Dra. Gemma LlortUnidad de Consejo Genético Institut Oncològic del Vallès

CANCER HEREDITARIO GINECOLÓGICO:

INTRODUCCIÓN Y ASPECTOS CLÍNICOS

XXXIII reunión anual de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y división Española de la Academia Internacional de Patología (SEAP-DEAIP)

Madrid, 4 de febrero 2010

Genes de Predisposición Hereditaria al Cáncer Ginecológico

CANCER DE

MAMA

CANCER DE

OVARIO

CANCER DE

ENDOMETRIO

BRCA1/2 TP53

PTEN STK11

REPARADORES ADN

CDH1

ATM,CHEK2,

BRIP1,PALB2

Cáncer de mama y ovario hereditario

Esporádico

Familiar

Hereditario75-80% 5-10%

15-20%

CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA AL CÁNCER DE MAMA

BRCA1

60%

20-40%

BRCA2

TP53

10-30%

ATM

UNKNOWN PREDISPOSING GENES

PTEN

OTHER KNOWN GENES(e.g. CHK2) 7%

BRCA1

60%

20-40%

BRCA2

TP53

10-30%

ATM

UNKNOWN PREDISPOSING GENES

PTEN

OTHER KNOWN GENES(e.g. CHK2) 7%

BRCA1

BRCA2

Otros genesSINDROME DE

LYNCH2%

10-15%

20%70%

Esporádico90%

Hereditario

10%

CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA AL CÁNCER DE OVARIO

Criterios de selección estudio de los genes BRCA1 y BRCA2

Independientemente de la Hª familiar si:

Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico.

CM < 30 a. CM bilateral < 40 a.

2 ó más familiares directos con una combinación de cualquiera de lassiguientes características de alto riesgo:

CM bilateral + otro CM >50 a

CM < 30 a.CM en el varónCM + CO

≥≥≥≥ 2 CO a cualquier edadAmbos casos diagnosticados antes de los 50 años.

3 ó más familiares directos con CM y/o CO.

≥ 3 CM + CO (59%) ≥ 3 CM (17%)

Oncoguía de consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. CatSalut. Junio 2006.

http://www.aatrm.net

Riesgo de neoplasia asociado a los genesBRCA1/BRCA2

Posible incremento del riesgo de otras neoplasias:

BRCA1: endometrio, cervix, pancreas, prostata (RR 1,8-2)

BRCA2: prostata (RR 7); páncreas (3.5); Melanoma, laringe, gastrico.

Ca Mama: 45- 65%

CM Contralat: 40% a 10 a.

CM : 5-10%

Ca Ovario: 11- 39% Trompas de FalopioPrimario peritoneo

(Antoniou et al, Am J Hum Genet 2003)

Lifetime risc 70 a.

BRCA1 19.6%

BRCA2 16.7%

CM > 50 a

62.9% (95% CI,50.4-75.4)CM< 40 a

Riesgo CM Contralateral a 25 añosEdad al diagnóstico del primer CM

CM contralateral en BRCA1 y BRCA2:

~Poblac

generalBRCA1 19.6%

BRCA2 16.7%

CM > 50 a

62.9% (95% CI,50.4-75.4)CM< 40 a

Riesgo CM Contralateral a 25 añosEdad al diagnóstico del primer CM

Judy E Garber, JCO 2009

BRCA1: 80-90%Fenotipo triple negativo

Basal-like (CK5/6 y microarrays DNA)

CDI alto grado

Crecimiento expansivo

Infiltración linfocítica

BRCA1 y BRCA2: fenotipos similares

CO: 84% Ca seroso (probable 24% origen en trompas)

14% endometriodesPoco frecuente borderlines

Ca tubarico y CPP: ca seroso

Con respecto al fenotipo (triple-)

20/177: 11%<50 sin hª fam: 16%<50 con hª fam: 29%>50 sin hª fam: 0>50 con hª fam: 27%

RE-, RP-, HER2-Kandel MJ(ASCO 2006)

17/72: 24%RE-, HER2-, <65 años, Ashkenazi

Foulkes WD(J Natl Cancer Inst 2003)

6/24: 25%RE-, alto grado, <45 años

Chang J. (Cancer Res 2001)

4/14: 29%RE –, alto grado< 35 años

Lidereau R. (Cancer Res 2000)

Prevalencia BRCA1

Fenotipo�CM TN< 50 a

�CM TN ≥ 50 A + Hª FAMILIAR

Riesgo de neoplasia asociado a los genesBRCA1/BRCA2

ARBRE RAMONA IZQUIERDO

41a: CDI GIII RE 40% RP 10% pT1cpN046a: Ca Medular Atípico, pT1cNx. Triple NegativoMetástasis hepáticas y pulmonares 1/08

Marzo 2009: ADK Colon DescendientepT4bpN2 M1.

BRCA1: c.3600del11 (exón 11)

50%

50% 50%50%

Estudio directo

Familiares 1º

CribadoIndividualizar.FCC

Portadoras mutación BRCA1 o BRCA2

Cribado Quimioprevención Cirugías Reductoras de Riesgo

PREVENCION PRIMARIA y SECUNDARIA

Recomendaciones para el Seguimiento de IndividuosPortadores de Mutación en los genes BRCA1 y BRCA2

�Autoexploración mamaria mensual.

�Exploración clínica cada 6-12 m. a partir de los 25-35 a.

�Mamografia anual a partir de los 25-35 años.

�Ecografía Transvaginal y Ca 125 cada 6-12 m. a p. 25-35 a.

(Burke et al, JAMA,1997; Eisinger et al, 1998)

Resultados del screening con Mamografía en BRCA1/2

Alta tasa de detección CM

40-78% T > 1 cm20-56% N+

Scheuer et al,J Clin Oncol 2002.

Brekelmans et al. , J Clin Oncol 2001.

Tilanus-Linthorst M et al.Int J Cancer,2002

Baja sensibilidad:� Edad joven� Densidad Mamaria alta � Crecimiento Expansivo� Patobiología de tm BRCA

Alta tasa de CMde Intervalo

35-50%

Tabla 2: Estudios comparativos de Resonancia Magnética Mamaria con Mamografía.

-80-68-323. 4 o 5Hagen et al, 2007

86%88%82%88%97%37%Global

-100989499594 o 5Sardanelli et al, 2007

731007910091333, 4 o 5Lehman et al, 2007

911009310098254 o 5Lehman et al, 2005

-10075100-04 o 5Hartman et al, 2004

9710097100100334 o 5Trecate et al, 2006

80909577100360,3,4 o 5Warner et al, 2004

-100918699434 o 5Warner et al, 2001

7794817793400,3,4 o 5Leach et al, 2005

-89907195400,3,4 o 5Kriege et al, 2004

9693979197324 o 5Kuhl et al,2005

Especificidad MRI y

Mamografía

%

Sensibilidad MRI y Mamografía

%

Especificidad MRI

%

Sensibilidad MRI

%

Especificidad Mamografía

%

Sensibilidad Mamografía

%

Definición de resultado positivo

BI-RADS score

Referencia

BI-RADS: Breast Imaging Reporting and Data System; 0= indeterminado; 1= negativo; 2= hallazgo benigno; 3= seguimiento a corto plazo; 4= sospechoso de malignidad, se recomienda biopsia; 5= muy sospechoso de malignidad.

MRI: Resonancia magnética mamaria.

Recomendaciones para el Seguimiento de IndividuosPortadores de Mutación en los genes BRCA1 y BRCA2

�Autoexploración mamaria mensual.

�Exploración clínica cada 6-12 m. a partir de los 25-35 a.

�Mamografia anual a partir de los 25-35 años.

�Resonancia Magnética Mamaria anual a partir dels 25 anys.

�Ecografía Transvaginal y Ca 125 cada 6-12 m. a p. 25-35 a.

�Oncoguia del consell i assessorament genètics en el càncer hereditari. www.aatrm.net. Juny 2006

�NCCN Practice Guidelines in Oncology, v.1_2008�American Cancer Society, 2007�Familial breast cancer: The classification and care of women at risk of familial breast cancer in primary,

secondary and tertiary care. www.nice.org.uk/guidance/cg41

¿Es efectivo el cribado para el cáncer de ovariohereditario?

� No evidencia de que el cribado con ECOTV y Ca 125 permitan

un diagnostico precoz y una reducción de la mortalidad por

cáncer de ovario.

� El cribado del CO con ECO y Ca 125 es:

Ineficiente (Falsos +, y gran nº de visitas)

Ineficaz (estadio avanzado al diagnóstico del CO)

(Al Oei et al, Br J Ca, 2006 ; Surveillance of women at high risk for Hereditary Ovarian Cancer is inefficient.).

Reducción 50%del riesgo de CM enBRCA1 y BRCA2

Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica en BRCA+

Rebbeck et al. ,2002

Kauff et al. 2002

Eisen et al, 2005

Kramer et al, 2005

Domchek,2006

Finch, 2006

Reducción 96% riesgode Ca Ginecológicoen BRCA1 y BRCA2

72% Reducción riesgo CMen BRCA2 (HR=0.28; 0.08-0.92)

10-24% RE+ BRCA165-80% RE+ BRCA2

85% Reducción riesgo COen BRCA1 (HR=0.15; 0.04-0.56)

(Kauff et al, J Clin Oncol 2008)

Reducción de la Mortalidad global y específica por cáncer

Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica en BRCA+

La Salpingo-Ooforectomia Bilateral es la estrategia más efectiva para reducir el riesgode cáncer de Ovario y reducir la mortalidaden mujeres portadores de mutación en los

genes BRCA1 y BRCA2.

(Hogg et al. J Clin Oncol 22:1315-1327,2004)(Domchek SM et al. The Lancet Oncol 2006)

Edad optima

THS ?

Riesgo de Ca Peritoneo4.3% a 20 años

Alta aceptación.Baja Morbilidad (4%)

Protocolo quirúrgico

Protocol AP

Ca. Ocult2-17%

Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica en BRCA+

Reducción RiesgoCM > 90%

¿Impacto en la Mortalidad?

(Hartmann et al, N Engl J Med 1999)

(Meijers-Heijboer et al, N Engl J Med 2001)

(Rebbeck et al, J Clin Oncol 2004)

• Alta prevalencia lesiones premalignas

• Resultat estètic

• Morbilitat associada

• Calitat de vida

• Impacte psicològic

Mastectomia Profilàctica en BRCA1 y BRCA2

Riesgo de CM después de MP continua bajo despues de un largo Seguimiento

Sd de Lynch o Cancer ColorectalHereditario No Poliposis

30% metacrónicos osincrònicos

�Edad joven al diagnóstico (CCR 45 a vs 65 a)

�Herencia Autosómica Dominante

�Penetrancia incompleta

70% Colon Derecho

Características clínicas y Anatomo-Patológicas asociadas al Síndrome de Lynch

70%♂ 80%♀ 40-60%

El CCHNP se asocia con mutaciones en uno de los Genes Reparadores del ADN

ChrChr 22

ChrChr 33 ChrChr 77

MSH2

PMS1

MLH1

PMS2

MSH6 7%

90%

�Tumores poco diferenciados

�Infiltración linfocitària intra y peritumoral�Mucinosos y con cels en anillo de sello

MLH1+

MSH2+

MLH1-

MSH2-

MSH6+

PMS2+

MSH6-

PMS2-

Fenotipo RER+ > 90%

*12% CCR esporàdics, gastric i endometri.

Características clínicas y Anatomo-Patológicas asociadas al Síndrome de Lynch

Ca Ginecológico y Síndrome de Lynch II

Ca Endometrio:2º tm más frecuente (MSH6)

30-60% lifetime risc

86% ADK endometrioides

Pronóstico: No diferencias

Ca Ovario:12% lifetime risc

Un 20% de CO son sincrónicos con CE

25% Ca seroso

No diferencias supervivencia respecto ca esporádico

Edad media dx= 48 a.

CCR

6575 85 LC 70? ?

51 CFT

40

CEC

43

CCR

41

27 24 33 22 21 16 30 25

Criterios de Amsterdam IIRegla 3-2-1-0

Gastroenterology,1999

3. ≥3 afectos por CCR o tumor asociado.Uno es FPG de los otros dos.

2. Al menos 2 generaciones sucesivas

1. Al menos un diagnostico antes de los 50

0. Exclusión de FAP.

Los tumores han de ser confirmados con informes anatomopatológicos.

Criterios de Bethesda revisados

1. Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años

2. Presencia de cáncer colorrectal sincrónico o metacrónico, u otro tumor a asociado a CCHNP,

independientemente de la edad

3. Cáncer colorrectal con histologíab de tumor con IMS-alta diagnosticado antes de 60 años c

4. Cáncer colorrectal diagnosticado en uno o más familiares de primer grado con un tumor

asociado a CCHNP, uno de los cánceres diagnosticados antes de los 50

5. Individuo con cáncer colorrectal en 2 o más familiares de primer o segundo grado con un tumor

asociado a CCHNP, independientemente de la edad

a Tumores asociados a CCHNP: colorrectal, endometrial, estómago, ovario, páncreas, uréter y pelvis renal, tracto biliar, cerebral (glioblastoma),

adenomas sebáceos y queratoacantomas, y tumores del intestino delgado.

b Presencia de linfocitos infiltrantes de tumor, reacción Crohn-like, diferenciación mucinosa/anillo de sello, o medul.

c No consenso sobre la inclusión de límite de edad en el criterio 3; los participantes votaron mantener edad inferior a 60 años en las guías.

-

Criteris Amsterdam

IHQ

IHQ+

Banc ADN

CCR Familiar

TipusX?

IMS-IMS+

Anàlisis gensreparadors indicats

MLH1(-)

BRAF

V600E

MSH2(-)MSH6(-)PMS2(-)

RER

Banc ADN

IMS-IMS+

RER

Criteris Bethesda

MLH1(-)MSH2(-)MSH6(-)PMS2(-)

+

IHQ+

IHQ

-

BRAFV600E

Anàlisi gens

reparadors indicats

Algoritmo pacientes visitados en la Unidad de Consejo Genético

Diagnòstico clínico y genético del Sd de Lynch

Criterios de Bethesda

15-30% MMR+

Criterios de Amsterdam I i II

55% MMR+

CCR no seleccionado: 2,1%MMR+EC no seleccionado: 1,8% MMR+

Berends, 2003; Lu ,2007; Hampel,2005; Ollikainen,2005; Goodfellow,2003

CCR < 50: 5-9% MMR+EC < 50 a: 5-9% MMR+

100 EC < 50 a. 9% MMR+: 7 MSH2+, 1 MLH1+,1MSH6+

Ca endometrio y CCHNP

Edad y Hª familiar: Baja sensibilidad para detectar CCHNP

Incrementar la (P) de asociación con CCHNP:

*Morfología tumoral (linfocitos infiltrantes de tumor)*Topografía (segmento inferior útero)*Presencia sincrónica de un ca celulas claras ovario.

K Garg, J Clin Pathol 2009

Dx Molecular CCHNP

Sd de Lynch

D. 77 a. 75d. 53 a.

CCR

56 A. ADK SIGMA pT2pN0

60 A. CDI GII pT1cpN0 RE80% RP50% HER2 -

61 A. ADK SEROSO ENDOMETRIO IA

27

62 a

3233

85 a

RER+

3635

Estudio directo

Familiares 1º

CribadoIndividualizar.FCC

VNVP VN?

IHQ :MSH2-MSH6-

GEN MSH2: c.1511-1G>A

ENFERMEDAD METODO SCREENING

EDAD INICIO FRECUENCIA

CCR*

FCC

20-25 a.

c/ 1-2 a.

Endometrio y ovarios

ECO TV+CA 125

± ASPIRADO END.

30-35 a.

anual

Gástrico**

FGS

30-35 a.

1-2 a.

Ca. Urotelial**

ECO+ Citologia orina

30 a.

1-2 a.

*En pacientes dx y tratados de CCR, se recomienda un seguimiento ANUAL con endoscopia del Colon y/o

Recto remanentes.

**Sólo si hay antecedentes familiares de estas neoplasias

***Si Sd Muir-Torre, revisiones cutáneas (adenomas-carcinomas sebáceos)

(Lynch HT et al. 2003)

Seguimiento clínico del CCHNP o Sd de Lynch

Carcinogénesis acelerada en CCHNP

Epitelionormal

Epitelio hiperproliferativoFocos de criptas aberrantes

Adenomapequeño

Adenomagrande

Cáncer decolon

CCR ESPORÁDICO: 5 a 10 años

CCHNP : 1 - 3 años

PFC: Iniciación Tumoral Acelerada

APC

HNPCC: Progresión Tumoral Acelerada

Reduce 62% Incidencia CCR

Reduce 65% Mortalidad CCR

Cirurgia Profilàctica en Síndrome de Lynch

�HSOB profiláctica eficaz para reducir incidencia de Ca Ginecològic

�No diferencias significativas en la Mortalidad total por cáncer

D. 77 a. 75d. 53 a.

CCR

56 A. ADK SIGMA pT2pN0

60 A. CDI GII pT1cpN0 RE80% RP50% HER2 -

61 A. ADK SEROSO ENDOMETRIO IA

27

62 a

3233

85 a

RER+IHQ :MSH2-MSH6-GEN MSH2: c.1511-1G>A

3635

Estudio directo

Familiares 1º

CribadoIndividualizar.FCC

VNVP VN?

Diagnóstico Genético Preimplantacional

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Gracias

D. 77 a. 75d. 69 a.

Ca Gastric

63 56 A. Adenoma tubular 2009

FGS 2009: N

Histerectomia x Hiperplàsia atípica

40 A. CCR DRET

ADK MUCINOS+OOFOREC BILAT

50 A. ADK ENDOMETRIOIDE

1 QUERATOACANTOMA

27

58 a

6865 A

2

25-30 A

56 a

FCC 2009 (34 A): ADK IN SITU PTE FCC

32 34

d. 30 a.

CCR?

d. 37 a.

Tm Ginecológico

30 33

40 a 54 a

53 A. CM

53 A. Ca ENDOMETRIO

30 A. CM

32

?FCC+FGS 09: N

ECOTV Tm ovarica

Tm Krukenbert.

Capsula endosc, TAC TA, FGS,FCC y PET N.

-

Criteris Amsterdam

IHQ

IHQ+

Banc ADN

CCR Familiar

TipusX?

IMS-IMS+

Anàlisis gensreparadors indicats

MLH1(-)

BRAF

V600E

MSH2(-)MSH6(-)PMS2(-)

RER

Banc ADN

IMS-IMS+

RER

Criteris Bethesda

MLH1(-)MSH2(-)MSH6(-)PMS2(-)

+

IHQ+

IHQ

-

BRAFV600E

Anàlisi gens

reparadors indicats

Logaritme pacients visitats a la Unitat Consell Genètic