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Capítulo II: “Aspectos clínicos y diagnóstico de enfermedad por el Virus Ebola”

Curso virtual: “ Vigilancia, prevención y control de Ébola”

Capítulo II: “Aspectos clínicos y diagnóstico de enfermedad por el Virus Ebola”

Tema 1 : Características clínicas del Ebola


Tema 1 : Características clínicas del Ebola

Contenido:

• El virus Ébola

• Patogenia

• Características clínicas

• Diagnósticos diferenciales


• Diagnósticos diferenciales

El Virus Ébola


• La GP representa el factor crucial para la patogenicidad del virus Ébola. La enzimafurina convertasa produce GP1 y GP2: GP1 permite la unión a las células huésped,mientras GP2 media la fusión de las membranas virales y de la célula huésped.

• La proteína VP24 suprime la producción de interferón y es necesaria en el montajede la nucleocápside del virus.

• La proteína VP40 mantiene la integridad estructural.• La VP30 y VP35 participan en la trascripción y replicación.

Fuente: By Keith Miller, Kenyon College. Infection Mechanism of Genus Ebolavirus.

Pasos de la replicación del virus Ébola

1. Fijación: Moléculas receptoras delvirus se fijan a receptores TIM1 de lacélula huésped.

2. Penetración: La envoltura vírica sefusiona con la membrana de la célulahuésped y penetra al citoplasma porendocitosis.

3. Desenvoltura: Se produce liberación

Virus Ébola – Replicación


3. Desenvoltura: Se produce liberaciónde material genético. Una polimerasaconvierte el ARN(-) a ARNm o moldepositivo.

4. Traducción y replicación: El ARNmusa el sistema citoplasmático de lacélula huésped para replicar el ARNviral.

5. Gemación y liberación del virus: Seproduce el acoplamiento del materialgenético y se libera el virión parainfectar nuevas células.

Fuente: adaptación de University of Texas Medical Branch

Enfermedad por el Virus Ébola – Patogenia

Aspectos Generales

La patogénesis de la EVE en humanossigue siendo poco entendida. Elmodelo de referencia habitual es lainfección de primates no humano yde modelos de roedores, aunqueestos tienen sus limitaciones.

Una característica patógena comúnde virus de la fiebre hemorrágica virales su capacidad para deshabilitar la


es su capacidad para deshabilitar larespuesta inmune del huéspedmediante el ataque y la manipulaciónde las células que inician la respuestaantiviral

La disfunción final de órganos en EVEresulta de una combinación de lesióndirecta de los tejidos infectados porel virus y el indirecto efectos de larespuesta inmune.

Tom E. Fletcher. Understanding organ dysfunction in Ebola virus disease

• El virus se extiende vía hematógena a losganglios linfáticos regionales donde seproduce nuevas rondas de replicación,seguido por la infección a fibroblastos,células epiteliales, células endoteliales,macrófagos fijos y móviles en el hígado, elbazo, el timo, células de la cortezasuprarrenal y otros tejidos linfoides.

• La diseminación sistémica del virus esrápida, ya que desactiva el interferón de



rápida, ya que desactiva el interferón derespuesta tipo I, relacionado con laseñalización celular para la maduración delas células dendríticas.

• A medida que la enfermedad progresa, loshepatocitos, las células de la cortezasuprarrenal, los fibroblastos, las célulasrespiratorias y muchos otras células sufrenlos efectos citopáticos del virus, lo quedesencadena una extensa necrosis tisular.

Fuente: Nfon CK, Leung A, Smith G, Embury-Hyatt C, et al. (2013),Inmunopatogénesis Ébola: A: Inclusiones virales en tejido hepático B:Coloración inmunohistoquímica positiva para EBOV (necrosis hepática) Cy D: Infección de tejido respiratorio por EBOV

• Además de causar daño tisular extensotambién induce un síndrome inflamatoriosistémico mediante la inducción de laliberación de citocinas, quimiocinas y otrosmediadores proinflamatorios de losmacrófagos infectados y otras células

• Los macrófagos infectados producen factorde necrosis tumoral (TNF) alfa,interleucina (IL) -1beta, IL-6, la proteínaquimiotáctica de macrófagos (MCP) -1, y el



quimiotáctica de macrófagos (MCP) -1, y elóxido nítrico (NO).

• Los productos de degradación de lascélulas necróticas también estimulan laliberación de los mismos mediadores .

• Por lo tanto, es la respuesta del huésped a la infección, más que cualquier efecto tóxico delvirus, la responsable de la fiebre, astenia, vasodilatación, aumento de la permeabilidadvascular, la hipotensión y choque de la enfermedad.

Fuente: By Keith Miller, Kenyon College. Infection Mechanism of Genus Ebolavirus.

Trastornos de la coagulación

Los defectos de la coagulación presentes en la enfermedad del virus Ébola se inducenindirectamente:• Macrófagos infectados por el virus sintetizan factor tisular de la superficie celular

(TF), desencadenando la vía de coagulación extrínseca.• Las citocinas proinflamatorias también inducen los macrófagos para producir TF . La

ocurrencia simultánea de estos dos estímulos ayuda a explicar la aparicióntemprana, el rápido desarrollo y la gravedad de la coagulopatía en la infección por



temprana, el rápido desarrollo y la gravedad de la coagulopatía en la infección porÉbola.

• También hay presencia en el primer día del dímero – D; en el segundo día ocurredisminución de proteína C activada; en los días tres o cuatro días disminución delrecuento plaquetario (lo que sugiere que las plaquetas activadas se adhieren a lascélulas endoteliales).

• Conforme avanza la enfermedad, la lesión hepática también puede causar una

disminución en los niveles plasmáticos de ciertos factores de coagulación.

Deterioro de la inmunidad adaptativa

El fallo de la inmunidad adaptativa, a través de alteración de la función de célulasdendríticas y apoptosis de linfocitos, ayuda a explicar cómo el Ébola es capaz de causarenfermedad grave, así:

• El virus actúa directa e indirectamente al desactivar las respuestas inmunes específicasde antígeno (inmunidad adaptativa). Las células dendríticas, que tienen laresponsabilidad principal de iniciar la respuesta inmune adaptativa, son afectadas yademás son un importante sitio de replicación viral.



además son un importante sitio de replicación viral.• Las células dendríticas infectadas no maduran, por lo que no son capaces de presentar

antígenos a los linfocitos, esto explica por qué los pacientes que fallecen no desarrollananticuerpos contra el virus.

• Los linfocitos no se infectan, pero sufren apoptosis (muerte celular programada),presumiblemente inducida por mediadores inflamatorios y/o la pérdida de las señalesde apoyo a partir de células dendríticas, por lo que hay pérdida masiva de linfocitos.

• Sin embargo, un estudio ha demostrado que, la proliferación específica de linfocitospara el virus persiste a pesar de la apoptosis masiva, pero llegan demasiado tarde paraimpedir el desenlace fatal.



Fuente: Adaptado de Nature Reviews Immunology. How Ebola and Marburg viruses battle the immune system

• El virus Ébola ingresa en el cuerpo porcontacto directo o indirecto a través delas membranas mucosas, heridas en lapiel o cavidades corporales, infectandoa varios tipos de células presentadorasde antígenos: células dendríticas,monocitos, macrófagos (los macrófagosy las células dendríticas son las



y las células dendríticas son lasprimeras células preferidas dereplicación).

• El virus se replica fácilmente dentro deestas células, provocando necrosis y laliberación de nuevas partículas viralesen el líquido extracelular.

Fuente: Adaptado de , Ragendra P. Ébola hemmorrhagic fever.

EVE: Características clínicas

Período de incubación

• 2 a 21 días

• Promedio 8 a 10 días

• Duración variable


Período sintomático

• Duración variable

• De contagio

Período de convalecencia

• Puede durar meses

• Puede continuar el contagio


La EVE es una enfermedad hemorrágicafebril que afecta a todas las edades.

La enfermedad clínica se inicia después deun periodo de incubación que varía de 2-21días y es inicialmente no específica: fiebre,dolor de cabeza, letargo y mialgia.

Esta progresa a una etapa gastrointestinalcaracterizada por diarrea, vómitos y dolorabdominal.


abdominal.

La hemorragia y shock hemorrágicoocurren en una minoría de los pacientes,debido con mayor frecuencia a hemorragiagastrointestinal pre-terminal.

La hipovolemia, hipoperfusión sistémica yel shock son los más obvios síndromesclínicos en pacientes reanimadosinadecuadamente.

Fuente: Adaptado voluntariado en médicos en el mundo. Disponible en: https://www.medicosdelmundo.org/uploads/imagenes/imagenes_poster-prevencion-ebola_9d197b47.jpg


Muchos de los pacientes presentancaracterísticas del síndrome de respuestainflamatoria sistémica, tales como fiebre,taquicardia e hiperventilación; la leucopenia esmenos frecuente.

También es común la disfunción orgánica (sepsissevera) y shock; sin embargo, el síndrome defuga capilar y la subsiguiente lesión pulmonarsecundaria y la hipoxia son mucho menosevidentes que con sepsis bacteriana típica.


evidentes que con sepsis bacteriana típica.

La hiperventilación por lo general ocurre encompensación por la acidosis metabólica, enlugar de la afectación pulmonar primaria conneumonitis o neumonía.

En el estadio final, los pacientes desarrollan unfallo multiorgánico que progresa hacia la muerteo la recuperación a partir de la segunda semanade evolución


Las mujeres embarazadas tienen mayor riesgo de aborto involuntario y los hallazgos clínicos sugieren una alta tasa de mortalidad de los niños de madres infectadas. Esta alta tasa de mortalidad podría deberse a la transmisión de la madre infectada al hijo durante la lactancia, ya sea a través de la leche o el contacto directo.

Los pacientes con enfermedad no mortal por virus Ébola, mejoran típicamenteaproximadamente de 6 a 11 días después de la aparición de los síntomas, periodofundamental para la supervivencia del paciente.


Los pacientes con enfermedad fatal desarrollan signos clínicos tempranos durantela infección y mueren típicamente entre los días 6 y 16 con choque hipovolémico yfallo multiorgánico. Las hemorragias pueden ser graves, pero sólo están presentesen menos de la mitad de los pacientes.

El virus Ébola sigue presente por varias semanas en el organismo después de laresolución de la enfermedad clínica. En los testículos puede encontrarse hasta 82días después de su recuperación, ya que los anticuerpos tardan en llegar a esta partede cuerpo.


Signos y síntomas Frecuencia

Fiebre 84%

Fatiga 65%

Diarrea 62%

Dolor de cabeza 57%

Vómitos 57%

Anorexia 43%

Desde el 25/03 al 26/04/14en Guinea Conakry, serealizó un estudio en 37casos de EVE, confirmadospor laboratorio; seevidenciaron la siguientesmanifestaciones clínicas:

Fuente: Elhadj Ibrahima Bah, et al. The New EnglandJournal of Medicine. Presentación clínica de pacientes con Ébola en Guinea Conakry.


Fiebre 89%


Fiebre 89%

Dolor de cabeza 80%

Debilidad 66%

Mareo 60%

Diarrea 51%

Dolor abdominal 40%

Dolor de garganta 34%

Vómitos 34%

Conjuntivitis 31%

Edema 28%

Confusión 25%

Tos 23%

Disminución de la audición 8%

Convulsiones 4%

Rash 4%

Desde el 25/05 al 18/06/14en Sierra Leona, se realizóun estudio en 44 casos deEVE, confirmados porlaboratorio; seevidenciaron la siguientesmanifestaciones clínicas:

Fuente: Schieffelin J, et.al. The New England Journal of Medicine. Clínica y resultados de la enfermedad del Ébola en Sierra Leona



Fiebre 92%

Fatiga intensa o malestar general 71%

Diarrea 68%

Naúseas o vómitos 68%

Dolor abdominal 47%

Dolor de cabeza 45%

Dolor muscular 45%

Anorexia 39%

Dificultad para deglutir 26%

Melena 21%


Melena 21%

Dificultad para respirar 16%

Conjuntivitis 16%

Hematemesis 16%

Sangrado nasal 11%

Sangrado vaginal 11%

Rash 8%

Sangrado por los sitios de inyección 8%

Gingivitis 8%

Tos 5%

Desde el 26/07 al 07/10/14 en laRepública democrática delCongo, se realizó un estudio en38 casos de EVE, confirmadospor laboratorio; se evidenciaronla siguientes manifestacionesclínicas:

Fuente: Gaël D. Maganga, et al. The New England Journal of Medicine. Enfermedad del virus del Ébola en la República Democrática del Congo.


Signos y síntomas Frecuencia Signos y síntomas Frecuencia

Fiebre 87% Confusión 13%

Fatiga 76% Hipo 11%

Vómitos 69% Ictericia 10%

Se realizó un estudio en 3343 casos confirmadosy 667 casos probables de EVE, con informacióndisponible desde diciembre 2013 a septiembrede 2014. Los casos correspondieron a países deLiberia, Sierra Leona, Guinea Conakry y Nigeria,las manifestaciones clínicas característicasfueron:


Vómitos 69% Ictericia 10%

Diarrea 68% Dolor en los ojos 8%

Pérdida de apetito 65% Rash 6%

Dolor de cabeza 54% Coma o pérdida del conocimiento 6%

Dolor abdominal 44% Sangre en las heces 6%

Dolor muscular 39% Hematemesis 4%

Dolor articular 39% Sangrado vaginal 3%

Dolor torácico 37% Sangrado de las encías 2%

Dificultad para deglutir 33% Sangre nasal 2%

Tos 30% Tos con sangre 2%

Dificultad para respirar 23% Sangrado en el sitio de inyección 2%

Dolor de garganta 22% Otros sangrados 1%

Conjuntivitis 21% Sangre en la orina 1%

Sangrado inexplicable 18% Sangrado por debajo de la piel 1%

Fuente: Organización Mundial de la Salud. The New England Journal of Medicine. Enfermedad por el virus Ébola en África occidental - los primeros 9 mesesde la epidemia y las proyecciones a futuro


Fases de la

enfermedad

Tiempo de

evolución de los

síntomas

Características clínicas

Febril temprana 0-3 días Fiebre, fatiga, malestar dolor corporal

Gastrointestinal 3-10 días

Primero: dolor epigástrico, naúseas, vómitos, diarrea

Asociado: persistencia de la fiebre, astenia, dolor de

cabeza, inyección conjuntival, dolor torácico, dolor

abdominal, artrálgias, mialgias, hipo, delirium


De shock o

recuperación7-12 días

Shock: Disminución de la conciencia o coma, pulso

rápido filiforme, oliguria, anuria, taquipnea

Recuperación: resolución de los síntomas

gastrointestinales, aumento de la ingesta oral,

incremento de la energía

Complicaciones tardías ≥10 díasHemorragia gastrointestinal, infección secundaria,

meningoencefalitis, anomalias neurocognitivas*

* Los diagnósticos presuntivos de las infecciones secundarias se basan en características clínicas del shockdistributivo, de las úlceras orales y candidiasis oral o esofágica; la maningoencefalitis es un diagnósticopresuntivo basado en las características clínicas de inconsciencia y cuello rígido

Fuente: Chertow DS et al. N Engl J Med 2014;371:2054-2057

EVE: Complicaciones

Complicaciones

Las complicaciones oculares fueron reportados en 3 (15%) de los 20 supervivientes delbrote de Ébola en la República Democrática del Congo de 1995.

Se ha reportado que los sobrevivientes a EVE han desarrollado las siguientesmanifestaciones tardías:

• Mialgias. • Artralgias asimétricas y migratorias.

• Dolor de cabeza. • Fatiga.

• Bulimia. • Amenorrea.

• Pérdida de audición. • Tinnitus.


• En aquellos pacientes que se recuperan, a menudo la convalecencia requiere mesesantes de la plena reanudación de las actividades normales. El aumento de peso y larecuperación de la fuerza son lentos.

• Además se han reportado secuelas como la mielitis, hepatitis recurrente, psicosis, ouveítis.

• Pérdida de audición. • Tinnitus.

• Orquitis unilateral. • Parotiditis supurativa.

Evolución de casos de EVE

Dentro de un brote, viral variación de la cepa es limitado y respuesta del huésped es el principal determinante de la evolución y desenlace de la enfermedad.

Se han comunicado algunas observaciones que varían entre las infecciones con desenlace no fatales y fatales(*)

Diferencias en pacientes sobrevivientes y que fallecieron por infección con el virus Ébola


Fuente: Inmunopathology of highly virulent pathogens: insihts from Ébola virus Carisa A Zampieri, Nacny J Sullivan & Gary J Nabel. Nature Imnunology 8, 1159 – 1164 (2007)

* Tom E. Fletcher. Understanding organ dysfunction in Ebola virus disease

Ébola: Diagnóstico Diferencial

�Influenza Leptospirosis Hepatitis Virales

�Malaria Fiebre tifoidea Fiebre Amarilla

�Meningococcemia Infecciones por Rickettsia

�Sepsis bacteriana Otras fiebres hemorrágicas virales

Ébola: Dificultades en el diagnóstico


• Presentación muy poco específica

• Diagnóstico diferencial muy amplio

• Aún un clínico muy experimentado no puede fácilmente distinguir Ébola de otrasenfermedades febriles comunes.

Gracias


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