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VII CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN PSIQUIATRIA
Malaga 20 Abril 2012
¿CAMBIARA LA GENÉTICA LA CLASIFICACIÓNEN PSIQUIATRÍA?
Julio Sanjuan
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- LA IMPORTANCIA DE LA GENETICA EN LAS CLASIFICACIONE S
-FORMAS DE CLASIFICAR EN MEDICINA-PSIQUIATRÍA
INDICE
-GENETICA Y PSIQUIATRÍA
- GENETICA Y CLASIFICACIONES EN PSIQUIATRÍA
-¿HACIA DONDE VAMOS?
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- LA IMPORTANCIA DE LA GENETICA EN LAS CLASIFICACIONE S
-FORMAS DE CLASIFICAR EN MEDICINA-PSIQUIATRÍA
-GENETICA Y PSIQUIATRÍA
INDICE
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-¿HACIA DONDE VAMOS?
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Linneo1707-1778
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CLASIFICACIÓN FILOGENETICA
C. Darwin
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MORFOLOGICA CLADISTICA
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ORANGUTAN
GORILA
CHIMPANZÉ
HOMINIDOSCLASIFICACIÓNCLÁSICA(morfologicaLinneo)
CHIMPANZÉ
HUMANO
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ORANGUTANORANGUTAN
GORILAGORILA
HOMINIDOSHOMINIDOSCLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN POR ADNPOR ADN
CHIMPANZÉCHIMPANZÉ
HUMANOHUMANO
1%1%
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INDICE
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¿PARA QUE CLASIFICAMOSEN MEDICINA?
1-PARA CUESTIONES ADMINISTRATIVAS YLEGALES PARA FIABILIDAD INTER-EXAMNINADORES
2- PARA PREDECIR EL PRONOSTICO VALIDEZ PREDICTIVA
3- PARA ESCOGER EL TRATAMIENTO MÁS ADECUADO VALIDEZ TERAPEUTICA
4- PARA MEJORAR LACOMPRENSIÓN ETIOPATOGENICA VALIDEZ CONSTRUCTO
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FORMAS DE CLASIFICAREN MEDICINA-PSIQUIATRÍA
ETIOLOGÍA(Enfermedades infecciosas, genéticas )
ANATOMÍA PATOLOGICA(Cancer)
FISIOPATOLOGIA(Hipertensión)(Hipertensión)
-----------------------------------------------------
POR AGRUPACIÓN DE SINTOMAS
(Colon Irritable, Esquizofrenia, Fibromialgia)
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EVOLUCIÓN DE LOS MODELOS DE CLASIFICACIÓN EN PSIQUIATRÍA
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“Tal como están las cosas no tenemosotra elección que utilizar una clasificaciónbasada en los síntomas a pesar de sus limitaciones e imperfecciones ya que,limitaciones e imperfecciones ya que,por ahora, no tenemos en la practica ningunaotra alternativa valida”
E. Kandell 1983
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DEPRESIÓN
DEPRESIÓNANSIEDAD
ANSIEDADMixta
(Tyrer 1989)
UNIFICADORES -INTEGRADORES
MELANCOLIA DISTIMIA
NEUROSIS
PÁNICO GENERALIZADA
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T. ANIMO T.ANSIEDAD
Depresivo mayor T. A. GeneralizadaBipolar I PanicoBipolar II Panico + AgorafobiaCiclotimico Fobia simpleDistimia Fobia socialT.Adaptación Depresivo T. ObsesivoT. Depresivo Orga. T. Estrés PostT
SEPARATISTAS-SISTEMATIZADORES
T. Depresivo Orga. T. Estrés PostTT. Esrés AgudoT. Adaptativo ansiosoT. Ansiedad Orga.
¿CADA TRASTORNOUN MECANISMOCEREBRAL DISTINTO?
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- LA IMPORTANCIA DE LA GENETICA EN LAS CLASIFICACIONE S
-FORMAS DE CLASIFICAR EN MEDICINA-PSIQUIATRÍA
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INDICE
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-¿HACIA DONDE VAMOS ?
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DOS TIPOS DE HERENCIA GENETICA
ENFERMEDADESMONOGENICA
ENFERMEDADES COMPLEJAS
UN CAMBIOEN UN SOLOGEN
CAMBIOSEN MUCHOS GENES
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ENFERMEADES MONOGENICASENFERMEADES MONOGENICAS
Caracteres humanos más representativosCaracteres humanos más representativos
• Recesivos
• Albinismo
• Alcaptonuria
• Ataxia telangiectasia
• Ceguera para los colores
• Dominantes
• Acondroplasia
• Braquidactilia
• Ceguera nocturna
• Hipotricosis• Ceguera para los colores
• Fibrosis quística
• Distrofia muscular de Duchenne
• Galactosemia
• Hemofilia
• Fenilcetonuria
• Anemia falciforme
• Hipotricosis
• Enfermedad de Huntington
• Hipercolesterolemia
• Síndrome de Marfan
• Neurofibromatosis
• Pofiria
• etc.
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Trastorno Heredabilidad (%)
Trastorno de ansiedad generalizada 30
Fobias 35
Depresión mayor 30-40
HEREDABILIDAD T. MENTALES
GENETICA CUANTIATIVA
Depresión mayor 30-40
Trastorno de angustia 40
Suicidio 45
Alcoholismo 60
Esquizofrenia 60-80
Trastorno bipolar 70-80
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¿QUE NOS DICE LA GENETICAMOLECULAR?
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¿Cuales son las bases genéticas de las enfermedades comunes?
(1)TRASTORNOS MENTALES: (1)TRASTORNOS MENTALES: ENFERMEDADES COMUNESENFERMEDADES COMUNES
Hipótesis CD-CV
(Common Disease-Common Variant)
SNPs, compartidos por la población normal
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Modelos que relacionan la heterogeneidad clínica y genética
(Kendler et a. 2000)
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Schizophrenia genes at last?
Harrison y Weinberger, Mol Psychiatry 2005
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Harrison & Owen Lancet 2003; 361: 417–19
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RESULTS
In Spanish sample of 800 patients 800 controls
Only significant Association with DTNB1
We were unable to detect any significant gene-gene interaction
between SNPs DAO, DAOA, DTNBP1, NRG1, RGS4.
Vilella et al J Psychiatry Research January 2008
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1.900 patients y 2000 controls, 789 SNPs
RGS4, DISC1, DTNBP1, STX7, TAAR6, PPP3CC, NRG1,
Hamilton SP Am J Psychiatry April 2008
RGS4, DISC1, DTNBP1, STX7, TAAR6, PPP3CC, NRG1, DRD2, HTR2A, DAOA, AKT1, CHRNA7, COMT, and ARVCF.
NO SIGNIFICANT ASSOCIATION
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THE OPTIMISTIC VIEW
SureGene, LLC Utilizes modern genetic technology to discover the underlying genetic basis for psychiatric diseases.
Our primary goal is to empower patients and physicians with knowledge to make the best possible healthcare decisions based on individual genetic profiles. SureGene, LLC will accomplish these goals through DNA-based diagnostic tests that predict drug responseand aid in the diagnosis and classification of disease, such as the AssureGeneTM Test for Schizophrenia
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SENTENCIA PROVISIONAL
HASTA LA FECHA NO HEMOS ENCONTRADO NINGUNGEN CULPABLE DE LA VULNERABILIDAD
EN NINGÚN TRASTORNO MENTAL(Mas allá de una duda razonable)
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TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS
T.
Neurodesarrollo
T. Abuso de
sustanciasT. Afectivos
T. AnsiedadT.Alimentarios T. Psicóticos
1
2
Dopaminergic
Receptors GABA
receptors
NMDA
Receptors
Glutamatereceptors
Adrenergic
receptors
CRH
12q11.2
CCK
COMT
15q21
Substance P Acetylcholine
Receptors
Somnostati
n
MAO
Neurotrophic
Factors
Leptin
Differentiatio
n factors
6p. 5q. 11q.
Serotinergic
ReceptorsLeptin
Opioid
receptors
Dependencia
Abstinencia
AlertaDiferenciación
neuronalCrecimiento
neuronalMetabolismo
Recompensa
Migración
axonal
Estrés
Ritmo
circadianoPlasticicdad
neuronal
Transmisión
adrenérgica
Transmisión
serotoninérgicaTransmisión
dopaminérgica
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Overlap Between Common Psychiatric Disorders.
Burmeister et al Nat Rev Genet 2008, 9: 527-40
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Whole Genome Association: Testing Hundreds
of Thousands of SNPs
New risk gene?
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WGS en PSICOSISInternational Schizophrenia Consortium
3.800 casos
4.200 controles
1.000.000 SNPs
Resultados
2007
Resultados preliminares:
Se ha encontrado alguna asociación
con P = 10 -8
pero NO en los genes candidatos reconocidos enestudios previos
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Stefansson et al Nature Vol 460|6 2009
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Stefensson et al Nature August 2009
New candidate genes are not related with previous candidates
Histocompatibility complex (MHC) 6p21.322.1
Neurogranin gene (NRGN) on 11q24.2
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¿ES LA ESQUIZOFRENIA UN FACTOR DEPROTECCIÓN DE ALGUNAS ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS ARTRITITIS REUMATOIDE?
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Cognitive Impairment
DISC1 DTNBP
TOWARDS A MOLECULAR CLASIFFICATION OF SCHIZOPHREN IA
PositiveSymptoms
NegativeSymptoms
Maholtra AK et al Molecular clasiffication of schizophrenia (In O’Donell Cortical deficit in schizophrenia Springer 2008)
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Procedure for the identification of the genetic samples
and his correlation with the clinical information and the
evaluations.
Sample Id Call Assay Id Well Position 04_262 A rs6914964 A01 A.Conservative04_262 C rs7666461 A01 A.Conservative04_262 C rs3099844 A01 A.Conservative04_262 rs1213964 A01 F.User Call04_263 rs3857546 A01 F.User Call04_263 C rs241424 A01 A.Conservative04_263 T rs12807809 A01 B.Moderate
IDENT. rs10034789 rs10036420 rs1003922 rs1003922 04_261 CC GG GG CC AG GG GG CC AA
File ADN
File SNPs
It allows to the different groups participants to introduce and to share clinical and genomic information.
� This load is realized automatic form, the same code is in use for
the identification of the samples that for the identification of the
cases in the database.
� To promote the reutilization and to avoid the reintroduction of
information.
� To homogenize the formats.
� Simplicity in the access of the information to improve his quality.04_263 T rs12807809 A01 B.Moderate04_263 rs17594721 A01 F.User Call
04_261 CC GG GG CC AG GG GG CC AA04_262 CT TT TT AG GG CC CC TT GG GG04_263 CC TT TT GG GG AC CC TT AG AG04_264 CT TT TT GG GG AC CC CT AA AG04_265 CC TT TT GG GG AC CC TT AG AG04_266 TT TT CT GG GT CC CC TT AG GG04_267 CC TT TT GG GG AC CC TT AG AG04_268 CC TT TT AG GG AC CC CT GG CC
� Log file with the erroneous information.
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PLXNA2
CCDC60-
RBP1
STAG1
SPTLC3-
PTGS2
entre LNX2 y MTIF3
a 250 kb de AFF2a 150 kb de DAAM1a 150 kb de AFF2
RELN
DHRS3
ELN
DGKH
SORCS2
cerca DFNB31
(NALCN) VGCNL1
NXN
CABIN1 (dentro 20kb)
MHC/RPP21 (dentro 20kb)
NFIA (lejos)
GABRB1GRM7
SYN3
KIAA1715 y EVX2 (lejos)
CACNA1C
C15orf53
Entre LMAN2L y CNNM4
GARNL3ODZ-4
SYNE1
bastante lejos de ANK3
MYO5B
WGS PROYECT
108 SNPs > p = 0.000001
Spanish sample4.020 psychotic patients
ZNF804A-
a 250 kb de SALL1OPCML
NOS1
ADAMTSL3a 250 kb de PCSK5a 150 kb de PID1
NAALADL2-
PCSK5a unas 50 kb de NPVF
región CDH10-CDH9
Cercano a MYO16Entre FBXO33 y
LRFN5SYT17DMD
CDH10-CDH9
MHC/RPP21 (dentro 20kb)
ITGB1
PTBP2 (dentro 20kb)
cerca de NOTCH4
MHC: HIST1H2AH
PI4KA
NRXN1
CACNA1C
PALB2, NDUFAB1, DCTN5 (el SNP está cerca de ellos)
KCNC2 (cerca de él)
RNPEPL1
LAMP3
DFNB31
CDC25B
MYO5B
cerca de CDH7
TSPAN8
EGFR
RFTN1
OTC
entre SEMA5A y TAS2R1
CPS1
entre NEK7 y ATP6V1G3
MCTP1
ITIH1
NFIA
CXorf66
NAP5
NTRK2
RIN2
ACTBL2DPY19L3
4.020 psychotic patients2.200 controls
•Hospital Clínico, Universidad de Valencia •Hospital Universitario Santiago Compostela •Hospital Gregorio Marañón, Madrid •Hospital Sant Pau, Barcelona •Hospital Ramón y Cajal, Madrid•Hospital F.Jimenez Diaz Madrid •Hospital Santiago Apóstol, Vitoria •Hospital Clínico, Barcelona •Facultad de Medicina de Oviedo, •Hospital San Joan de Deu., Barcelona •H Clinico Granada.•Hospital Universitario Nelson Mandela (Sud África
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EFECTO ADICTIVO DE SNPs
Sanjuan J et al (draft data)
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MICRODELETIÓN OR FREQUENCYOR
1Q21.1 (N = 7) 14. 80 0.15
15Q11.2 (N = 16) 2.73 0.35
15Q.13.3 (N = 4) 11.54 0.08
Nature vol 455, september 2008
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Crespi et al PNAS | January 26, 2010 | vol. 107
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AUTISM VERSUS SCHIZOPHRENIA
Crespi et al PNAS | January 26, 2010 | vol. 107
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CONCLUSIONES (PROVISIONALES)ESTUDIOS DE GENOMA AMPLIO
-Descubrimiento de formas genéticas de esquizofreniapero muy poco frecuentes. Apaprecen tambien en otros
Trastornos Psiquiatricos
-Descubrimiento de nuevos Polimorfismos con unalta asociación pero con una OR muy baja. Tambien aparecen en otros Tyrastornos Psiquiatricos.
-Necesidad de modelos matematicos que permitan analizarcombinaciones de mas de 1.000.000 de SNPs
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- LA IMPORTANCIA DE LA GENETICA EN LAS CLASIFICACIONE S
-FORMAS DE CLASIFICAR EN MEDICINA-PSIQUIATRÍA
-GENETICA Y PSIQUIATRÍA
INDICE
- GENETICA Y CLASIFICACIONES EN PSIQUIATRÍA
-¿HACIA DONDE VAMOS?
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LO DEBATES QUIZÁS ESTERILES
PSICÓLOGICO - ORGÁNICOGENETICO – AMBIENTALDIMENSIONAL – CATEGORIALCRITERIOS DSM - CIE
Una opinión muy personal...
LO QUE HAY QUE DEBATIR:
“EN QUE NOS BASAMOS PARADEFINIR LOS FENOTIPOS ”
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Schizophrenia: Association studies
Methodological issues :
1. Genetic heterogeneity:
Existence of false positives (type I error ): stratified samples.Existence of false negatives (type II error ): genetic heterogeneity,small sample size.
2. Epigenetic mechanisms .
3. Epistatic processes : gene x environment interactions.
4. Clinical complexity of schizophrenia and lack of biological validity ofthe current classification of mental disorders.
ENDOPHENOTYPE
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ALTERNATIVE ALTERNATIVE ALTERNATIVE ALTERNATIVE ––––PHENOTYPES PHENOTYPES PHENOTYPES PHENOTYPES VERSUS VERSUS VERSUS VERSUS ENDOENDOENDOENDO---- PHENOTYPES PHENOTYPES PHENOTYPES PHENOTYPES
1. CLINICAL (alternative phenotypes)
Broader : Mental illness, Psychosis Spectrum
Narrow: -Sub-types: syndromes-Symptoms
a. Positivea. Positiveb. Negativec. Affective-emotionalc. Cognitive
2. ENDO-PHENOTYPE (selection always based on clinical data)
-Neurochemestry-Neurophysiology-Neuroimaging
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GWAS of Drug-induced Liver Injury
due to Flucloxacillin
Daly et al. Nature Genetics, 2009
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FUTURO
1. MEJORAR LA DEFINICIÓN DEL FENOTIPO
2.PROYECTOS COLABORATIVOS INTERNACIONALES
3. MEJORAR INTEGRACIÓN BASICOS-CLINICOS
4. NECESIDAD DE NUEVAS IDEASHIPOTESIS FISIO-PATOLOGICAS
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¿CAMBIARA LA GENÉTICA LA CLASIFICACIÓN
EN PSIQUIATRÍA?
SOLO CAMBIANDO…..LA CLASIFICACIÓN PSIQUIATRICA (nuevos fenotipos)
PODREMOS ASPIRAR A TENERHALLAZGOS GENETICOS CONSISTENTES
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¡Gracias por vuestra Atención!