Cánceres ginecológicos. Ginecología Oncológica Tiempo: 180 minutos Objetivos –Conocer la...

Cánceres ginecológicos

Ginecología Oncológica• Tiempo: 180 minutos

• Objetivos– Conocer la epidemiología de los cánceres ginecológicos más comunes en Colombia– Identificar los factores de riesgo más importantes para cáncer de cérvix, cáncer de mama,

cáncer de endometrio y cáncer de ovario– Conocer las estrategias de tamizaje para cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de

endometrio y cáncer de ovario si las hay– Conocer las presentaciones más comunes de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de

endometrio y cáncer de ovario– Conocer el enfoque diagnóstico de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de

endometrio y cáncer de ovario– Conocer las maniobras de estadificación de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de

endometrio y cáncer de ovario– Conocer los principios fundamentales de tratamiento de cáncer de cérvix, cáncer de mama,

cáncer de endometrio y cáncer de ovario– Conocer el pronóstico global y por estadío de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de

endometrio y cáncer de ovario– Familiarizarse son los aspectos de biología molecular más relevantes de cáncer de cérvix,

cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario como el role de las proteinas E6, E7 en p53 y gen retinoblastoma; función del BRCA1 y BRCA2; sobreexpresión de her2/neu y receptores hormonales de estrógeno y su explotabilidad terapéutica

– Familiarizarse con los siguientes medicamentos oncológicos: cisplatino (Cáncer de cérvix); doxorrubicina, ciclofosfamida, tamoxifen y trastuzumab (Cáncer de mama); Paclitaxel (Cáncer de ovario)

Carcinoma de cérvix uterino

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2006


Epidemiología en Colombia – Incidencia 21.5/100.000– Mortalidad 10/100.000– La edad mediana es 47 años – 47% ocurre en menores de 35 años– 10% en mayores de 65 años.


Carcinoma de cérvix uterinoFactores de riesgo

– Coitarquia temprana • < 16 años: Riesgo Relativo (RR) 16• <1 año después de la menarquia: RR 26,

– Múltiples compañeros sexuales: • > 4: RR 3.6, • >1 antes de los 20 años: RR 7,

– Infección por HIV – Condilomas genitales: RR 3.2– Clase socioeconómica baja, – Tabaquismo (>5 cigarrilos / día x 20 años): RR 4


Biología molecular

G1 Checkpoint


CICLOCELULAR

TIEMPO

M

PERIODOG2

Fase S

PERIODOG1

Punto R


M

G2

S

G1

Ciclo Celular

pRb E2F pRb

P

P P

PP

E2F

DP1

DP1E2F Transcripción

G1 cdk/Ciclinas

Mitógenos

DNA polimerasaTHF ReductasaTKCiclina E, Ciclina APCNA

cdk4/Ciclina D

cdk6/Ciclina D

cdk2/Ciclina E

Proliferación

DNA

pRb E2F pRb

P PP

Ciclina D Inactiva

Kip/Cip (p21) cdk4,6,2

Ciclina E Inactiva

p53

Daño DNA

mdm2

ATM

Apoptosis

DR5 / bad


pRb E2F pRbP PP

Ciclina D Inactiva

Kip/Cip (p21) cdk4,6,2

Ciclina E Inactiva

p53

Daño DNA

mdm2

ATM

DR5 / bad

Apoptosis


Transcripción

No ProliferaciónApoptosis

pRb E2F pRbP PP

DNA

Efectos de p53 activado


HPV(16, 18, 31, 33 y 35)

HPVE6 y E7

E6Inactiva p53

E7Inactiva pRB

Proliferación

NIC II, IIICreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2002

HPV

HPV persistente

CIN I CIN II

CIN III

Regresión

60%

11%

33%

22%

Cáncer Invasor33%

Regresión

Carcinoma de cérvix uterinoTamizaje - Citología cervicouterina

– Recomendación de la American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG):

• Anual empezando a los 18 años de edad en toda mujer sexualmente activa.

• Si hay 3 citologías consecutivas normales, se puede espaciar la citología vaginal a cada 3 años.

– Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS): • Anual empezando a los 3 años de iniciada la vida sexual y no después de

los 21 años de edad. • Se puede descontinuar tamizaje en mujeres > 70 años con 3 o más

citologías consecutivas normales y sin anormalidades citológicas en los últimos 10 años.

• La ACS también integra el uso de citología basada en líquido y serología con HPV

– Recomendaciones de la ACOSOG



Sospecha diagnóstica

Sangrado intermenstrual

Sangrado menstrual aumentado

Dispareunia

Flujo vaginal fétido

Sinusorragia



Diagnóstico Biopsia guiada por colposcopia

Patología Escamocelular (80%), Adenocarcinoma (20%)

Patrones de diseminación Extensión local:

Compromiso de parametrio, vagina, fondo de saco de Douglas, vejiga, recto, hidronefrosis.

Metástasis a distancia: Pulmones y otros.


Carcinoma de cérvix uterinoManiobras de estadificación (Sin embargo la estadificación

es CLÍNICA) Se recomiendan:

Rayos X de tórax, urografía excretora, rectosigmoidoscopia.

Otros exámenes: Creatinina (con depuración), Hemograma completo.

En enfermedad localmente avanzada potencialmente resecable:

RM de pelvis contrastada, Tomografía computada abdóminopélvica, Cistoscopia y Enema baritado, Rayos X de tórax para tumores estadíos > Ib.


ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO – FIGO (FEDERACIÓN INTERNACIONAL DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA)

ESTADÍO DESCRIPCIÓN SOBREVIDA MEDIANA 5 AÑOS

0 Carcinoma in-situ (no invasor)

I Confinado estrictamente al cérvix 85-92%

Ia Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud.

92%

Ib Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm.

85%

II Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma

60-80%

IIa No compromiso del parametrio clínicamente aparente 83%

IIb Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes 62%

III Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo

40-56%

IIIa No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina. 56%

IIIb Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional 40%

IV Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto 4-5%

IVa Extensión del crecimiento a órganos adyacentes 5%

Ivb Extensión a órganos distantes 4%

Referencia: International Federation of Gynecology and Obstetrics. Staging announcement, FIGO staging of gynecologic cancers; cervical and vulva. Int J Gynecol Cancer 1995;5:319



Estadificación y pronóstico (% sobrevida a 5 años)

Estadío I - Confinado estrictamente al cérvix (85-92%):

Ia: Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente.

Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud;

Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud (92%);

Ib: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía.

Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño.

Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm (85%).



Estadificación y pronóstico (% sobrevida a 5 años)

Estadío II: Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma (60-80%):

IIa: No compromiso del parametrio clínicamente aparente (83%),

IIb: Con compromiso de los parametriosclínicamente aparentes (62%).


Carcinoma de cérvix uterinoEstadificación y pronóstico (% sobrevida a 5 años)

Estadío III: Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo (40-56%).

IIIa: No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina (56%).

IIIb: Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional (40%).

Estadío IV: Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto (4-5%):

IVa: Extensión del crecimiento a órganos adyacentes (5%);

IVb: Extensión a órganos distantes (4%).


Carcinoma de cérvix uterinoTemprano: Estadío 1a

Alto riesgo: Estadíos 1b-4a

Localmente avanzado potencialmente quirúrgicoEstadíos Ib, 2A y 2B (menores de 7 cm) Loclamente avanzado no quirúrgico:

Estadíos Ib (> 7 cm), 2 (>7 cm), 3a, 3b, 4a Metastásico:

Estadío 4b, Recaida


Carcinoma de cérvix uterinoTratamiento

Estadíos Ia1: Histerectomía simple o biopsia por cono en pacientes que desean preservar fertilidad).

Estadíos Ia2, Ib1 y IIa No Voluminosos (< 4 cm): Histerectomía radical: Resección del útero, cuello uterino y parametrios, linfadenectomía pélvica y biopsia de ganglios para-aórticosMortalidad < 1%, Morbilidad 0.5-1%Infección urinaria y Trombosis venosa profundaTiempo de hospitalización 4-7 días). Radioterapia adyuvante (Postoperatoria) – con quimioterapia radiosensibilizante en la mayoría de las situaciones: Consolidar con radioterapia (5100 cGy en 30 fracciones) después de cirugía en pacientes con:Ganglios linfáticos negativos si tumor > 4 cm, Compromiso del 1/3 externo del cuello, Invasión linfática.

Radioterapia es igualmente eficaz en este grupo de pacientes que la cirugía (Quimioterapia radiosensibilizante).



Estadíos Ib2,IIa, IIb No voluminosos (< 7 cm) - opciones: 1. Quimioterapia preoperatoria con TIP (Cisplatino + Ifosfamida

+ Paclitaxel), seguido por Histerectomía radical, seguido por radioterapia si márgenes comprometidos o ganglios linfáticos afectados.

2. Quimiorradiación con cisplatino + Radioterapia pelviana externa 4000-5000 cGy + radioterapia intracavitaria 4000-5000 cGy al punto A* - Dosis total de 8000 - 9000 cGy+/- Histerectomía extrafascial posteriormente


Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino

Benedetti-Panici P, Greggi S, Colombo A, et al. Neoadjuvant Chemotherapy and Radical Surgery Versus Exclusive Radiotherapy in Locally Advanced Squamous Cell Cervical Cancer: Results From the Italian Multicenter Randomized Study. J Clin Oncol 2002 20: 179-188

Quimioterapia preoperatoria + cirugía vs radioterapia



Estadíos Ib2,Iia, IIb Voluminosos (> 7 cm): Quimiorradiación con cisplatino

Radioterapia pelviana externa 4000-5000 cGy y radioterapia intracavitaria 4000-5000 cGy al punto A* Dosis total de 8000 - 9000 cGy

+/- Histerectomía extrafascial posteriormente

Estadíos IIIa, IIIb, IVa: Quimioradiación similar al estadío previo +/- Radioterapia paraórtica.

La adición de quimioterapia a radioterapia disminuye el riesgo relativo de muerte en un 30-50% (Estadíos Ib2 – IVa)

Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino


Avance 1999 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2002

Estadíos I y II < 4 cm Histerectomía radical

Estadíos I y II 4-7 cm

Quimioterapia preoperatoria (TIP), Seguido por Histerectomía radical

Estadíos II >7 cm, III, IVa Quimiorradioterapia

Estadíos IVb - Recurrente

Quimioterapia paliativa (Platino + Paclitaxel o Platino + Topotecán)


Radioterapia si compromiso ganglionar o márgenes positivos


Radioterapia

Radiación ionizante + H2O H2O+ + e-

H2O+ + H2O H3O+ + OHo

OHo Daño Celular


Daño Celular

Lesión DNA de doble cadena

∞


Teleterapia: la fuente de radiación está fuera del paciente (EBR: External

Beam Radiation Therapy)

Teleterapia: la fuente de radiación está fuera del paciente (EBR: External

Beam Radiation Therapy)

LemaTeachFiles® 2008

Teleterapia


Braquiterapia (la fuente de radiación está en el paciente)


Radioterapia• Unidades: Grays (Gy)• Dosis total

• Tumores sólidos: 6000-8000 cGy

• Linfomas: 2000-4000 cGy

• Adyuvante (después de cirugía): 4500-6000 cGy

• Columna lumbar – compresión medular: 3000 cGy

• Metástasis cerebrales: 3000 cGy

• Dosis por fracción (por visita al equipo)• Típicamente 180-200 cuando es “curativa”

• 300 cGy cuando es paliativa

• Fraccionamiento estándar: 1 vez por díaLemaTeachFiles® 2008

Toxicidad de la radioterapia• Agudas

– Mucositis– Eritema – ulceración cutánea– Mielosupresión

• Crónicas– Hipotiroidismo– Cataratas y daño retiniano– Xerostomía– Disgeusia– Enfermedad coronariana (x 3 el riesgo previo)– Pericarditis constrictiva– Fibrosis pulmonar– Estenosis de órgano aerodigestivo– Mielitis transversa– Enteritis por irradiación– Neoplasias secundarias (Rata 1% por año empezando a los 10 años)


CisplatinoMecanismo de acción: Similar a los agentes alquilantesClasificación: Platinos - Citostático

Presentación: ampollas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa

Toxicidades

Nefrotoxicidad

Náuseas y vómito

Ototoxicidad

Hipokalemia, hiponatremia

Neuropatía periférica

Riesgo de Hospitalización: 1% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

Hipomagnesemia

Comunes

Raros pero delicados

Cisplatino: 40 mg/m2/cada semana por 6 (Junto con teleterapia)

Teleterapia (EBR) – Lunes a viernes, por 6-7 semanas - 4000-5000 cGY

Braquiterapia (4000 -5000 cGy)

1 7 14 21 28 35 (Días)

Carcinoma invasor de mama en la mujer


• Epidemiología en Colombia – 31/100.000 casos por año– 10/100.000 muertes por año– El riesgo en los Estados Unidos de cáncer de mama

en la vida es de 1/9. – La frecuencia en hispánicas es la ½ de caucásicas.

• Cáncer de mama hereditario– Minoría de los casos (<5%)

• BRCA1• BRCA2• p53 (Li-Fraumeni)• PTEN

Gen supresor de tumores

• Tumor suppressor gene (TSG)Gen cuya mutación o pérdida pueda culminar

en transformación celular y al desarrollo de cáncer

Gosario Oncológico

Li-Fraumeni

• p53 (17p13)– Autosómico dominante– Gen supresor de tumores– Tumores epiteliales y mesenquimales– Función del gen

• Factor de transcripción• Proteger a la célula del stress celular inducido por:

– Daño en el DNA– Hipoxia– Activación de oncogenes

p53

p53

p21Waf1

GADD45

DR5, fasPIDD, NoxaBax, PUMA

ProgresiónCiclo celular

ReparaciónReplicación

DNA

Apoptosis

BRCA1

• BRCA1 (17q21)– Autosómico dominante– Riesgo de cáncer de mama: 60-80%; Ca ovario: 30%– Gen supresor de tumores– Además hay cáncer de ovario familiar, cáncer de próstata– Función

• Reparación de rupturas en el DNA– Funciona junto con BRCA2 (13q12-13), rad50, rad51

• Interacción con factores de transcripción– c-myc, p53, receptor de estrógeno

• Posible inducción de p21Waf1

• Componente del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF• Con la disfunción se acumulan

– Rupturas cromosómicas– Aneuploidía– Duplicación centrosómica– Inestabilidad del DNA ante la radiación y genotóxicos

BRCA2

• BRCA2 (13q12-13)– Autosómico dominante– Gen supresor de tumores– Además hay cáncer de mama en hombres,

ovario, próstata, páncreas, vesícula, vías biliares y estómgao

– Función• Hace parte del complejo nuclear de reparación de

rupturas en el DNA junto con BRCA1


Factores de riesgo (Riesgo relativo RR) • Sexo femenino (RR 183), • Edad • Mamá, hermana o hija con cáncer de mama

– Premenopáusica (RR 1.7), – Postmenopáusica (RR 1.5), – Bilateral premenopáusica (RR 9).

• Enfermedad mamaria proliferativa: – Hiperplasia ductal / adenosis esclerosantes (RR 2),– Hiperplasia ductal atípica o lobular (RR 4), – Carcinoma lobular in-situ (RR 8).

• Historia personal de cáncer de mama.

• Menarca <11 años (RR 1.5) • menopausia tardía >55 vs <45 (RR 2)• Primogénito después de los 30 años (RR 1.9)• Terapia de remplazo hormonal (RR 1.4) • Dieta alta en grasas, • Alcohol (> 2 tragos / día), • Obesidad con BMI > 30.7 (RR 1.6)• Mamografía densa >75% (RR 5.3)


Tamizaje• Recomendaciones de la American Cancer Society

– Mamografía anual empezando a los 40 años • National Cancer Institute (Estados Unidos)

– Mamografía cada 1-2 años en > 40 años. • USPTF

– Mamografía cada 2 años de 50 a 74 años.

• Para pacientes con alto riesgo se recomienda iniciar mamografía 5-10 años antes que la edad de la paciente más joven en la familia con cáncer de mama.

El tamizaje poblacional reduce la mortalidad por cáncer de mama en aproximadamente 20% (en paises con alto riesgo). No hay evidencia de que haya disminución de la mortalidad global.


Clasificación de las lesiones mamográficas (% de malignidad, recomendación)

– Bi-Rad I: • Normal (0%, continuar con esquema de tamizaje normal);

– Bi-Rad II: • Benigno (0%, continuar con esquema de tamizaje normal);

– Bi-Rad III: • Probablemente benigno (2%, se recomienda ecografía mamaria

o mamografía con intervalo acortado);

– Bi-Rad IV: • Sospechoso de malignidad (20%, se recomienda biopsia);

– Bi-Rad V: • Altamente sospechoso de malignidad (90%, Requiere de

biopsia)

Sospecha clínica

Mamografía Bi-Rads III - V Ecografía mamaria

Mamografía tamizaje

Biopsia por trucut (ie, guiada por arpón)

Lesión sospechosa clínica o por imágenes

Tipo histológico (ie, ductal, lobulillar)Infiltrante, In-situ

GradoReceptores hormonales de estrógeno y progesterona

HER2


Presentación Cáncer de Mama

• Masa o nódulo mamario

• Masa o nódulo axilar

• Secreción o retracción del pezón

• Edema o eritema de la piel mamaria


Masa palpable

“Engrosamiento” Dominante

Masa palpable

Por: Mauricio Lema Medina

15/02/2009

Inicio

Persiste*

Quiste SólidaQuiste (Alg.)

Sospechosa Benigna

Mamografía

Biopsia Triple Dx.

Aspiración

* Reexaminar en la fase folicular del ciclo menstrual – si aplica


Sospecha diagnóstica – Nódulo mamario “Triple diagnóstico”

Mamografía

Clínica

Aspiración con aguja fina


Masa dominante

Sospechosa No sospechosa

La técnica del triple diagnóstico


15/02/2009Inicio

MamografíaBiopsia Mamografía

SospechosaNo

sospechosaBiopsia

SospechosaNo

sospechosa

BACAF

Biopsia Observación

Quiste aspirado

Hemorrágico No hemorrágico

Manejo de Quistes Mamarios


15/02/2009Inicio

No masa residual

Mamografía & Biopsia

Masa residual

ReacumulaciónNo

Reacumulación Tamizaje

ReacumulaciónNo

Reacumulación

Aspiración

TamizajeMamografía &

Biopsia

Mamografía & Biopsia


• Diagnóstico Biopsia por citología con aspiración con aguja fina (BACAF), Biopsia por trucut, Biopsia excisional.

• Patología – – Carcinoma ductal infiltrante (90%)

• Receptores Hormonales (Estrógenos / Progestágenos)– Premenopáusicas positivos: 50-60%– Postmenopáusicas positivos: 60-80%

• Her2/neu amplificado: 25%

• Patrones de diseminación – Extensión local y regional:

Ganglios axilares, Ganglios supraclaviculares.

– Metástasis a distancia: Hueso, Hígado, Pulmón Cerebro


De la biología al paciente

Her2/neu a trastuzumab

Señales en cascada

Supervivencia Proliferación Motilidad Invasión

Extracelular

Intracelular

EGFRerbB2

Familia HER


Activacíón de procesos HER2 depentientes

Sitio de unión del Trastuzumab

Sitio de unión del Lapatinib

Receptores HER2

Estrategias anti HER2


100%

67%

1 2 3 4 5

87%

75%

85%

67%

Años después de la aleatorización

Quimioterapia + Trastuzumab

No trastuzumab

Q (N=1679) – Eventos: 261QT (N=1672) – Eventos: 134

HR:0.48 - p = 0.000000000003

Trastuzumab más quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable HER2 positivo

Supervivencia libre de enfermedad

Romond EH, Perez EA., Bryant J, et al. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2005 353: 1673-1684

NSABP B31 + NCCTG N9831

N= 3351

PROTOCOLOGrupo Tratamiento: AC x4 Paclitaxel junto con Trastuzumab 4 mg/kg x 1 seguido por 2 mg/kg

cada semana por 1 año.Grupo Control:

AC x4 Paclitaxel


• Maniobras de estadificaciónMamografía bilateral,

Rayos X de tórax,

Ecografía abdominal superior,

Gammagrafía ósea.

TNM AJCC, 2010


Factores de mal pronóstico

Compromiso ganglionar axilar,

Tamaño tumoral,

Grado histológico,

Ausencia de receptores hormonales de estrógeno / progestágeno,

Amplificación her2/neu.

Presencia de enfermedad metastásica.

CÁNCER DE MAMASobrevida a 5 años como una función del número de

ganglios linfáticos positivos

0%

20%

40%

60%

80%

So

bre

vid

a a

5 a

ño

s

0 1 2 3 4 5 6-10 11-15 16-20 >20

Número de ganglios linfáticos axilares positivos

Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;1557-1616.

Terapia adyuvante

• Tratamiento antineoplásico (i.e. quimioterapia, radioterapia u hormonoterapia) administrado a pacientes luego de la terapia locorregional definitiva (cirugía o radioterapia) cuando hay riesgo alto de micrometástasis residuales pero sin evidencia clínica o radiológica de enfermedad metastásica

• Neoadyuvante: Cuando el tratamiento se administra ANTES del tratamiento locorregional definitivo

Glosario Oncológico

Carcinoma de MamaEstadío Temprano (I, II)

Cirugía

MastectomíaRadical

Cirugía preservadorade mama

Con o sin reconstrucción inmediata

Vaciamiento Ganglionar

Axilar

GanglioCentinela axilar

Si GC positivo

1/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

+/- Quimioterapia neoadyuvante para maximizar probabiidad de cirugía preservadora de la mama

Carcinoma de MamaEstadío Temprano (I, II)

Cirugía(s)

Quimioterapia si riesgo deRecurrencia > 10% en 10 años

Radioterapia si riesgo derecurrencia local > 10%:

Cirugía preservadora de mamaTumor > 4 cm,

> 3 Ganglios Linfáticos axilares comprometidosMárgenes Estrechos

Terapia Endocrina si Receptores Hormonales PositivosTrastuzumab x 1 año si HER2 POSITIVO

2/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

St. Gallen – Bajo Riesgo

• Sin compromiso ganglionar axilar

• < 2 cm

• Grado 1

• Receptores de estrógeno o progesterona +

• Sin invasión linfovascular

• No HER2+

Goldhirsch A, Wood WC , Gelber AD, et al., and Panel Members. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary

therapy of early breast cancer 2007 Ann Oncol 18: 1133-1144.

RH-

RH+

Riesgo intermedioRiesgo Alto

HER2-

HER2+

QT

2007

RH-

RH+

Riesgo IntermedioRiesgo Alto

HER2-

HER2+QT

2007

RH-

RH+


HER2-

HER2+

QT+T

2007

RH-

RH+


HER2-

HER2+

HT+/-QT

2007

RH-

RH+


HER2-

HER2+

HT+QT

2007

RH-

RH+


HER2-

HER2+

QT+T+HT

2007

RH-

RH+


HER2-

HER2+

QT

FAC/CMF

QT

QT+T

HT+/-QTHT+QT

QT+T+HT

QT+T+HT

2007


Mastectomía radical modificadaA.Resección de la mama (en rosado)B.Disección de ganglios axilares – Nivel IC.Disección de ganglios axilares – Nivel IID.Disección de ganglios axilares – Nivel III

Lumpectomía (cuadrantectomía) – Cirugía preservadora de mama

Terapia Adyuvante Sistémica en Cáncer de Mama (Basado en las recomendaciones de San Galeno 2003 para terapia adyuvante

sistémica en cáncer de mama)

Grupo de Riesgo Receptores Hormonales

Positivos

Receptores Hormonales Negativos

Ganglios Negativos(mínimo riesgo) *

Tamoxifen -

Ganglios Negativos(riesgo promedio) * o Ganglios positivos

Quimioterapia seguida por tamoxifen

Quimioterapia

*Para que un tumor sea considerado de riesgo mínimo se deben cumplir TODOS los siguientes: 1. Ganglios linfáticos negativos, 2. Receptores hormonales positivos, 3. Tumor de <= 2 cm, 4. Grado histológico de I, Edad >= 35 años.Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. Updated International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 21(17):3357-3365, 2003

Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, and Senn H-J. Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 19(18) 3817-3827, 2001.


Instrucciones•Unir los RECTÁNGULOS AZULES siguiendo las líneas, iniciando con alguno de los inferiores.•Obtener el score QT, HT y T:•Si QT>2, administrar quimioterapia agresiva (FAC, AC Taxol, TAC, ATC dosis densas, ACMF, etc)•Si QT de 1 o 2, se puede considerar quimioterapia menos agresiva (CMF, TC, AC)•Si HT >=1, administrar hormonoterapia•Si HT > 2, considerar hormonoterapia como modalidad única (Especialmente si el score QT <2)•Si T, administrar Trastuzumab por 1 año, luego de quimioterapia (el esquema de quimioterapia es establecido por el conteo arriba mencionado).

PostMen PreMen

HERT+ HERT-

ER+ o PR+

ER/PR-

No N2/3 N2 o N3

N0 N+

<2 cm >2cm

G1 G2 o G3

HER2- HER2+

HT/2

HT

HT QT

QTx2

QT

QT

QT

T (QT)

Rejilla de decisión: EBC adjuvant

recommendation – St. Gallen meets Adjuvant!

Abreviaturas•G1: Grado 1,•G2-3: Grado 2 o 3•PostMen: Postmenopáusicas•PreMen: Premanopáusicas•ER o PR: Cualquiera o ambos•HERT: Highly Endocrine Responsive Tumors•N0, N1, N2-3: N del TNM•N+: Compromiso ganglionar•T: Trastuzumab•QT: Quimoiterapia•HT: Hormonoterapia

Por: Mauricio Lema, Rodolfo Gómez, Fernando Herazo3ª instancia: 29/09/2008

ScoresHT (0-2.5): _____QT (0-6): _____T (0-1): _____

Carcinoma de MamaEstadío Localmente avanzado (III)

Cirugía

MastectomíaRadical

Cirugía preservadorade mama

Con o sin reconstrucción inmediata

Vaciamiento Ganglionar

Axilar

1/2

Quimioterapia primariacon antraciclinas (3 meses)


Cirugía(s)

Quimioterapia adyuvante

Radioterapia

Terapia Endocrina si Receptores Hormonales PositivosTrastuzumab si HER2 positivo (x 1 año)

2/2

Carcinoma de MamaEstadío Localmente avanzado (III)


Carcinoma de MamaMetastásico (IV)

+ / - Quimioterapia

+ / - Cirugía- Mastectomía Higiénica -

+ / - Radioterapia

+ / - Terapia Endocrina

Diferentes combinaciones… según la situación clínicaCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

ReceptorEstrógeno

Mecanismo de acción SERMs

O

N

OH

HO

Estradiol Tamoxifen

Estradiol OH

OH

Coactivador B

Coactivador A

Transcripción

Co-represor

Transcripción en úteropero no en mama

Recaidas

Control

Tamoxifen

50%

25%

5 años 10 años 15 años

26.5

15.1

38.3

24.7

45.0

33.2

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2005; 365: 1687–1717

Gráfica creada por Mauricio Lema Medina MD - 2005

Mortalidad

Control

Tamoxifen

50%

25%


11.9

8.3

25.7

17.8

34.8

26.6

Tamoxifen

Ganancia a 15 años:9.2%Ganancia a 15 años: 11.8%

Tamoxifen

• Efectos adversos– Síntomas vasomotores (Calores)– Ganancia de peso– Hígado graso– Cáncer de endometrio– Trombosis venosa profunda

Quimioterapia

CombinaciónCombinación


Tiempo

1010

108

106

104

102

100

Número de Células vs Tiempo


1

102

104

106

108

1010

1012

10 765432

Months

Cel

l Num

ber

“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation

Taken from: Larry Norton - 2009

“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density

1

102

104

106

108

1010

1012

10 765432

Months

Cel

l Num

ber


1

102

104

106

108

1010

1012

10 765432

Months

Cel

l Num

ber

“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density


Stage II Breast Cancer with 4 Involved Axillary Lymph Nodes

Bonadonna et al., JAMA, 1995

Doxorubicin CMF


Months

Cel

l Num

ber

1

102

104

106

108

1010

1012

10 765432

Alternating Therapy is Not Dose Dense

Stage II Breast Cancer with >4 Involved Axillary Lymph Nodes

0

10

20

30

40

50

60

A-CMF CMF/A

Relapse-FreeSurvivalOverall Survival

Bonadonna et al., JAMA, 1995

p = .002

% a

t 10

Yea

rs


Intergroup 0148/CALGB 9344Node-Positive Stage II-IIIA

Ran

dom

ize

60

75

90

Dox

orub

icin

mg/

m2

G-CSF

Cyclophosphamide

600 mg/m2

No Further Chemotherapy Tam

oxife

n fo

rHR

(+)

Paclitaxel 175 mg/m2


Intergroup/CALGB 9741 Node-Positive Stage II-IIIA

Doxorubicin (A) 60 mg/m2

Paclitaxel (T) 175 mg/m2

Cyclophosphamide (C) 600 mg/m2

3-Week Cycles 2-Week Cycles (w/ G-CSF)


Months

Cel

l Num

ber

1

102

104

106

108

1010

1012

10 765432

Sequential Therapy is Dose Dense


DoxorrubicinaMecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa II, intercalador del DNAClasificación: Antraciclina (antibióticos antitumorales) - Citostático


Toxicidades

Alopecia (Reversible)

Mielosupresión (Leucocitos)

Vesicancia

Mucositis

Náuseas y vómito

Cardiotoxicidad

Leucemias secundarias

Riesgo de Hospitalización: 5% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

Diarrea

Comunes


CiclofosfamidaMecanismo de acción: Alquilante Clasificación: Alquilanate - Mostaza nitrogenada - Citostático

Presentación: ampollas 1000mg, Tabletas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa, oral

Toxicidades

Mielosupresión (Leucocitos)

Inmunosupresión

Amenorrea

Cistitis hemorrágica

Alopecia

Cardiotoxicidad

Leucemias secundarias


Náuseas y vómito

Comunes


PaclitaxelMecanismo de acción: Inhibe la mitosis – estabilizan microtúbulosClasificación: Taxano - Citostático


Toxicidades

Alopecia (Reversible)

Neuropatía periférica

Mielosupresión

Mucositis

Náuseas y vómito

Cardiotoxicidad

Reacciones infusionales


Diarrea

Comunes


Infección (7%)Estomatitis (6%)Constipación (6%)Diarrea (6%)

Fatiga severa (21%)

Náuseas (15%)Neutropenia (15%)

Leucemias & otras neoplasias (<1%)

Muerte durante tratamiento (<1/100)

Cardiopatía importante (1%)

Vómito (12%)

En 100 pacientes tratadas con Fluoruracilo + Doxorrubicina + Ciclofosfamida (FAC)-Caída del cabello en 84-96% (reversible).

Náuseas (3%)Hospitalización (3%)Neuropatía periférica severa (3%)

Neuropatía periférica (15%)

Uso de antibióticos (11%)

Parálisis definitiva (<1/1500)Mortalidad (<1/1000)Vómito (1%)Mucositis (1%)

Reacciones de hipersensibilidad (6%)

En 100 pacientes tratadas con Paclitaxel (luego de Antraciclinas)-92% terminaron el curso de tratamiento programado-Todas experimentaron caida del cabello notoria, pero transitoria.

Recaida

Control

Poliquimioterapia

50%

25%


37.1

24.6

47.9

35.5

53.1

41.1



Mortalidad

Control

Poliquimioterapia

50%

25%


20.4

15.7

35.0

27.1

42.4

32.4

Menores de 50 años

Ganancia a 15 años: 12.3% Ganancia a 15 años: 10%

Control

Poliquimioterapia

50%

25%


35.4

29.4

48.8

44.1

57.6

53.4



Control

Poliquimioterapia

50%

25%


21.3

18.7

38.3

35.4

50.4.4

47.4

Mayores de 50 años - Recaidas

Ganancia a 15 años: 3%Ganancia a 15 años: 4.1%

Recaida Mortalidad

Quimioterapia para cáncer de mamaAdyuvante

CMF Bajo riesgo de recurrencia (i.e. ganglios linfáticos negativos)

Náuseas, vómito, Mielosupresión

AC Alto riesgo de recurrencia (i.e. ganglios linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito

FAC Alto riesgo de recurrencia (i.e. ganglios linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito

AC Paclitaxel

Alto riesgo de recurrencia (i.e. > 3 ganglios linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito, neuropatía periférica

TAC Alto riesgo de recurrencia (i.e. > 3 ganglios linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito, edema

ATC Alto riesgo de recurrencia (i.e. ganglios > 3 linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito, neuropatía periférica

CMF: Ciclofosfamida, metotrexate, fluoruracilo, AC: Doxorrubicina, ciclofosfamida, FAC: Fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, TAC: Docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida, ATC: Doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida


Quimioterapia para cáncer de mamaMetastásico

Paclitaxel Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Alopecia, neuropatía, mielosupresión

Docetaxel Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Alopecia, neuropatía, mielosupresión, edema

Vinorelbina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Neuropatía, mielosupresión, dolor sitio infusión

Gemcitabina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Fatiga, trombocitopenia

FAC Eficaz en 1ra línea metastásica Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito

Paclitaxel + Gemcitabina

Sobrevida libre de progresión > que paclitaxel

Neuropatía, mielosupresión, dolor sitio infusión, Fatiga, trombocitopenia

Docetaxel + Capecitabina

Sobrevida libre de progresión > que docetaxel

Alopecia, neuropatía, mielosupresión, edema, síndrome mano-pies, diarrea, mucositis

Capecitabina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Síndrome mano-pies, mucositis, diarrea, mielosupresión

Trastuzumab Útil en sobreexpresadores de her2/neu Reacciones durante la infusión

FAC: Fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Carcinoma de ovario

Ovario

37

41

44

19

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

1974-76

1983-85

1995-2000

% Mejoría Supervivencia a 5 años a través de los años

Carcinoma de ovario

• Epidemiología en Colombia – Incidencia: 6.8/100.000– Mortalidad: 3.5/100.000. – 90% son carcinomas. – 10% se dividen en:

• Tumores germinales • Tumores estromales.

Carcinoma de ovario

• Factores de riesgo – Muchas hipótesis pero de importancia práctica

limitada

• Baja paridad,• Infertilidad, • Uso de inductores de ovulación,• Estrógenos, • Historia familiar

– BRCA1– BRCA2– HNPCC.

Carcinoma de ovario

• Sospecha diagnóstica– Usualmente se diagnostica en estadíos tardíos. – Los síntomas tienden a ser inespecíficos al

principio: • dolor abdominal difuso.

– Posteriormente pueden haber síntomas más específicos por:

• Compresión vesical, • Compresión rectal, • Masa pélvica o • Distensión abdominal.

Carcinoma de ovario

• Diagnóstico y estadificación– Masa evaluada por examen físico o lesión compleja en

anexos por ecografía. – Se requiere de CIRUGÍA (laparotomía exploradora) para

confirmar el diagnóstico. – Se recomienda medir el Ca 125

• Elevado en 80% con cárcinoma de ovario.

– En menores de 30 años se recomienda la medición • Beta-hCG cuantitativa y AFP (Tumores germinales)

– El uso de TAC o RM contrastado de abdomen y pelvis antes de la cirugía cuando el tumor es aparentemente localizado no parece agregar mucho al estadiaje

Carcinoma de ovario

• Patología – Adenocarcinoma (90%):

• Seroso, • Endometrioide, • Brenner (urotelial), • Mucinoso• Células claras.

– Los carcinomas de histología mucinosa y de células claras parecen tener un pronóstico desfavorable.

• El patólogo también debe informar el grado de diferenciación: – I para los bien diferenciados y – III para los pobremente diferenciados. – La sobrevida mediana a los 5 años para Grados i, II y III es 88%,

58% y 27%, respectivamente.

Carcinoma de ovario • Patrones de diseminación

– Ovario contralateral, – Pelvis, – Peritoneo, – Hígado,

• Estadificación quirúrgica– Laparotomía exploradora con resección con criterio oncológico:

Incisión vertical, Múltiples lavados citológicos, Resección de tumor intacto, Exploración abdominal total, Resección de ovarios, trompas de falopio y útero, Omentectomía, Muestreo de ganglios linfáticos retroperitoneales, Biopsias peritoneales aleatorias incluyendo el diafragma.

En pacientes seleccionadas con estadío IA y con fertilidad insatisfecha se puede considerar preservar el útero, ovario y trompa contralateral.

La calidad de la citorreducción es crítica para la sobrevida. Se considera citorreducción óptima cuando hay menos de 1 cc de tumor residual luego de la cirugía.

Carcinoma de ovario Estadificación de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y

Obstetricia) – I: Limitado a los ovarios:

• IA limitado a um ovario, no ascitis, no ruptura de la cápsula, no tumor en las superficies externas.

• IB: Igual que el anterior pero compromiso de ambos ovarios. • IC: Tumor limitado a uno o 2 ovarios com alguno: compromiso de la superficie, cápsula

rota, ascitis tumoral, lavados peritoneales positivos. – II: Confinado a los ovarios y la pelvis:

• IIA: Metástasis a los ovarios o a las trompas de falopio. • IIB: Extensión a otros órganos pélvicos. • IIC: Confinado a la pelvis con alguno de los siguientes: compromiso de la superficie,

cápsula rota, ascitis tumoral, lavados peritoneales positivos. – III: Tumor con implantes peritoneales documentados, compromiso

superficial del hígado, compromiso de ganglios retroperitoneales o inguinales, compromiso del omento o intestino delgado en la pelvis verdadera.

• IIIA: Tumor macroscópicamente confinado a la pelvis, con ganglios retroperitoneales negativos y con compromiso MICROSCÓPICO del peritoneo.

• IIIB: Igual que el IIIA pero con implantes peritoneales ninguno mayor de 2 cm de diámetro (ganglios retroperitoneales negativos).

• IIIC: Implantes peritoneales mayores de 2 cm, compromiso de ganglios retroperitoneales o inguinales.

– IV: Con metástasis a otros sitios: • Metástasis no superficiales al hígado, derrame pleural citológicamente confirmado,

metástasis a otros órganos.

Carcinoma de ovario

• Estadío Temprano de bajo riesgo:• Estadío IA o IB con histología que no

incluya células claras, grado histológico I o II.

• Estadío Temprano de alto riesgo:• Estadío II, estadío IC o cualquier estadío I con

histología de células claras o grado III.

• Avanzado: • Estadío III y IV.

• Metastásico: • Estadío IV.

Carcinoma de ovario

Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico • Estadío IA o IB grado I o II: 90%, • Estadío I de alto riesgo (IC o grado III) y estadío

II: 80%, • Estadío III:

– 30-50% si hay citorreducción óptima. – Se disminuye a 10% si no hay citorreducción óptima. – Como agregado el Estadío III tiene supervivencia de

15-20%,

• Estadío IV: 1-5%

Carcinoma de ovario: Supervivencia a 5 años (%) por estadío

5

30

80

90

0 20 40 60 80 100

IV

III

II

I

Es

tad

ío

Suprevivencia a 5 años (%)

Casos: 1050

Muertes: 689

Puesto: 11

Globocan 2000

Carcinoma de ovario

Estadío a la presentación

• Estadío I: 26%,

• Estadío II: 15%,

• Estadío III: 42%,

• Estadío IV: 17%

Tratamiento

Carcinoma de ovario

• Estadío Temprano de bajo riesgo Las pacientes con carcinomas de ovario estadío IA o IB con tumores grado I o II no se benefician de terapia adyuvante (tratamiento quirúrgico exclusivo es la recomendación).

• Estadío Temprano de alto riesgo La quimioterapia adyuvante basada en platino ha demostrado aumentar la sobrevida a 5 años en pacientes con carcinoma de ovario estadío temprano con factores de alto riesgo (de 76-82%).

Trimbos JB, Parmar M, Vergote I, et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1. J Natl Cancer Inst 2003;95:105).

Carcinoma de ovarioEstadíos Avanzado

• CITORREDUCCIÓN ÓPTIMA OBTENIDA: La citorreducción máxima incrementa la sobrevida mediana de 17 a 39 meses. Terapia sistémica adyuvante:

La quimioterapia adyuvante con cisplatino o carboplatino aumenta la sobrevida. La combinación de platino con paclitaxel aumenta la supervivencia en pacientes con tumores avanzados o con citorreducción subóptima al compararlos con cisplatino + ciclofosfamida con una supervivencia mediana 38 meses vs 24 meses, respectivamente.

McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. N Engl J Med 1996;334:1

La cirugía de segunda mirada (laparotomía exploradora después de quimioterapia eficaz en paciente sin evidencia clínica, química o radiológica de enfermedad) no se recomienda pues no hay evidencia de que aumenta la sobrevida.

Carcinoma de ovario• CITORREDUCCIÓN ÓPTIMA NO OBTENIDA:

Quimioterapia neoadyuvante con carboplatino + paclitaxel x3 ciclos seguida porCirugía denominada citorreducción de intervalo o secundaria.

La citorreducción de intervalo incrementa la sobrevida mediana en aproximadamente en 6 meses pero no es tan eficaz, sin embargo como la citorreducción inicial

van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. N Engl J Med 1995;332:629

• CITORREDUCCIÓN ÓPTIMA NO OBTENIBLE: Se recomienda quimioterapia con carboplatino + paclitaxel con intención paliativa.

Carcinoma de ovarioEnfermedad Recurrente

Para pacientes que recaen luego de un intervalo > de 12 meses después de la última dosis de platino se consideran sensibles a platino.

Estas pacientes tiene una probabilidad de respuesta a la re-exposición a platino del 30-60%.

El tratamiento combinado con paclitaxel y platino parece incrementar la supervivencia al compararlo con platino monoagente

Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinumbased chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003;361:2099.2106

Las pacientes con intervalos de 6-12 meses son potencialmente sensibles al platino y tienen una probabilidad de respuesta del 15-30% al platino.

CarboplatinoMecanismo de acción: Similar a los alquilantesClasificación: Platino - Citostático


Toxicidades

Mielosupresión (Trombocitopenia)

Náuseas y vómito

Nefropatía

Transtornos electrolíticos

Cardiotoxicidad

Embolismo pulmonar, TTP

Riesgo de Hospitalización: 2% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

Comunes


Hipersensibilidad

Carcinoma de ovario

• Seguimiento post tratamiento:– Evaluación cada 12 semanas con Ca 125.– Imágenes (ecografía o TAC abdomino

pélvico) cada 26 semanas por 2 años– Posteriormente se duplican los intervalos

respectivos hasta los 5 años.

Cánceres ginecológicos. Ginecología Oncológica Tiempo: 180 minutos Objetivos –Conocer la...

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