caldo (M27 A-3, M27 S4) (8-9) y/o de Difusión en Disco (documentos M44 A-2, M44-S3) (11,12), siguiendo las directrices impuestas en sus respectivos documentos vigentes.

2. MATERIAL Y MÉTODO:

Los datos se capturaron y procesaron en el paquete Excel 2007 y el software estadístico Stata 13. Se depuró la base de modo de asegurar que los análisis correspondan a casos y se procesó de acuerdo a la procedencia de la cepa y al año epidemiológico correspondiente a la fecha de obtención de la muestra.

Los resultados se presentan en tablas y gráficos para su mejor comprensión.

3. RESULTADOS:

En el periodo 2015-2016 el Laboratorio de Referencia de Micología recibió 436 cepas del género Candida aisladas a partir de hemocultivos para confirmación, el 80% (349/436) de ellas corresponde al año 2016. El mayor número de cepas (15), de acuerdo a la fecha de obtención de muestra, corresponden a las SE N°19 y 31 del año 2016 (Figura 1).

El 49,5% (216/436) de las cepas recibidas proceden de la Región Metropolitana, de estas el 38,4% (83/216) del Servicio de Salud Metropolitano Sur (Tabla 1).



El 53,4% (233/436) de las cepas recibidas corresponden a mujeres. En el 3% (13/436) del total no se dispone del antecedente de edad y el 36,9% (156/423) corresponde a personas de 65 años y más (Figura 2).



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Tres de las cepas recibidas no fueron procesadas por criterios pre analíticos, en una no fue posible obtener amplificación de genes taxonómicos y en tres cultivos recibidos se identificaron dos agentes. De los agentes identificados, el 5,7% (25/435) correspondieron a géneros diferentes de Candida: Cryptococcus neoformans (16); Saccharomyces cereviciae (4); Geotrichum capitatum (1); Kazachstania spp. (1); 1 Rhodotorula mucilaginosa (1); Schwanniomyces pseudopolymorphus (1) y Trichosporon asahii (1).

De los aislamientos pertenecientes al género Candida (410), la especie prevalente fue Candida albicans (41,7%; 171/410), C. parapsilosis sensu stricto que representó el 36,3% (149/410), 8,5% C. glabrata (35/410), 3,7% C. tropicalis (15/410) y 2% C. krusei (8/410) (Figura 3). Entre otras especies de este género identificadas se incluyen: C. guilliermondii, C. orthopsilosis, C. metapsilosis, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. pelliculosa, C. kefyr y C. intermedia.



La Figura 4 indica la procedencia de las cepas en las que se identificó Candida albicans y Candida parapsilosis sensu stricto.

Figura 4:Cepas de Candida albicans y Candida parapsilosis sensu stricto, según procedencia. Chile 2015-2016.

Fuente: Laboratorio de Micología. Instituto de Salud Pública de Chile.

C. albicans fue prevalente en el grupo de 65 y más años, 33,9% (58/171), seguido del grupo de menores a 1 año, 13,5% (23/171). En el caso de C. parapsilosis sensu stricto la mayor prevalencia se registra en el grupo de 65 y más años, 34,2% (51/149), seguida del grupo de 50 a 54 años, 11,4% (17/149) (Figura 5).



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Estudio de susceptibilidad a antifúngicos en cepas del g énero Candida:

La Tabla 1 muestra los resultados del análisis de susceptibilidad antifúngica del total de cepas analizadas en el periodo 2015–2016 según especies de Candida. Cabe destacar que para las especies estudiadas no existen puntos de corte clínicos establecidos para anfotericina B, itraconazol y posaconazol para las especies de Candida estudiadas. En general, la detección de patrones de susceptibilidad disminuida o franca resistencia a los agentes antifúngicos fue inusual. La resistencia al fluconazol (FLC) se observó en 6 aislamientos, incluyendo 4 cepas de C. parapsilosis, 2 de C. glabrata. A pesar de que los puntos de corte para C. guilliermondii no están definidos aún, 1 aislamiento exhibió una CMI para el FLC> 16 µg/ml. Adicionalmente, esta cepa mostró CMIs ≥ 8 µg/ml frente a los demás azoles estudiados. En el caso de C. krusei, no hay puntos de corte clínicos para FLC debido a que esta especie es intrínsecamente resistente a dicho antifúngico. Se clasificaron 33 aislamientos como sensible dosis dependiente (SDD) para el FLC, todos correspondieron a C. glabrata, especie que no tiene definida la categoría de sensible. Un aislamiento de C. parapsilosis exhibió resistencia al voriconazol (VRC), el cual también fue clasificado como resistente al FLC, mientras que 2 cepas de C. parapsilosis y 1 de C. albicans fueron clasificadas como SDD para VRC. En cuanto a las equinocandinas, una cepa de C. albicans y una de C. glabrata fueron clasificadas como dosis dependiente para caspofungina (CSP), mientras 1 aislamiento de C. glabrata fue categorizado como resistente. Ninguno de los aislamientos presentó resistencia a anidulafungina durante el periodo estudiado.



n % n % n % n WT%AFG [<0,03 - 0,12] 176 100% 0 0% 0 0% 0 - 176AMB [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 174 100% 174CSP [0,06 - 0,5] 175 99% 1 1/176 0 0% 0 - 176FLC [0,06 - 2] 176 100% 0 0% 0 0% 0 - 176ITC [0,03 - 8] 104 96% 3 3% 1 1% 0 - 108PSC [0,03 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 117 85% 117VRC [<0,015 - 0,25] 174 99% 1 1/175 0 0% 0 - 175AFG [<0,03 - 0,03] 0 0% 0 0% 0 0% 6 6/6 6AMB [0,12 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 5 5/5 5CSP [0,12 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 5 5/5 5FLC [0,12 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 6 6/6 6ITC [0,03 - 0,06] 0 0% 0 0% 0 0% 4 4/4 4PSC 0,03 0 0% 0 0% 0 0% 3 3/3 3VRC [<0,015 - 0,03] 0 0% 0 0% 0 0% 6 6/6 6AFG [<0,03 - 0,12] 35 100% 0 0% 0 0% 0 - 35AMB [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 32 100% 32CSP [0,06 - 0,5] 19 19/21 1 1/21 1 1/21 0 - 21FLC [2 - >32] 0 0% 33 94% 2 2/35 0 - 35ITC [0,25 - 4] 0 0% 0 0% 0 0% 24 24/24 24PSC [0,25 - 4] 0 0% 0 0% 0 0% 27 26/27 27VRC† [0,06 - 16] 0 0% 0 0% 0 0% 34 - 34AFG 1 1 1/1 0 0% 0 0% 0 - 1AMB 1 0 0% 0 0% 0 0% 1 1/1 1CSP 0,5 1 1/1 0 0% 0 0% 0 - 1FLC >16 0 0% 0 0% 0 0% 1 0/1 1ITC >16 0 0% 0 0% 0 0% 1 0/1 1PSC - - - - - - - - - -VRC >8 0 0% 0 0% 0 0% 1 0/1 1AFG [0,03 - 0,12] 8 8/8 0 0% 0 0% 0 - 8AMB [0,5 - 2] 0 0% 0 0% 0 0% 7 7/7 7CSP [0,12 - 0,25] 4 4/4 0 0% 0 0% 0 - 4FLC [8 - >32] - - - - - - - - -ITC [0,25 - 0,5] 0 0% 0 0% 0 0% 6 6/6 6PSC [0,12 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 5 5/5 5VRC [0,06 - 0,25] 8 8/8 0 0% 0 0% 0 - 8AFG [0,06 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 5 5/5 5AMB [0,25 - 0,5] 0 0% 0 0% 0 0% 7 7/7 7CSP [0,25 - 0,5] 0 0% 0 0% 0 0% 7 7/7 7FLC [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 7 7/7 7ITC [0,06 - 0,12] 0 0% 0 0% 0 0% 2 2/2 2PSC [0,03 - 0,06] 0 0% 0 0% 0 0% 3 3/3 3VRC [0,015 - 0,03] 0 0% 0 0% 0 0% 7 7/7 7AFG [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 13 13/13 13AMB [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 13 ND 13CSP [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 14 13/14 14FLC [0,12 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 14 14/14 14ITC [0,03 - 0,12] 0 0% 0 0% 0 0% 8 ND 8PSC [0,03 - 0,12] 0 0% 0 0% 0 0% 8 8/8 8VRC [<0,015 - 0,03] 0 0% 0 0% 0 0% 14 14/14 14AFG [<0,03 - 0,06] 15 15/15 0 0% 0 0% 0 - 15AMB [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 16 16/16 16CSP [0,12 - 0,25] 12 12/12 0 0% 0 0% 0 - 12FLC [0,12 - 0,5] 16 16/16 0 0% 0 0% 0 - 16ITC [0,03 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 9 9/9 9PSC [0,03 - 0,12] 0 0% 0 0% 0 0% 10 10/10 10VRC [0,015 - 0,06] 16 16/16 0 0% 0 0% 0 - 16AFG [0,03 - 2] 158 100% 0 0% 0 0% 0 - 158AMB [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 145 100% 145CSP [0,12 - 2] 160 100% 0 0% 0 0% 0 - 160FLC [<0,015 - >16] 156 98% 0 0% 4 4/160 0 - 160ITC [<0,03 - 0,5] 0 0% 0 0% 0 0% 110 100% 110PSC [<0,03 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 113 100% 113VRC [<0,015 - 1] 156 98% 2 2/159 1 1/159 0 - 159AFG [<0,03 - 0,5] 0 0% 0 0% 0 0% 7 ND 7AMB [0,25 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 7 ND 7CSP [0,12 - 0,5] 0 0% 0 0% 0 0% 6 ND 6FLC [0,25 - 2] 0 0% 0 0% 0 0% 7 ND 7ITC [0,06 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 3 ND 3PSC [<0,03 - 1] 0 0% 0 0% 0 0% 5 ND 5VRC [<0,015 - 0,25] 0 0% 0 0% 0 0% 7 ND 7

*: Otros incluye: Candida intermedia (1 cepa), Candida kefyr (1 cepa), Candida metapsilosis (1 cepa), Candida pelliculosa (4 cepas).

**: SDD sensible dosis dependiente (AFG Y CSP); I: intermedio (FLC Y VRC)

†: No están definidos aún puntos de corte clínicos para Voriconazol frente a C. glabrata

AFG: Anidulafungina; AMB: Anfotericina B.; CSP: Caspofungina; FLC: Fluconazol; ITC: Itraconazol; PSC: Posaconazol; VRC: Voriconazol

NA: Puntos de corte clínicos aún no definidos por el CLSI

WT: Wild type o cepa salvaje (18,19,20)

ND: Wild type no definido

Fuente: Laboratorio de Micología. Instituto de Salud Pública de Chile.

Resistente NATotal

Candida albicans

Tabla 1: Resultados análisis de susceptibilidad para antifúngicos, según especie. Chile, 2015-2016.

Especie Antifúngico Rangos de CMI (µg/ml)Categorías de Susceptibilidad

Susceptible

Candida krusei

Candida guilliermondii

Candida dubliniensis

Candida glabrata

SDD/I**

Otros*

Candida tropicalis

Candida parapsilosis sensu stricto

Candida lusitaniae

Candida orthopsilosis



12

CONCLUSIONES:

• Enel periodo2015-2016el LaboratoriodeReferenciadeMicología recibió436 cepasdel géneroCandida aisladas desde hemocultivos para confirmación, el 49,5 % de ellas proceden de la Región Metropolitana, principalmente del Servicio de Salud Metropolitano Sur.

• El53,4%delascepasrecibidascorrespondenamujeresyel36,9%apersonasde65añosymás.

• El 5,7% de los agentes identificados correspondieron a géneros distintos aCandida: Cryptococcus neoformans (16); Saccharomyces cereviciae (4); Geotrichum capitatum (1); Kazachstania spp. (1); 1 Rhodotorula mucilaginosa (1); Schwanniomyces pseudopolymorphus (1) y Trichosporon asahii (1).

• En las cepas pertenecientes al géneroCandida (410), Candida albicans fue la especie prevalente (41,7%), seguida de Candida parapsilosis sensu stricto (36,3%).

• C. albicans fue prevalente en el grupo de 65 y más años (33,9%), seguido del grupo de menores a 1 año (13,5%). El grupo prevalente de C. parapsilosis sensu stricto fue el de 65 y más años, 34,2%, seguida del grupo de 50 a 54 años (11,4%).

• Laresistenciaalosantifúngicosfueunhallazgopocofrecuenteyestuvorestringidoaunospocosaislamientos. En C. albicans, la especie más frecuente, no se detectaron aislamientos resistentes. Al estudiar C. parapsilosis sensu stricto, se observó un 3% de resistencia a FLC y un 1% de resistencia al VRC. Si bien, estos hallazgos de resistencia son discretos, la importancia terapéutica de estos antifúngicos refuerza el cumplimiento de esta vigilancia de laboratorio.

• El Laboratorio de Referencia de Micología, ISP, agradece a los laboratorios clínicos del país, elcumplimiento en del envío de los aislamientos de Candida spp. aislados desde hemocultivos.

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