butlletí grocjuliol - setembre 2016octubre - desembre 2016

Vol. 29, n.º 3 i 4

bgAntipsicòtics: mala ciència, pseudo-innovació, prescripció desbordada i iatrogènia

En els darrers anys el consum dels anomenats antipsicòtics ha crescut considerablement. A més, des dels anys noranta se’n continuen comercialitzant de nous. A Espanya ja n’hi ha 23 de comercialitzats. També se’n comercialit-zen noves formes farmacèutiques. Les seves indicacions (autoritzades o no) també s’han ampliat. En aquest número doble en revisem l’eficàcia i la toxicitat. En el proper número comentarem l’ús d’aquests fàrmacs en indica-cions no contrastades, així com alguns fàrmacs de comercialització recent, d’administració parenteral i efecte prolongat.

L’any 1952 Henri Laborit va descriure els efec-tes de la clorpromazina com a ataràctics o neurolèptics. En grec l’ataràxia és l’absència de torbació, que segons els epicuris es deu a l’apaivagament de les passions i els desigs. Neurolèptic significa que lliga o bloqueja el cervell, que l’aïlla. També se’ls va anomenar tranquil·litzants majors, però des dels anys sei-xanta, sobretot arran de la introducció de l’ha-loperidol, se’ls anomena antipsicòtics. Aquest terme és enganyós, perquè suggereix un efecte específic, quan en realitat aquests i altres psico-fàrmacs només modifiquen símptomes, però no actuen directament sobre la malaltia mental.

Antipsicòtics o neurolèptics?

Els neurolèptics són antagonistes dels recep-tors dopaminèrgics D2. Els seus efectes sobre els símptomes de malaltia mental depenen del grau d’ocupació d’aquests receptors. Es consi-dera que per obtenir un efecte l’ocupació ha de ser d’entre 65 i 80%. No obstant, a partir d’un 80% comencen a aparèixer símptomes extrapi-ramidals i altres efectes indesitjats. El marge te-rapèutic és per tant molt estret. Les dosis altes d’alguns vells neurolèptics, com haloperidol a 10-12 mg al dia, donen lloc a una ocupació de receptors D2 de 100%. L’associació entre an-tagonisme D2 i efecte sobre els símptomes de psicosi és tan consistent, que està en l’origen de la hipòtesi dopaminèrgica de l’esquizofrènia. De tota manera, no s’han registrat diferències de nivells de dopamina o de concentració de receptors D2 entre persones amb psicosi i per-sones sanes, i per tant no es pot afirmar que en aquestes patologies hi hagi una anormalitat concreta de la dopamina.1

Els neurolèptics indueixen un “estat de desac-tivació”, un terme que descriu la restricció de l’activitat física i mental que generen.2 Redueixen l’activitat física (moviments lents, inexpressivitat facial) i mental (inhibició de la coordinació, l’aten-ció, l’aprenentatge i la memòria), i així alleugen

Acció farmacològica

bg • 9

la pertorbació i l’activació mental pròpies de la malaltia. Els pacients perden la iniciativa, fins i tot per a tasques domèstiques. Experiències emo-cionals com la tristesa o la felicitat són descrites pels pacients com a “aplanades”.

Als anys vuitanta es va observar que un d’aquests fàrmacs, la clozapina, té un perfil “atípic” d’efectes indesitjats: en produïa menys d’extrapiramidals que els altres, a canvi d’altres toxicitats, com sedació excessiva, augment de pes, hipertrigliceridèmia i agranulocitosi. Uns anys després es van introduir nous fàrmacs, d’estructures químiques diverses però derivades de les dels anteriors, que van ser anomenats “de segona generació”. D’aquests, els dos que inicialment van tenir més èxit comercial van ser l’olanzapina (Zyprexa®, 1992) i la risperidona (Risperdal®, 1994). Aquests dos fàrmacs, i els que els van seguir, han estat promoguts amb el missatge que són més eficaços i menys tòxics que els més antics (els quals van passar a ser denominats “de primera generació”), i que aquestes característiques en millorarien l’adhesió al tractament prescrit, i en conseqüència el curs clínic.

Les proves disponibles mostren que la divisió dels neurolèptics en els de primera i de segona gene-ració és un muntatge comercial sense base científica. Ja a l’any 2000, una metanàlisi de 52 assaigs clínics comparatius entre un neurolèptic dels nous i un de més antic (“típic”), amb 12.649 pacients, va mostrar que en el tractament de les psico-sis els nous no tenen més eficàcia que els antics, i que la tolerabilitat depèn de la dosi del fàrmac de comparació, de manera que, a les dosis recomanades, els nous neurolèptics no són més ben tolerats que els més antics (fi-gura 1).3 Una metanàlisi posterior de 31 assaigs clínics, amb 2.320 pacients, va mostrar que

Primera i segona generació?

La divisió dels neurolèptics en els

de primera i de segona generació és un muntatge

comercial sense base científica

només la clozapina dóna lloc a una incidèn-cia d’efectes extrapiramidals menor que els altres fàrmacs del grup.4

Una revisió sistemàtica més recent, de 2009, de 150 assaigs clínics en 21.533 pacients amb es-quizofrènia, va concloure que els nous neurolèp-tics no es poden considerar un grup homogeni de fàrmacs i no suposen un avenç terapèutic respecte dels clàssics.5 Les taxes d’abandona-ments van ser similars amb vells i nous fàrmacs, i van ser més degudes a manca d’eficàcia que a efectes adversos. Els autors van concloure que, tot i que durant gairebé 25 anys els neurolèp-tics s’han dividit en dos grups, la distinció entre “clàssics” i “atípics” és eminentment comercial i incorrecta, i no respon a criteris clínics.

• A Espanya, entre 1994 (just abans de la comercialització d’olanzapina i risperidona) i 2006, el consum va créixer de 3 a 8,3 DDD per 1.000 habitants i dia (DHD).

• A Catalunya va passar de 9,8 DHD el 2008, a 11,9 DHD l’any 2013.

• L’any 2012, a la Regió Sanitària de Barcelona (3,8 milions d’adults censats), el consum de neuro-lèptics va ser de 19,47 DDD per 1.000 habitants i dia. No obstant,

només 9 de cada 1.000 persones tenien un diagnòstic principal de

trastorn mental greu (3,6 per 1.000 d’esquizofrènia).6

• A Catalunya l’increment del consum és par-ticularment accelerat en la gent gran.7 L’any 2015, un 9,1% dels més grans de 70 anys (60.000 dones i 30.000 homes) van rebre al-gun neurolèptic (80% “atípics”). Un 21% dels més grans de 90 anys rep neurolèptics, un 80% de manera diària i continuada. Un 7% dels pacients tractats rep dos neurolèptics de manera simultània.8

Consum creixent

bg • 10

Figura 1. Assaigs clínics fraudulents per disseny: s’hi compara el nou fàrmac amb un de referència a dosis tòxiques. En aquesta revisió sistemàtica i metanàlisi d’assaigs clínics de comparació d’un nou neurolèptic amb haloperidol, s’hi va observar que quan el nou fàrmac neurolèptic era comparat amb una dosi habitual d’haloperidol (o d’un fàrmac equivalent), no hi havia diferències d’eficàcia (a) ni de retirades per efectes extrapiramidals (b). En molts assaigs es va donar una dosi excessivament alta del fàrmac comparador (grup control). Així va ser com es va “demostrar” que els neurolèptics més nous són més eficaços i produeixen menys efectes extrapiramidals que els vells.

Eficàcia: proves dèbils

• Un 17% d’aquests usuaris de neurolèptics també pren medicació per a la demència d’Alzheimer. Un terç dels pacients tractats amb fàrmacs per a la demència també rep neurolèptics.

• Altres indicacions freqüents són ansietat, depressió, dependència de drogues i més recentment insomni (la quetiapina és promo-guda per a aquesta indicació no autoritzada; vegeu més endavant).9

Les raons d’aquest fort increment del consum rauen en la contínua comercialització de nous fàrmacs i formes farmacèutiques, de preu ele-vat. Això comporta una pressió comercial crei-xent, que en difon una imatge de seguretat amb missatges ambigus, enganyosos o simplement falsos, que n’exageren l’eficàcia, en minimitzen o n’oculten els efectes indesitjats, i en promouen l’ús en indicacions no autoritzades durant perío-des llargs.10

Un comentari editorial recent conclou que les proves disponibles indiquen que els nous neuro-lèptics no són ni segurs ni eficaços en el trac-tament de trastorns psicòtics en adults d’edat

mitjana o avançada. Les suposades “proves” d’eficàcia i de seguretat són efectivament molt dèbils.11

Els assaigs clínics sobre el tractament dels trastorns de l’espectre de l’esquizofrènia poden incloure pacients crònics, o bé pacients amb un brot psicòtic sense antecedents. Atès que l’ex-posició crònica a neurolèptics és causa d’efectes extrapiramidals i de dependència, en general són més fàcils d’interpretar els resultats dels assaigs clínics en pacients sense antecedents que han patit només un brot. També s’han publicat nom-brosos assaigs clínics de retirada del tractament farmacològic (comparat amb no retirar-lo) en pacients que n’havien rebut crònicament (vegeu Tractament prolongat). Per altra banda, un fet que dificulta la interpretació dels assaigs clínics comparatius entre neurolèptics és que sovint el fàrmac de comparació s’hi dona a dosis massa baixes o massa altes (vegeu la figura 1).

Els criteris d’inclusió i exclusió dels assaigs clínics acostumen a seleccionar pacients poc representatius, amb més probabilitats d’experi-mentar efectes beneficiosos i menys d’experi-mentar-ne d’indesitjats. Les escales de gravetat de l’esquizofrènia (per ex., PANSS) avaluen símptomes “positius” i “negatius” (vegeu el Quadre 1).12-16 Els neurolèptics poden millorar els

bg • 11

Quadre 1. Escales de mesura de símptomes utilitzades en assaigs clínics amb fàrmacs neurolèptics, en el tractament de psicosis i en altres indicacions.

Escala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale)12

• Mesura la gravetat dels símptomes d’esquizofrènia. • S’hi avaluen 30 símptomes positius (per ex., al·lucinacions, deliri, delusió, agitació motora) i negatius (inhibició de la parla,

reducció de la motivació, aïllament social, aplanament emocional), que són puntuats entre 1 (absència) i 7 (greu). • El recorregut és per tant de 30 a 210 punts.• En la pràctica, les puntuacions de pacients estables no hospitalitzats se situen entre 60 i 80, i les dels ingressats general-

ment entre 80 i 150, fins i tot en casos refractaris al tractament. • Es considera que pot ser clínicament rellevant una reducció d’un 25% o més respecte de la puntuació basal. En els assaigs

de no inferioritat, el límit inferior de la diferència acostuma a ser de 5-5,5 punts.

Escala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale)13

• Mesura la gravetat dels símptomes de psicosi.• S’hi avaluen 18 elements (per ex., hostilitat, al·lucinacions, delusions), que són puntuats entre 1 (absent) i 7 (extraordinària-

ment greu). • El recorregut és per tant de 18 (absència de símptomes) a 126 (màxima gravetat) punts. • Es considera que “milloria mínima” és una reducció de la puntuació en un 22 a 34%, i que “molta milloria” equival a una

reducció de 46-59%.14

Escala MSAS (Modified Simpson–Angus Scale)15

• Mesura la presència i gravetat d’efectes extrapiramidals.• S’hi avaluen 10 elements (per ex., baveig, tremolor, marxa anormal, diverses formes de rigidesa muscular, acatísia, agitació

i malestar), que són puntuats entre 0 (absent) i 4 punts. • El recorregut és per tant de 0 a 40 punts. • Es considera que per sobre d’11 punts hi ha una alteració greu del moviment.

Escala AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale)16

• Mesura la discinèsia tardana. • Conté set elements, que són puntuats de 0 (absent) a 4 (greu). • El recorregut és per tant de 0 a 28 punts.• El diagnòstic de discinèsia tardana es defineix generalment com a dos elements amb 2 o més punts cadascun, o un ele-

ment amb 3 punts, o també com a una puntuació total de 3 o més.

símptomes positius, però generalment empitjo-ren els negatius.

Prenguem l’exemple de la quetiapina, el neu-rolèptic actualment més prescrit a la gent gran a Catalunya. En els estudis farmacocinètics en voluntaris sans i joves ja s’hi van identificar problemes de tolerabilitat,11,17 que van reaparèi-xer 10 anys després quan se’n va estudiar una formulació d’alliberació sostinguda.18 A més, els assaigs clínics controlats amb placebo no van donar bons resultats.19 En l’assaig 0013, sobre el tractament de brots de la malaltia en pacients amb esquizofrènia crònica, de 6 setmanes de durada prevista, s’hi van comparar diferents dosis de quetiapina amb haloperidol a dosi alta (12 mg al dia). En una mitjana de quatre setmanes se’n van haver de retirar prop d’un 60% dels partici-pants. S’hi va registrar una milloria clínicament no significativa en l’escala BPRS. Un 11 a 17% dels pacients aleatoritzats a quetiapina, segons la dosi, va presentar augment de pes significatiu (4% amb haloperidol, 6% amb placebo).20 En altres estudis (assaigs 008,20 001219 i 00620), de comparació de dosis variables de quetiapina amb placebo, tampoc no s’hi van registrar diferències, de manera que en conjunt aquests resultats no constitueixen proves d’efecte beneficiós ni de se-guretat raonable, per al tractament a curt termini de les exacerbacions d’esquizofrènia.19

Convé continuar el tractament neurolèptic un cop s’ha superat un brot psicòtic? La majoria dels llibres de text i guies de pràctica clínica re-comana continuar el tractament farmacològic de manera indefinida, per tal d’evitar les recaigudes. Aquesta recomanació es basa en els resultats d’assaigs clínics de retirada. En aquests as-saigs, pacients que han estat rebent i han tolerat un neurolèptic durant un temps són aleatoritzats a continuar el tractament, o bé a placebo (retira-da). Els aleatoritzats a retirada poden patir símp-tomes d’abstinència, com ansietat i agitació, que poden ser confoses amb una recaiguda de la malaltia. Aquest quadre també es coneix com a síndrome de discontinuació.21

Efectivament, l’exposició prolongada a neuro-lèptics determina un risc elevat d’episodis psicòtics en deixar el tractament.22 Els pa-cients que n’han pres dosis més altes són els més afectats.21 De fet, una revisió sistemàtica de 66 assaigs de retirada de neurolèptics va mostrar una taxa de recaiguda en els 10 mesos següents més alta després de la retirada (56%), comparada amb la continuació (16%).23 Es creu que aquests episodis són sovint manifestacions d’abstinència, perquè també han estat observats en pacients amb trastorn bipolar que han rebut tractament

amb neurolèptics,24 i en pacients sense trastorn mental que han rebut altres bloquejadors dopa-minèrgics com la metoclopramida.25 Per tant, no indiquen una recaiguda de la malaltia, sinó que reflecteixen de manera total o parcial les conse-qüències de l’abstinència, les quals s’atribueixen a la supersensibilització dopaminèrgica causada per l’exposició prolongada al neurolèptic.

Així per exemple, en una altra metanàlisi d’as-saigs clínics de retirada s’hi va registrar una fre-qüència de recaiguda de 32% després de la re-tirada gradual en tres setmanes, comparat amb 65% amb una retirada brusca.26 Per altra banda, en les revisions sistemàtiques d’assaigs clínics de retirada en les quals la variable principal ha estat fracàs terapèutic (que inclou retirades per efectes adversos i per manca de resposta), no s’hi han observat diferències entre continuar el tractament o deixar-lo.19

Així doncs, la retirada brusca pot donar lloc a símptomes psicòtics, que poden ser confosos per pacients, metges, cuidadors i familiars amb els propis de la malaltia. El principal problema per interpretar els assaigs clínics de retirada d’un neurolèptic és que el tractament farmaco-lògic prolongat pot haver induït dependència. Per això tenen especial interès els resultats dels assaigs clínics en pacients que només han patit un episodi psicòtic sense haver rebut tractament previ. Aquests resultats indiquen que el tractament intermitent dona lloc a menys recaigudes que el de manteniment.27 L’absti-nència farmacològica també és la causa de les nàusees i diarrea, més freqüents quan es deixa un tractament neurolèptic de cop.1

Podem concloure que les dades disponibles so-bre els neurolèptics en el tractament de la psicosi aguda i crònica són molt dèbils. Els assaigs són comparatius amb placebo. S’hi avaluen varia-bles de resultat orientades a la malaltia (millora dels símptomes) abans que al pacient (recaigu-des, preferències, ingressos, mortalitat). La seva curta durada no permet conèixer-ne bé la relació benefici/risc més enllà de dos o tres mesos, de manera que no es poden avaluar l’eficàcia a llarg termini ni efectes adversos d’aparició tardana, com la discinèsia tardana o la diabetis. A més, en molts dels assaigs de comparació entre fàrmacs, el de referència, generalment haloperidol, ha estat prescrit a dosis massa altes (12 mg al dia o més) (vegeu la figura 1).

La majoria dels danys documentats dels neu-rolèptics semblen ser conseqüència del seu mecanisme d’acció principal, que és el bloqueig

bg • 12

Durada del tractament

Els efectes adversos són fre-qüents i poden ser greus

dels receptors D2. Aquests receptors es troben a moltes regions del sistema nerviós central (SNC) i perifèric. Són mediadors de nombroses i diverses funcions bàsiques (aprenentatge, me-mòria, recompenses, atenció, control d’impul-sos, capacitat de prendre decisions, son i gana), i interactuen amb tal varietat d’altres neuro-transmissors i proteïnes, que situen a les persones tractades en risc elevat de danys, el qual augmenta amb la durada de l’exposició. A més, fora del SNC, els receptors D2 regulen la secreció de prolactina i d’aldos-terona, la pressió arterial, la vasodi-latació i la motilitat gastrointestinal.

L’ús continuat de neurolèptics augmenta la mortalitat, produeix atròfia cerebral i declivi cognitiu i indueix efectes extrapiramidals, cardiovasculars, metabòlics i altres (vegeu el Quadre 2). En general els que tenen menys tendència a produir efectes extrapiramidals són

clozapina i olanzapina, però a canvi d’efectes metabòlics més freqüents i greus (vegeu la figura 2).

En la gent gran, la menor capacitat d’eliminació de fàrmacs i les interaccions farmacològiques

incrementen la toxicitat.28,29 La variabilitat farmacodinàmica hi obliga a ajustar-ne

les dosis amb freqüència.30 Crida l’atenció la manca d’estudis sobre farmacocinètica i variabilitat de la resposta en gent gran, que és la que en concentra el consum.29

L’any 2004, una metanàlisi de l’EMA va identificar un increment del doble de

la mortalitat amb olanzapina en gent gran.31 El 2005, una metanàlisi de 17 assaigs clínics feta per la FDA va registrar una mortalitat per totes les causes del doble en usuaris d’olanzapina, risperidona, quetiapina o aripiprazol.32 Una altra metanàlisi, amb 16 assaigs clínics, va confirmar

bg • 13

Quadre 2. Efectes adversos dels neurolèptics.

Mortalitat.- En una metanàlisi de 15 assaigs clínics en més de 5.000 pacients d’edat avançada (mitjana de 81 anys) i majo-ritàriament amb demència, de només 8 a 12 setmanes de durada, van morir 3,5% dels aleatoritzats a neurolèptic comparat amb 2,3% amb placebo, que implica una mort addicional per cada 87 pacients tractats en dos a sis mesos.a No es van trobar diferències entre aripiprazol (tres assaigs), olanzapina (cinc), quetiapina (tres) i risperidona (cinc). A Catalunya aquesta xifra es traduiria, només en més grans de 70 anys, en unes 1.000 morts addicionals a l’any.

Allargament del QT i mort sobtada.- En un estudi als EUA, l’excés d’incidència de mort sobtada en més grans de 70 anys va ser de 47,6 per 10.000 persones tractades i any (vegeu la figura 3).60 La projecció no ajustada d’aquesta xifra a les actuals xifres de consum a Catalunya donaria 425 casos addicionals de mort sobtada en més grans de 70 anys, atribuïbles a fàrmacs neurolèptics. Abans de prescriure un neurolèptic cal descartar un QT llarg, i considerar el risc d’interaccions amb altres fàr-macs.61

Ictus.- Risperidona i olanzapina incrementen el risc en unes tres vegades, NNH=53. En metanàlisis d’assaigs clínics no s’hi ha registrat increment del risc amb aripiprazol i quetiapina. El risc podria ser lleugerament més baix amb els neurolèptics antics (vegeu el text).

Altres efectes cardiovasculars.- En assaigs clínics amb olanzapina i risperidona s’hi han registrat regularment incidències més elevades d’edema i vasodilatació.

Símptomes psicòtics i discontinuïtat.- Més freqüents amb olanzapina (7%) que amb placebo (2%), quetiapina (0%) o rispe-ridona (0%).

Declivi cognitiu.- En l’assaig CATIE-AD, de finançament no comercial i l’únic de més de 12 setmanes de durada en pacients amb demència, olanzapina, quetiapina i risperidona varen produir declivi cognitiu (7,5-8 punts de pèrdua en l’escala BPRS), en comparació de placebo (4 punts).81

Atròfia cerebral.- El risc és comú a l’exposició crònica per a tots els neurolèptics. Vegeu el text.

Parkinsonisme i altres símptomes extrapiramidals.- Menys freqüents amb clozapina, quetiapina i potser amb olanzapina. A l’assaig CATIE, en pacients amb psicosi, la incidència de nous casos de parkinsonisme va ser de 37-44%, la d’acatísia de 35% i la de discinèsia tardana de 8,3 a 11,8%), sense diferències significatives entre els fàrmacs.a Tots els neurolèptics han estat causa de síndrome neurolèptica maligna.

Augment de pes.- Increments amb tots, sobretot olanzapina i risperidona.

Símptomes anticolinèrgics perifèrics.- Retenció urinària (NNH 16 a 36). Risc més alt amb olanzapina. Vegeu Butll Groc 2015;28:2.

Sedació.- Tots.

Caiguda i fractura de coll de fèmur.- Risc relatiu d’1,5 a 2 en diversos estudis observacionals.

Pneumònia.- Els assaigs clínics i estudis observacionals han registrat un risc d’ingrés hospitalari i de mortalitat per pneumònia del doble al triple en gent gran que pren un neurolèptic.

Insuficiència renal aguda, trombosi venosa, iris hipotònic, disfunció sexual. Vegeu el text.

Fatiga.- Tots, excepte risperidona.

Els autors de l’assaig CATIE AD, en pacients amb demència, conclouen que els efectes adversos (d’olanzapina, quetia-pina i risperidona) són més evidents que l’eficàcia d’aquests fàrmacs per tractar la psicosi, l’agressió i l’agitació.

a Schneider LS, Tariot PN, Dagerman KS, et al. NEJM 2006; 355:1525-38.

Crida l’atenció la manca d’estudis sobre farmacocinètica en gent gran, que és la que en concentra el consum

aquests resultats.33 El 2008 la FDA va anunciar que aquest efecte és similar per a tots els neuro-lèptics.34 Els estudis observacionals han confir-mat aquests resultats35,36 i la relació dosi-respos-ta, i han mostrat que el risc és particularment elevat a l’inici del tractament.37,38 Les principals causes d’aquest increment de la mortalitat són pneumònia, mort sobtada cardíaca i ictus. El Depar-tament de Salut del Regne Unit va concloure que l’ús innecessari de neurolèptics produeix anualment 1.600 casos d’ictus i 1.800 morts addicionals en gent gran amb demèn-cia.39

Diverses metanàlisis d’assaigs clínics40-42 i es-tudis observacionals43-46 han trobat un augment de tres vegades en el risc d’ictus, en pacients amb demència. Hi ha poques dades sobre la relació dosi-resposta. No se’n coneix ben bé el mecanisme; s’ha suggerit la contribució de la hipotensió ortostàtica (deguda al bloqueig adrenèrgic alfa), la hiperprolactinèmia (que afa-voreix l’arteriosclerosi), malaltia tromboembòlica (vegeu més endavant) i la sedació excessiva.47 Quatre estudis observacionals han trobat un risc lleugerament més baix amb els neurolèptics antics, comparats amb els nous.44-46,48 Els neurolèptics que causen més hipotensió són clozapina, quetiapina, risperidona i olanzapina, per ordre descendent; haloperidol i ziprasidona són els que en produeixen menys.49

L’exposició prolongada a neurolèptics produeix atròfia cerebral i afecta les funcions cognitives de manera previsiblement irreversible.50 L’efecte lesiu dels neurolèptics sobre el teixit cerebral es va posar de manifest en estudis en simis, en els quals es va registrar una pèrdua significativa de substància cerebral després d’una exposició de dos anys.51 Diversos

estudis han observat efectes similars en pacients que havien rebut tractament prolongat.52,53 Un recent seguiment de 211 pacients esquizofrènics durant 7 a 14 anys, amb ressonància magnètica d’alta resolució, va mostrar una relació depen-

dent de la dosi acumulada entre exposició a neurolèptics i pèrdua de matèria gris

i matèria blanca, així com hipertròfia dels ganglis basals.54

Els neurolèptics poden produir mort sobtada, per arrítmia ventricular,55

causada per l’allargament de l’inter-val QT.56 Els que tenen més tendència

a produir-ne són sertindol i tioridazina (retirats del mercat per aquesta causa), seguits

d’amisulprida i ziprasidona.57-61 La incidència és elevada, de 0,21 a 0,34 morts per 100 pacients i any (vegeu la figura 3),62 de manera que abans de prescriure un neurolèptic caldria fer un ECG per descartar un interval QT llarg.

Una revisió sistemàtica de 22 estudis en prop de 80.000 pacients, feta pels serveis de salut pú-blica dels EUA, va estimar un augment del risc de fractura de fèmur de 40% en les persones

que prenen neurolèptics.63 Aquest risc és de magnitud comparable al de les benzodia-

zepines i els antidepressius.64-66

Els resultats d’assaigs clínics i d’es-tudis observacionals indiquen que l’ús de neurolèptics incrementa el risc de pneumònia en dues a tres

vegades, en relació directa amb la dosi.49,67-70 No se’n coneix el mecanis-

me. És possible que els efectes extrapi-ramidals (disfàgia) i la sedació incrementin

el risc de pneumònia per aspiració.

Els neurolèptics estimulen la gana. La quetia-pina produeix augment de pes (de 7% o més) en un 18% dels pacients,71 hiperglucèmia en pacients amb diabetis72 i diabetis. En l’assaig

Abans de prescriu-re un neurolèptic cal

descartar un QT llarg, i considerar el risc d’in-teraccions amb altres

fàrmacs

bg • 14

Figura 2. Els neurolèptics amb tendència a produir efectes extrapiramidals (EEP) són els que en tenen menys a produir efectes metabòlics (excepte la clorpromazina).57

A Catalunya l’ús innecessari de neuro-

lèptics pot estar causant un excés d’un miler de

morts a l’any

CATIE, un 30% dels pacients va augmentar com a mínim 1 kg de pes per cada mes de tractament, i continuaven augmentant de pes si no s’aturava el tractament.73 El mecanisme més probable és que els neurolèptics incrementen la resistència a la insulina.74 Els efectes metabòlics poden contri-buir a augmentar el risc cardiovascular.75

En un estudi observacional s’hi ha registrat un lleuger increment del risc de trombosi venosa associat a neurolèptics.76 L’agència britànica de medicaments també ha informat de notifica-cions de casos de trombosi venosa en usuaris de neurolèptics.77

El 2013 l’Agència Francesa del Me-dicament va alertar d’anomalies de l’iris (iris hipotònic) detectades durant intervencions de cataracta en pacients tractats amb risperidona, paliperidona i quetiapina. La síndrome de l’iris hipotònic perioperatori ja havia estat descrita amb tamsulosina i altres bloquejadors alfa-adre-nèrgics emprats en urologia.78

Un estudi de base poblacional al Canadà va revelar un augment del risc d’ingrés per insu-ficiència renal aguda en els 90 dies següents d’iniciar tractament amb risperidona, quetiapina o olanzapina per via oral, en pacients de 65 anys o més.79 També es van registrar hipotensió, re-tenció urinària aguda i un augment de la mortali-tat per totes les causes. Per tant, en els pacients d’edat avançada que prenen un neurolèptic, cal vigilar-hi la funció renal.80

La majoria dels assaigs clínics amb neurolèptics han estat controlats amb placebo, i se n’han fet pocs de comparatius entre dos o més fàrmacs.

Figura 3.- Risc relatiu de mort sobtada cardíaca en usuaris de neurolèptics, segons siguin antics o nous, i segons la dosi. Les dosis s’expressen en equivalents de clorpromazina (dosi baixa, <100 mg; intermèdia de 100 a 299 mg i alta de 300 mg o més).

A l’assaig clínic CATIE s’hi van comparar quatre nous neurolèptics (olanzapina, risperido-na, quetiapina i ziprasidona) amb un d’antic, la perfenazina.81 Hi va participar un nombre elevat de pacients (1.493) i la durada va ser més llarga que la d’altres assaigs (18 mesos). Va ser un assaig independent de les companyies (pro-mogut pels NIH dels EUA). El metge hi podia ajustar la dosi de fàrmac per a cada pacient. La variable principal va ser el fracàs del tractament; aquesta variable és particularment interes-sant perquè reflecteix a la vegada els efectes

beneficiosos i els danys del tractament. Els participants tenien psicosi greu:

havien estat prenent neurolèptics anteriorment durant una mitjana de 14 anys i un 85% no treballava, el que indica el grau del seu dete-

riorament, bé a causa de la malaltia o a causa de l’exposició prolongada a

neurolèptics.

Durant els 18 mesos de seguiment es va regis-trar fracàs terapèutic en un 72% dels partici-pants, amb poques diferències entre els cinc fàrmacs.81 L’olanzapina va ser el fàrmac amb el qual els tractaments van durar més (9,2 mesos de mitjana) i el que va donar lloc a una menor taxa d’abandonaments per fracàs del tracta-ment (64%); la quetiapina va ser el fàrmac amb resultats més problemàtics: durada mitjana de 4,6 mesos i 82% d’abandonaments. La incidèn-cia de nous casos de parkinsonisme (37-44%), acatísia (35%) i discinèsia tardana (8,3-11,8%) va ser elevada.

Altres efectes indesitjats van ser recollits mit-jançant un qüestionari específic (en comptes de la notificació espontània per part del pacient, habitual en altres assaigs amb neurolèptics). Un 67% dels participants va experimentar un dany qualificat de moderat o greu; un 19 a 27% va notificar disfunció sexual, un 24 a 30% efectes

Sovint, els neurolèptics són causa de patologia

urològica i ocular

Hi ha algun neurolèptic preferible als altres?

bg • 15

sedants i un 20 a 24% efectes anticolinèrgics (dificultat a la micció, restrenyiment, seque-dat de boca). L’augment de pes va ser particu-larment notable amb olanzapina (30%, comparat amb 12 a 14% amb els altres) i més baix amb ziprasidona (7%).

Un assaig posterior de la Veterans Adminis-tration dels EUA, en el qual es va comparar olanzapina amb haloperidol,82 i un altre del NHS britànic (assaig CUtLASS 1),83 en el qual es van comparar 13 neurolèptics antics amb quatre de nous, varen confirmar els resultats del CATIE. Anàlogament, en un estudi danès en pacients institucionalitzats no s’hi van trobar diferències d’incidència d’efectes extrapiramidals entre vells i nous antipsicòtics.84

En un altre assaig d’orientació pragmàtica, també finançat pels NIH dels EUA, s’hi van comparar aripiprazol, olanzapina, quetiapina i risperidona en 332 pacients més grans (edat mínima de 40 anys, mitjana de 67), amb diferents tipus de psico-sis i comorbiditat psiquiàtrica, i puntuació mitjana BPRS de 40,1 a l’inici. Les taxes de fracàs de tractament van ser més altes que en l’assaig CATIE, des de 78,6% amb quetiapina fins a 81,5% amb aripiprazol, després d’una mediana de 26 setmanes; un 25% dels pacients es va retirar en les primeres 6 setmanes. La quetiapina va donar lloc a una incidència inesperadament alta d’efectes adversos greus.85

Així doncs, els assaigs clínics independents de la indústria han mostrat que els nous neurolèp-tics no tenen avantatges sobre els antics.

El millor coneixement dels greus efectes adver-sos que poden causar els neurolèptics ha fet ressorgir la idea d’evitar-ne l’ús en tant que si-gui possible, també en malalts crònics. Diversos estudis no aleatoritzats suggereixen que entre un 30 i un 40% dels pacients amb psicopatia greu podrien evitar completament l’ús de neu-rolèptics.86,87 Fins i tot recentment s’ha posat en dubte la superioritat dels neurolèptics sobre altres fàrmacs en el tractament d’un brot psicòtic agut. En un antic assaig clínic no s’hi van observar di-ferències amb opiacis al cap de tres setmanes,88 i es coneixen set assaigs de comparació d’un neurolèptic amb una benzodiazepina (diazepam o lorazepam) en el tractament d’un brot psicòtic agut: en tres va ser superior el neurolèptic, en tres la benzodiazepina i en un no s’hi van observar diferències.89,90

Els fàrmacs neurolèptics (mal anomenats antipsicòtics) indueixen un “estat de desactiva-ció” física i mental que pot alleujar símptomes psicòtics, però no modifica la fisiopatologia de la malaltia mental.

Des de fa 20 anys el seu consum creix de manera continuada. Als anys noranta, quan es van comercialitzar olanzapina i risperidona, se’n consumien 3 DHD. Vint anys després, el 2015 a Catalunya els més grans de 70 en van consumir 30 vegades més (90 DHD).

Els nous neurolèptics no són ni més eficaços ni menys tòxics que els més antics. La diferencia-ció entre els de primera i de segona generació no té base científica ni mèdica. Els nous són,

això sí, més cars, fet que explica la forta pressió comercial per prescriure’ls.

En el tractament de l’esquizofrènia i altres psicosis, els neurolèptics poden millorar els símptomes “po-sitius”, però tenen un efecte nul o desfavorable sobre els símptomes

“negatius”. Les taxes de fracàs terapèutic (per manca d’eficàcia o

per efectes indesitjats que obliguen a suspendre el tractament) són de 60 a 80% en 6 a 18 mesos. La majoria dels assaigs clínics han durat poc (no més de 12 setmanes), han estat controlats amb placebo i s’han fet en pacients poc representatius dels de la pràctica clínica, en termes d’edat i de comorbiditat. Aquestes debilitats impedeixen esbrinar si hi ha verita-bles diferències entre ells (excepte la clozapina, vegeu el text).

L’exposició continuada i duradora a neurolèptics produeix atròfia cerebral i disminució irrever-sible de la funció cognitiva. La incidència i la gravetat dels efectes extrapiramidals i meta-bòlics augmenten amb la durada del tractament. A pesar d’això, les companyies fabricants i nombroses guies de pràctica clínica recoma-nen el tractament indefinit dels pacients amb un brot psicòtic. Aquesta recomanació està en contradicció amb els resultats de metanàlisis d’assaigs clínics, que han mostrat que el tracta-ment intermitent dóna lloc a menys recaigudes. Els neurolèptics produeixen dependència; això obliga a aturar el tractament de manera progres-siva, per tal d’evitar els símptomes d’abstinència (“síndrome de discontinuïtat”).

Els neurolèptics afecten el sistema extrapirami-dal, el metabolisme de la glucosa, la regulació vascular i la funció sexual, entre altres. Incre-

Els assaigs clínics independents de la

indústria han mostrat que els nous neurolèptics no tenen avantatges sobre

els antics

Conclusions

Alternatives als neurolèptics

bg • 16

menten la mortalitat (de 2-3% amb placebo a 5-6%) per causes diverses, sobretot pneumònia, arrítmia ventricular, ictus i fractura de fèmur. En assaigs clínics de fins a 18 mesos de durada, la incidència d’efectes indesitjats moderats o

greus va ser de 67% (sobretot sedació excessi-va, efectes anticolinèrgics, efectes extrapirami-dals i disfunció sexual). En general els que tenen més tendència a produir efectes extrapiramidals tendeixen a produir menys efectes metabòlics.

Bibliografia

1. Moncrieff J. Hablando claro. Barcelona, Herder, 2013: 64-90.2. Kapur S, Zipursky R, Jones C, et al. Am J Psychiatry 2000; 157:

514-20.3. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P, for the Natio-

nal Schizophrenia Guideline Development Group. BMJ 2000; 321: 1371-76.

4. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. Lancet 2003; 361: 1581-89.

5. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Lancet 2009; 373: 31-41.

6. Borrell M, Clusa D. e-farma RSB 2015; 23: 5-7.7. Altimir Losada S, Álvarez Martins M, Montané i Esteve E. BIT 2014;

25: 8-16.8. Anònim. Juny 2016. http://medicaments.gencat.cat/ca/professio-

nals/seguretat/fitxes-seguretat/riscos-us-antipsicotics-en-gent-gran/ Accedit el 15 de desembre de 2016.

9. Ibañez C, Zara C. e-farma RSB 2015; 23: 8-9. 10. Kesselheim AS, Avorn J. JAMA 2007; 297: 308-11. 11. Jeste DV, Maglione JE. J Comp Eff Res 2013; 2: 355-58.12. Leucht S, Kane JM, Kissling W, Hamann J, Etschel E, Engel RR.

Schizophr Res 2005; 79: 231-38.13. Overall JE, Gorham DR. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 9-99.14. Leucht S, Kane JM, Etschel E, et al. Neuropsychopharmacology

2006; 31: 2318-25.15. Simpson GM, Angus JWS. Acta Psychiatr Scand 1970; 212 (Suppl

44): 9-11.16. Gharabawi GM, Bossie CA, Lasser RA, et al. Schizophr Res 2005;

77: 119-28.17. Mosholder AD. Food and Drug Administration, Center for Drug

Evaluation and Research; 1997.18. Chuen MM, Dubitsky GM. Food and Drug Administration, Center

for Drug Evaluation and Research; 2007.19. Moore TJ, Furberg CD. Drug Safety 2017; 40: 3-14.20. Hoberman D. Food and Drug Administration, Center for Drug Eva-

luation and Research; 1997.21. Romero Cuesta J. postPisquiatria. 16 de desembre de 2016. http://

postpsiquiatria.blogspot.com.es/2016/12/neurolepticos-banali-dad-de-su.html Accedit el 15 de desembre de 2016.

22. Moncrieff J. PLoS Med 2015; 12: e1001861. http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001861 Ac-cedit el 15 de desembre de 2016.

23. Gilbert PL, Harris MJ, McAdams LA, Jeste DV. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 173-88.

24. Steiner W, Laporta M, Chouinard G. Acta Psychiatr Scand 1990; 81: 437-40.

25. Lu ML, Pan JJ, Teng HW, Su KP, Shen WW. Ann Pharmacother 2002; 36: 1387-90.

26. Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JD, van Kammen DP, Tohen M. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 49-55.

27. Gaebel W, Janner M., Frommann N, et al. Schizophrenia Research 2002; 53: 149-53.

28. Corbett A, Smith J, Creese B, Ballard C. Curr Treat Options Neurol 2012; 14: 113-25.

29. Pollock B, Forsyth C, Bies R. Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 89-93.30. Trifiro G, Spina E. Curr Drug Metab 2011; 12: 611-20.31. European Medicines Agency. 2013. http://www.bfarm.de/Sha-

redDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Service/aktuelles/emea-zyprexa-st.pdf?__blob=publicationFile&v=2. Ac-cedit el 15 de desembre de 2016.

32. US FDA. 2005. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarket-drugsafetyinformationforpatientsandproviders/drugsafetyinformationforhea¡thcareprofessionals/publichealthadvisories/ucm053171.htm. Accedit el 15 de desembre de 2016.

33. Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. JAMA 2005; 294: 1934-43.34. US FDA. 2008. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarke-

tdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm107211.htm. Accedit el 15 de desembre de 2016.

35. Wang PS, Schneeweiss S, Avorn J, et al. NEJM 2005; 353: 2335-41.

36. Schneeweiss S, Setoguchi S, Brookhart A, Dormuth C, Wang PS. CMAJ 2007; 176: 627-32.

37. Hollis J, Grayson D, Forrester L, Brodaty H, Touyz S, Cumming R. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15: 932-41.

38. Gill SS, Bronskill SE, Normand SL, et al. Ann Intern Med 2007; 146: 775-86.

39. Sultana J, Fondatana A, Giorgianni F, et al. CNS Drugs 2006; 30: 1097-109.

40. De Deyn PP, Katz IR, Brodaty H, Lyons B, Greenspan A, Burns A. Clin Neurol Neurosurg 2005; 107: 497-508.

41. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64: 134-43.

42. Wooltorton E. CMAJ 2004; 170: 1395.43. Percudani M, Barbui C, Fortino I, Tansella M, Petrovich L. J Clin

Psychopharmacol 2005; 25: 468-70.44. Douglas IJ, Smeeth L. BMJ 2008; 337: a1227. 45. Wu CS, Wang SC, Gau SS, Tsai HJ, Cheng YC. Biol Psychiatry

2013; 73: 414-21. 46. Huybrechts KF, Schneeweiss S, Gerhard T, et al. J Am Geriatr Soc

2012; 60: 420-29. 47. Trifiró G, Spina E, Gambassi G. Pharmacol Res 2009; 59: 1-12.48. Herrmann N, Mamdani M, Lanctot KL. Am J Psychiatry 2004; 161:

1113-15.49. Trifiró G, Sultana J, Spina E. Drug Safety 2014; 37: 501-20.50. Sakurai H, Bies RR, Stroup ST, et al. Schizophr Bull 2013; 39: 564-

74.51. Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, et al. Neuropsychophar-

macology 2005; 30: 1649-61.52. Lieberman JA, Tollefson GD, Charles C, et al. Arch Gen Psychiatry

2005; 62: 361-70.53. Dazzan P, Morgan KD, Orr K, et al. Neuropsychopharmacology

2005; 30: 765-74.54. Ho BCh, Andreasen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V. Arch

Gen Psychiatry 2011; 68: 128-37.55. Straus SM, Bleumink GS, Dieleman JP, et al. Arch Intern Med 2004;

164: 1293-97.56. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ, Thomas SH. Lancet 2000;

355: 1048-52.57. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Lancet 2013; 382: 951-62.58. Nielsen J, Graff C, Kanters JK, Toft E, Taylor D, Meyer JM. CNS

Drugs 2011; 25: 473-90. 59. Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS, et al. BMJ 2002; 325: 1070.60. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. NEJM 2009; 360:

225-35.61. Schneeweiss S, Avorn J. NEJM 2009; 360: 294-96. 62. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT.

Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1161-67.63. Woolcott JC, Richardson KJ, Wiens MO, et al. Arch Intern Med

2009;1 69: 1952-60.64. Leach MJ, Pratt NL, Roughead EE. Pharmacoepidemiol Drug Saf

2015; 24: 576-82.65. Fraser L-A, Liu K, Naylor KL, et al. Arch Intern Med 2015; 175: 450-

52.66. Bakken MS, Schjott J, Engeland A, Engesaeter LB, Ruths S. J Am

Geriatr Soc 2016; 64: 1203-09.67. Knol W, van Marum R, Jansen P, Souverein P, Schobben A, Egberts

A. J Am Geriatr Soc Sci Med 2008; 56: 661-66.68. Trifiro G, Gambassi G, Sen EF, C et al. Ann Intern Med 2010; 152:

418-25.69. Mehta S, Pulungan Z, Jones BT, Teigland C. Pharmacoepidemiol

Drug Saf 2015; 24: 1271-80.70. Nosè M, Recla E, Trifirò G, Barbui C. Pharmacoepidemiol Drug Saf

2015; 24: 812-20.71. Gotzsche P. Psicofármacos que matan y denegación organizada.

Los Libros del Lince. Barcelona 2016: 209.72. Lipscombe LL, Levesque L, Gruneir A, et al. Arch Intern Med 2009;

169: 1282-89.73. Zheng L, Mack WJ, Dagerman KS, et al. Am J Psychiatry 2009;

166: 583-90.

bg • 17

Director Joan-Ramon Laporte. Redactora en cap Montserrat Bosch.

Comitè de redacció M Bosch, I Danés, R Llop.

Comitè editorial A Agustí, C Asensio, JM Castel, G Cereza, E Diogène, A Figueras, I Fuentes, L Ibáñez, D Rodríguez, X Vidal.

Maquetació C Figuerola

© Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Universi-tari Vall d’Hebron, P Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona. Tel. 93 428 30 29. www.icf.uab.cat. La Fundació Institut Català de Farmacologia és independent dels laboratoris farmacèutics i de les administracions sanitàries. No té finalitats de lucre i promou un ús saludable dels medicaments.

Els articles i notes publicats a Butlletí Groc no poden ser uti-litzats per a anuncis, publicitat o altra promoció de vendes, ni poden ser reproduïts sense autorització escrita.

ISSN 0214-1922 - Dipòsit legal: B-20.962-88

Les peticions de subscripció s’han de dirigir a la Fundació Institut Català de Farmacologia.

Hay una versión de este boletín en castellano. Si desea recibir información de manera regular en castellano, comuníquelo a la Fundació Institut Català de Farmacologia.

Centre Col·laborador de l’OMSper a la Recerca i la Formacióen Farmacoepidemiologia

74. Fathallah N, Slim R, Larif S, Hmouda H, Ben Salem C. Drug Saf 2015; 38: 1153-68.

75. Bou Khalil R. Clin Neuropharmacol 2012; 35: 141-47.76. Schmedt N, Garbe E. J Clin Psychopharmacol 2013; 33: 753-58.77. Medicines and Health Products Regulatory Agency, UK, 2009.

https://www.gov.uk/drug-safety-update/antipsychotics-risk-of-ve-nous-thromboembolic-events Accedit el 15 de desembre de 2016.

78. Anònim. Rev Prescrire 2013; 33: 907.79. Hwang YJ, Dixon SN, Reiss JP, et al. Ann Intern Med 2014; 161:

242-48. 80. Anònim. Rev Prescrire 2015; 35: 430.81. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. NEJM 2005; 353:

1209-23.82. Rosenheck R, Perlick D, Bingham S, et al. JAMA 2003; 290: 2693-

702.83. Jones PB, Barnes TRE, Davies L, et al. Arch Gen Psychiatry 2006;

63: 1079-87.84. Bakker PR, de Groot IW, van Os J, van Harten PN. PLoS One 2011;

6: e25588.85. Jin H, Shih PB, Golshan S, et al. J Clin Psychiatry 2013; 74: 10-18.86. Bola JR, Mosher LR. J Nerv Mental Dis 2003 ; 191: 219-29.87. Lehtinen V, Aaltonen J, Koffert T, Räkköläinen V, Syvälahti E. Eur J

Psychiatry 2000; 15: 312-20.88. Abse DW, Dahlstrom WG, Tolley AG. Am J Psychiatry 1960; 116:

973-78.89. Wolkowitz OM, Pickar D. Am J Psychiatry 1991; 148: 714-26.90. Dold M, Li C, Tardy M, et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11:

CD006391

bg • 18