Capitulo 44

I. NEUROTRANSMISIÓNEN EL TRACTO GASTROINTESTINAL

La regulación nerviosa de la función gastrointestinalse caracteriza por un elevado grado de autonomía. Aun-que recibe la influencia del sistema nervioso autónomo,presenta características muy especiales que la separanclaramente de la regulación en otros órganos. Estas ca-racterísticas son: a) la existencia de un sistema nerviosoentérico (SNE) virtualmente independiente del controlnervioso central; b) la existencia de gran número de neu-ronas intrínsecas (107 a 108); c) la enorme diversidad detipos neuronales y de neurotransmisores, especialmenteneuropéptidos, y d) la frecuencia con que una misma neu-rona contiene dos o más cotransmisores (v. cap. 12). Deesta manera, este sistema controla la motilidad, las se-creciones exocrina y endocrina, y la microcirculación deltubo digestivo, e interviene en la regulación de sus pro-cesos inmunológicos e inflamatorios.

El SNE mantiene una clara relación y comunicacióncon el sistema nervioso central (SNC) a través de las neu-ronas aferentes y eferentes del sistema simpático y para-simpático. Así pues, existe una parte del SNC dedicadoa regular y controlar la actividad del SNE, pero buenaparte de la actividad ordinaria del aparato digestivo esrealizada bajo el control casi exclusivo del SNE.

1. Organización funcional del sistemanervioso entérico

Las neuronas del SNE se agrupan en pequeños ganglios conectadosentre sí por haces de fibras nerviosas que forman el plexo mientéricode Auerbach y el submucoso de Meissner (fig. 44-1). El plexo mienté-rico se extiende a todo lo largo del intestino, proporcionando inerva-ción motora a las capas musculares longitudinal y circular, e inervaciónsecretomotora a las células de la mucosa, pero también emite sus pro-yecciones a los ganglios de la submucosa, a los ganglios entéricos de lavesícula biliar y al páncreas, y a los ganglios simpáticos que se encuen-tran en el tracto gastrointestinal. Este plexo mientérico se encuentratambién en la porción de músculo estriado del esófago donde inerva laplaca motriz, valiéndose del óxido nítrico (NO) como transmisor inhi-bidor.

El plexo submucoso presenta su máximo desarrollo en el intestinodelgado donde desempeña un papel importante en el control de la se-creción. Además de inervar el epitelio glandular, las neuronas inervan

44Farmacología de la motilidad

J. Flórez y J. V. Esplugues

la muscularis mucosae, las células endocrinas intestinales y los vasos dela submucosa. En la vesícula, conductos cístico y colédoco, y páncreasexiste también un plexo ganglionar similar al submucoso.

En los ganglios se encuentran las células fuertemente adheridas unasa otras, los nervios y las terminaciones nerviosas aferentes, y abundan-tes células gliales que se asemejan a los astrocitos del SNC. Las neuro-nas se han clasificado de diversas maneras, pero básicamente se distin-guen dos: las de tipo I, que poseen muchos procesos en forma de bastóny una única prolongación larga y fina, y las de tipo II, que son multipo-lares y presentan muchas y largas prolongaciones.

Se han descrito más de 20 neurotransmisores en el SNE: aminas,aminoácidos, purinas, gases (NO) y péptidos. Con frecuencia, dos o másse encuentran colocalizados en una misma neurona, pero sólo se conocecon certeza la función de unos pocos; de la misma manera, neuronasque realizan funciones distintas pueden utilizar el mismo transmisor.

Al igual que en el sistema nervioso somático periférico, se distin-guen las neuronas aferentes intrínsecas, las interneuronas y las moto-neuronas. Las aferentes forman el brazo sensorial de todo reflejo mo-tor y secretor; son de tipo II y se encuentran tanto en el plexo submucosocomo en el mioentérico. Presentan de manera característica una fasemuy visible de posthiperpolarización que inhibe toda posible ulteriorexcitación. Todas ellas son de naturaleza colinérgica, con o sin sustan-cia P (SP). Las interneuronas se encuentran entre la aferente primariay la eferente motora o secretora; sus proyecciones se dirigen arriba (pro-yección ascendente u oral) o abajo (proyección descendente o anal).Forman redes polisinápticas a lo largo del intestino, constituyendo labase de la propagación de las ondas peristálticas. Son diversos los neu-rotransmisores que pueden poseer, pero no siempre se conoce su fun-ción fisiológica. Las neuronas motoras son de tipo I, de carácter exci-tador o inhibidor. Las de carácter excitador proyectan localmente uoralmente al músculo circular, siendo sus principales neurotransmiso-res la acetilcolina y la SP. Las inhibidoras del músculo circular proyec-tan caudalmente y contienen polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) yNO. Por último, el SNE contiene neuronas que generan integradamentepatrones motóricos que condicionan toda una amplia variedad de acti-vidades motoras.

El reflejo peristáltico básico es el resultado de una serie de reflejoslocales, cada uno de los cuales consiste en una primera contracción delmúsculo intestinal por encima de un estímulo intraluminal, seguida dela relajación del músculo por debajo del estímulo. El estímulo de la mu-cosa o la distensión mecánica de la luz intestinal hace liberar 5-hidro-xitriptamina (5-HT), la cual dispara la actividad de neuronas aferentesintrínsecas. Por encima del sitio donde está el estímulo, estas neuronasactivan a interneuronas colinérgicas, las cuales, a su vez, estimulan aneuronas motoras excitadoras que poseen acetilcolina o SP, provocandoasí la contracción de la capa de músculo circular que está por encimadel estímulo. Simultáneamente, por debajo del sitio del estímulo las in-terneuronas colinérgicas descendentes activan neuronas motoras inhi-bidoras que contienen NO, VIP o ATP y producen relajación. El re-sultado de estas fuerzas es la propulsión del contenido intestinal endirección anterógrada; conforme el bolo avanza, desencadena sucesi-vos reflejos.

733

del aparato digestivo

734 Farmacología humana

2. Relación con el sistema nervioso centralA pesar de su autonomía, el SNE está conectado con el SNC tanto

en sentido aferente como eferente. Existen neuronas aferentes prima-rias que proyectan a lo largo de los nervios vago (parasimpático) y es-plácnicos (simpático). Los somas de las fibras vagales se encuentran enel ganglio nodoso. Las terminaciones vagales que se encuentran en lascapas de músculo liso responden a estímulos de distensión mecánica ytienen umbral bajo; otras son sensibles a las concentraciones intralu-minales de nutrientes (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos de cadenalarga) o a una gran variedad de estímulos químicos y mecánicos. Algu-nos de estos estímulos actúan sobre las terminaciones sensoriales va-gales valiéndose de células endocrinas de la mucosa que liberan sus neu-rotransmisores; es el caso, por ejemplo, de las células enterocromafinesque contienen 5-HT y que, bajo la influencia de estímulos químicos, li-beran la 5-HT y ésta, activando un receptor 5-HT3 situado en las ter-minaciones de las aferentes primarias vagales, emitirá los estímulos queterminarán en los centros del vómito situados en el tronco cerebral.

Las neuronas aferentes primarias del esplácnico tienen sus termi-naciones en la pared intestinal y sus somas celulares en los gangliosraquídeos. Estas neuronas son de carácter nociceptivo, por lo que in-

Fibras vagalesaferentes y

eferentes

Fibrascentrípetas

Fig. 44-1. Inervación intrínseca y extrínseca de la pared

tervienen para transmitir los estímulos dolorosos del tracto gastroin-testinal. Son de naturaleza multimodal y responden a los estímulos degran intensidad, tanto mecánicos como térmicos o químicos, con capa-cidad de lesionar el tejido. Muchas de estas neuronas contienen el pép-tido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), otras contienenSP u otros péptidos que participan en la nocicepción visceral. Pero lasneuronas aferentes primarias esplácnicas no sólo transfieren la sensa-ción visceral sino que, en ocasiones, también actúan directamente so-bre sistemas efectores gastrointestinales próximos, mediante reflejosaxónicos que utilizan vías nerviosas bifurcantes, de forma que la acti-vación de una rama sensorial aferente del reflejo, en lugar de proyec-tarse hacia el soma ganglionar, se bifurca hacia la colateral y progresaahora en sentido eferente liberando neurotransmisores que ejerceránlocalmente su acción. Estos reflejos axónicos son responsables, porejemplo, de la vasodilatación submucosa, secreción duodenal de bicar-bonato y desgranulación de mastocitos.

Las vías eferentes parasimpáticas son fibras del vago, que controlanlas funciones motora y secretora del tracto gastrointestinal alto, y lasdel nervio sacro que regulan las funciones del colon distal y del recto.Las neuronas preganglionares son, evidentemente, colinérgicas y la ace-tilcolina liberada actúa sobre receptores nicotínicos y muscarínicos. Es-

Fibras aferentesespinales

Fibras simpáticaspreganglionares

Mucosa

Mucosa muscular

Plexo submucoso(Meissner)

Capa muscularcircular

Plexo mientérico(Auerbach)

Capa muscularlongitudinal

Capa serosa

Fibras simpáticasposganglionares

del tubo digestivo. (Según Schofield, con autorización.)

44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 735

tas neuronas conectan abundantemente con las del plexo mientérico enel tracto gastrointestinal superior, colon distal y ano/recto, mientras quelo hacen sólo sobre pequeños grupos neuronales en el intestino delgadoy el colon proximal. Las fibras simpáticas son posganglionares y sus so-mas se localizan en los ganglios prevertebrales; inervan neuronas quecontienen VIP, cuya función es estimular células secretoras, termina-ciones colinérgicas presinápticas, vasos sanguíneos de la submucosa yesfínteres gastrointestinales. No existen neuronas adrenérgicas en losplexos entéricos.

3. Sistemas de neurotransmisión

Aceptada la existencia de un esquema organizativo homogéneo, lasredes ganglionares de los plexos difieren en cada localización segmen-taria por su riqueza neuronal y sináptica y por la distribución propor-cional de los diversos neuromoduladores.

La transmisión neuroquímica en los cuerpos celulares de las neuro-nas entéricas se realiza por mecanismos sinápticos rápidos y lentos. Lospotenciales sinápticos rápidos duran menos de 50 mseg mientras quelos lentos duran varios segundos. Estos sucesos sinápticos pueden serpotenciales excitadores postsinápticos (EPSP) rápidos y lentos, y poten-ciales inhibidores postsinápticos (IPSP) rápidos y lentos. Además existela inhibición presináptica, otra forma de transmisión neuroquímica quetiene lugar en las sinapsis tanto rápidas como lentas.

3.1. Neuroaminas

La inervación colinérgica es abundante. Además de las aferenciasextrínsecas vagales, el 50 % de las neuronas del plexo submucoso y el20 % de las del mientérico contienen acetilcolina, a menudo en asocia-ción con otros cotransmisores (v. cap. 12). La transmisión intraganglio-nar mediante EPSP rápidos es, en su mayor parte, de carácter nicotínico;a nivel efector es muscarínico. La transmisión colinérgica es moduladaampliamente, bien por influencias que llegan al soma de la neurona co-linérgica, bien por aferencias que contactan presinápticamente en la ter-minación colinérgica, donde al parecer existen, por lo menos, dos tiposde receptores: muscarínicos y adrenérgicos (principalmente a2).

La 5-hidroxitriptamina se encuentra en una población de neuronasmientéricas unipolares (Dogiel de tipo 1); su largo cilindroeje proyectaaboralmente hacia otras neuronas del plexo mientérico y penetra tam-bién en el plexo submucoso. Las fibras muestran varicosidades y pue-den liberar 5-HT en varios elementos ganglionares a lo largo de su re-corrido, pero la mucosa de la pared entérica contiene, además,abundantes células ricas en 5-HT, que la segregan tanto a la luz intes-tinal como sobre células contiguas en la mucosa. Por lo tanto, la 5-HTpuede ejercer múltiples acciones: estimulación de terminaciones sensi-tivas en la mucosa; activación de células ganglionares mientéricas dondeoriginan, principalmente, EPSP de carácter lento, y activación de célu-las efectoras musculares o secretoras. En los plexos conecta con neu-ronas colinérgicas y no colinérgicas (peptídicas). Los principales re-ceptores 5-HT localizados a nivel entérico (v. cap. 19) son el 5-HT3 (quecorresponde a la antigua denominación M) y el 5-HT4; están presentesen somas y terminaciones de las neuronas entéricas, tanto a nivel precomo postsináptico. Su importancia en la moderna farmacología di-gestiva es extraordinaria, como se describe más adelante.

La noradrenalina es fundamentalmente de origen extrínseco, se en-cuentra en fibras que proceden de neuronas de los ganglios simpáticosparavertebrales y terminan en la periferia de los plexos. Allí ejercen uncontrol inhibidor que se localiza preferentemente a nivel presinápticomediante sinapsis axoaxónicas y se ejecuta tanto sobre sinapsis rápidascomo lentas. Por lo tanto, debe actuar sobre neuronas colinérgicas y se-rotonérgicas. Esta acción inhibidora se realiza preferentemente me-diante activación de a2-adrenoceptores. Sin embargo, la acción adre-nérgica es más compleja, dependiendo del segmento gastrointestinalque se estudie. Basándose en técnicas de aplicación exógena de diver-sos agonistas y antagonistas adrenérgicos, se admite que se puede pro-ducir relajación por estímulo de receptores a2 presinápticos y b1 post-sinápticos, pero a determinadas concentraciones también se consigue

contracción por estimulación de receptores a1 y a2 postsinápticos. Ladiversa densidad y localización de estos receptores a lo largo de los dis-tintos tramos, desde el esófago hasta el colon, influye en la variabilidadde la respuesta.

La acción de la dopamina en el tracto gastrointestinal suscitó inte-rés porque se pensó inicialmente que la acción procinética de algunosfármacos se debía al bloqueo de receptores dopaminérgicos; esta visiónestá superada. La dopamina exógena produce con frecuencia inhibiciónde la motilidad en diversos segmentos del tracto gastrointestinal, perono existen neuronas dopaminérgicas en los plexos entéricos.

3.2. Neuropéptidos y otros neurotransmisores

La sustancia P y otros péptidos del mismo grupo de las taquicininastienen carácter excitador. Se encuentran en células multipolares (Do-giel de los tipos 2 y 3) de los ganglios mientéricos y submucosos, conproyecciones muy cortas y circunscritas prácticamente a su propio gan-glio o al más próximo. Al parecer son responsables de EPSP lentos tantoen el plexo mientérico como en el submucoso.

Los péptidos opioides dinorfina, met-encefalina y leu-encefalinaejercen tres acciones neuromusculares distintas en el intestino. La pri-mera consiste en la contracción directa de células musculares gástricase intestinales de la capa circular. In vivo se traduce en un aumento ini-cial, breve, de la presión intraluminal. Las otras dos son de carácter neu-rógeno y consisten en una acción inhibidora del tono general inhibidormediado por otras neuronas peptídicas, y en una acción inhibidora so-bre la liberación de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas delmúsculo longitudinal. Pueden ser responsables de la aparición de IPSPlentos.

El péptido intestinal vasoactivo y su péptido homólogo ejercen unaactividad relajadora generalizada sobre el músculo liso circular del in-testino. Relajan también el estómago, la vesícula biliar y todos los es-fínteres. Esta acción relajadora al parecer depende de la activación dela adenililciclasa y de hecho es potenciada por inhibidores de la fosfo-diesterasa.

La colecistocinina (CCK-8) provoca contracción muscular. En elmúsculo liso circular de la vesícula biliar y en el fundus gástrico ejerceuna acción tanto directa como indirecta, por estimulación del sistemacolinérgico; de hecho, su aplicación en las neuronas mientéricas pro-duce EPSP lentos.

La bombesina, que sólo proyecta a la capa muscular circular, pro-duce contracción directa e indirecta. La somatostatina, en cambio, ejercesu acción inhibidora sobre otras neuronas, en especial las colinérgicas.La motilina es un péptido sintetizado en células de carácter endocrinoen la mucosa del intestino delgado alto; es liberada y ejerce acción en-docrina al pasar a la sangre y actuar sobre receptores específicos, esti-mulando la motilidad del esófago, estómago, vesícula biliar, intestinodelgado, íleon y colon.

El óxido nítrico se encuentra representado ampliamente en neuro-nas eferentes con función motora de carácter inhibidor, que participanen la relajación refleja del esófago, el estómago, el intestino delgado yel colon. De hecho, en la especie humana su ausencia se relaciona condiversas enfermedades: acalasia, estenosis hipertrófica del píloro y en-fermedad de Hirschsprung.

II. FÁRMACOS PROCINÉTICOS

Son fármacos capaces de mejorar el tránsito del boloalimenticio a través del tubo digestivo, aumentando lamotilidad o mejorando la coordinación motora. Además,el objetivo fundamental de estos fármacos es aliviar lossíntomas digestivos supuestamente debidos a las altera-ciones de la actividad motora. Estos fármacos no handemostrado un beneficio selectivo para una alteraciónconcreta de la motilidad o un síntoma determinado. Sin


embargo, son útiles en el tratamiento de una gran varie-dad de trastornos de la motilidad. Estas alteraciones in-cluyen desde la enfermedad por reflujo gastroesofágico,hasta la gastroparesia, el estreñimiento asociado al sín-drome del intestino irritable, procesos de seudoobstruc-ción intestinal y todo el amplio espectro de las alteracio-nes de la motilidad digestiva.

A. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS

Las benzamidas son fármacos derivados de la O-me-toxibenzamida y la procainamida, cuya utilización en laterapéutica procinética y anticinética se inició con la apa-rición de la metoclopramida. La explicación de sus efec-tos fundamentales ha ido variando conforme se ha pro-gresado en el conocimiento de las bases neuroquímicasde la motilidad gastrointestinal; de este modo se ha evo-lucionado desde la hipótesis antidopaminérgica hasta lahipótesis proserotonérgica. Pero cada benzamida poseesu propia singularidad de acción, que exige su explicacióndiferenciada. Pueden dividirse en dos grupos: a) con ac-tividad antidopaminérgica: metoclopramida y clebopriday b) sin actividad antidopaminérgica: cisaprida y cinita-prida (fig. 44-2 y tabla 44-1).

1. Metoclopramida

1.1. Acciones farmacológicas y mecanismode acción

La metoclopramida favorece la transmisión colinér-gica en el músculo liso de la pared gastrointestinal al fa-cilitar la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico.Como consecuencia, aumenta el tono del esfínter esofá-gico inferior, así como el tono y la amplitud de las con-

H2N

CI

CI

O

OII

NHCH3

CH3

CH3

N

Metoclopramida

Domperidona

H

NH NCH2CH2CH2NO

NHO

N

Fig. 44-2. Fármacos pro

tracciones del estómago, relaja el esfínter pilórico y au-menta la peristalsis; reduce el tono muscular basal delduodeno y de ese modo facilita el vaciamiento gástricode sólidos y líquidos. Estos efectos son observados tantoen condiciones normales como en situaciones de gastro-paresia. La actividad procinética de la metoclopramidaes antagonizada por la atropina, pero no por la vagoto-mía, lo que demuestra que su acción tiene lugar a la al-tura del propio plexo mientérico y no a un nivel superioren el SNC.

El mecanismo de acción de la metoclopramida ha sidomuy debatido. Demostrada su capacidad de antagonizarlos receptores D2 en el SNC y en sistemas periféricos, y ala vista de la acción inhibidora de la dopamina sobre lamotilidad gastrointestinal, se propuso que la acción pro-cinética sería consecuencia de la actividad antidopami-nérgica, pero el papel fisiológico de la dopamina en elsistema nervioso entérico es muy dudoso y no existe co-rrelación alguna entre la intensidad de la actividad anti-D2 y la de la actividad procinética. En cambio, la iden-tificación de receptores 5-HT y el esclarecimiento de supapel a nivel gastrointestinal arroja nueva luz. Los re-ceptores 5-HT4 están situados preferentemente en ter-minaciones presinápticas y su activación está seguida deliberación de acetilcolina. Las benzamidas se caracteri-zan por comportarse como agonistas 5-HT4, existiendouna buena relación entre actividad procinética y ago-nismo 5-HT4. En este grupo encaja la acción de la meto-clopramida, si bien su potencia como agonista 5-HT4 esinferior a la de otras benzamidas como la cisaprida (ta-bla 44-1).

En relación con los receptores 5-HT3, están tambiénpresentes en el plexo mientérico, especialmente en ter-minaciones aferentes del vago y de los plexos, de formaque su activación provoca fenómenos sensoriales de di-verso carácter, incluida la sensación dolorosa, reflejos

N

2N

CI

O

OII

NHCH3 CH3

CH3

CH3

CH3

Cisaprida

Ondansetrón Granisetrón

IO

OI

IF

NI

CH3

OO

N N

N

NN

H

HN

cinéticos y antieméticos.


motóricos locales y respuestas reflejas complejas, in-cluido el vómito. La metoclopramida posee también ac-tividad antagonista 5-HT3 (tabla 44-1), aunque su poten-cia es inferior a la del ondansetrón y congéneres (v. másadelante). Si a la acción anti 5-HT3 se suma la acción cen-tral anti-D2, se explica la actividad antiemética de la me-toclopramida, objetivable frente a vómitos de origen muydiverso (v. IV).

La acción anti-D2 en el SNC es limitada, por ello ca-rece de acción neuroléptica y antipsicótica (v. cap. 31), sibien es capaz de provocar aumento de la secreción de pro-lactina en la hipófisis, facilitar la producción de movi-mientos anormales por bloqueo dopaminérgico en el ne-ostriado y restringir la activación del centro del vómitopor bloqueo en la zona quimiorreceptora del centro delvómito (en el área postrema).

1.2. Características farmacocinéticas

La metoclopramida se absorbe casi por completo porvía oral, con un tmáx de 0,5-2 horas, pero su biodisponibi-lidad es muy variable, del 32-98 % debido a su metabo-lismo presistémico. Se distribuye ampliamente con un VD

de 2,2 a 3,4 l/kg, se une a proteínas pobremente (40 %) yse metaboliza extensamente, siendo excretada por orinade forma activa en el 20 %. El aclaramiento total plas-mático es de 4-7 l/kg. La semivida es de 2,5 a 5 horas (me-dia de 4,5 horas), similar en niños y adultos, pero si existeinsuficiencia renal, aumenta hasta 14 horas. Pasa a la le-che materna, pero las concentraciones alcanzadas en elniño al parecer son muy pequeñas.

1.3. Reacciones adversas

Los efectos secundarios que limitan el uso de la meto-clopramida se deben a sus efectos en el SNC. Estos efec-tos se presentan en el 10-20 % de los pacientes, su grave-dad varía desde la leve ansiedad, depresión, nerviosismoe insomnio hasta síntomas más incapacitantes con mar-cada ansiedad, confusión, desorientación y alucinaciones.La acción antidopaminérgica ocasiona manifestacio-nes extrapiramidales. Las agudas pueden manifestarse en

Tabla 44-1. Perfil farmacológico de fármacos procinéticosy antieméticos

Agonismo Antagonismo AntagonismoAntagonismo 5-HT3 5-HT4 D2

Metoclopramida + + + + +(a dosis altas)

Cleboprida + + + + + +(a dosis altas)

Cinitaprida – + + + +Cisaprida + + + + –Ondansetrón + + – –Granisetrón + + + – –Tropisetrón + + Antagonista –

forma de acatisia, que aparece poco después de iniciadoel tratamiento y cede al suspender la medicación, pero enniños son más frecuentes las distonías con trismo, tortí-culis, espasmo facial, opistótonos, crisis oculógiras, que ce-den con anticolinérgicos centrales o con diazepam. El par-kinsonismo es más frecuente en los ancianos sometidos atratamientos prolongados: se ha descrito también la apa-rición de discinesia tardía. Puede producir hiperprolacti-nemia, con galactorrea, ginecomastia y amenorrea. En pa-cientes con feocromocitoma puede desencadenar crisishipertensoras. Ocasionalmente puede provocar diarrea.No parece que sea teratógena.

1.4. Aplicaciones terapéuticas

La dosis por vía oral en el adulto es de 10-20 mg cada8 horas, administrada antes de las comidas. Por vía pa-renteral es preferible no rebasar los 10 mg en cada dosis,que puede repetirse cada 6-8 horas. En los vómitos porcitotóxicos muy emetizantes, las dosis serán mayores. Enlos niños, la dosis máxima diaria no debe superar a los0,5 mg/kg/día; las dosis recomendadas son las siguientes:hasta 1 año de edad, 1 mg 2 veces al día; 1-3 años, 1 mg2-3 veces al día; 3-5 años, 2 mg 2-3 veces al día, y 5-9 años,2,5 mg 3 veces al día.

Por su actividad procinética, la metoclopramida se em-plea en trastornos de la motilidad del tracto gastrointes-tinal alto. Facilita el vaciamiento gástrico en la gastropa-resia diabética cuando se emplea de forma crónica porvía oral a dosis de 30-60 mg/día (divididas en 3 tomas),así como en la paresia posvagotomía; la que acompaña alataque agudo de migraña puede ser tratada con una do-sis de 10 mg por vía IV, pues la vía oral suele ser muy pocoútil y lo mismo sucede en la gastroparesia posquirúrgica.Su acción aguda es útil también cuando hay que haceruna intervención quirúrgica urgentemente y se sospechaque hay contenido gástrico, o en el parto cuando la mu-jer ha estado sometida a tratamiento con opioides. Porvía IV a dosis de 10 mg (de 1 a 5 mg en niños entre 2-3 y12 años) facilita el diagnóstico radiológico al acelerar eltránsito del contraste opaco y relajar la pared duodenal.

El aumento del tono del esfínter esofágico inferior nosiempre es apreciable, especialmente si hay enfermedadprevia, pero la facilitación del vaciamiento gástrico puedecontribuir a reducir el reflujo gastroesofágico.

Síntomas diversos inespecíficos relacionados con tras-tornos funcionales digestivos (dispepsias) suelen ser tra-tados con metoclopramida de manera convencional; sinembargo, los estudios suelen ser poco o mal controlados,sin que se tenga una opinión convencida de su eficacia.En cuanto a la utilización en náuseas y vómitos de diversaetiología, véase la sección de este capítulo.

2. Cleboprida

La cleboprida comparte muchas de las acciones de lametoclopramida, incluida la acción antidopaminérgica


central, si bien es más potente que la metoclopramida. Susemivida es de unas 5 horas. Las aplicaciones terapéuti-cas y las reacciones adversas son también similares. Porvía oral, la dosis es de 0,5 mg, 3-4 veces al día en adultos;en niños, 0,2 mg/kg/día para lactantes y 0,2 mg 3 veces aldía en niños de 6-12 años.

3. Cisaprida


Es una piperidinilbenzamida (fig. 44-2) que se carac-teriza por carecer de actividad bloqueante D2 y ejerceruna marcada acción agonista en los receptores 5-HT4 ubi-cados en el plexo mientérico, tanto en el tracto gastroin-testinal alto (esófago, estómago y duodeno) como bajo(intestino delgado y grueso). En consecuencia, muestrauna acción procinética generalizada más potente y másprolongada que la de la metoclopramida, con la ventajade no ejercer efectos centrales derivados del bloqueo D2.Como su actividad anti-5-HT3 es muy débil, carece de ac-ción antiemética (tabla 44-1).

La cisaprida acelera el vaciamiento gástrico de sólidosy líquidos en pacientes con gastroparesia idiopática. Esteefecto, unido al aumento de la presión en el esfínter eso-fágico inferior y de la peristalsis esofágica, consigue re-ducir el reflujo gastroesofágico. La mejoría de la motili-dad antroduodenal y de su coordinación mejora algunosde los síntomas dispépticos posprandiales en pacientescon gastroparesia o con seudoobstrucción intestinal cró-nica. Reduce igualmente el tiempo de tránsito en el in-testino delgado y grueso en pacientes con trastornos dela actividad propulsiva, incluidos los que padecen neuro-patía diabética, tetraplejía y estreñimiento de diverso ca-rácter. Al no afectar el sistema dopaminérgico central, noproduce reacciones distónicas ni aumenta la liberación deprolactina.


Se absorbe por vía oral casi completamente, pero subiodisponibilidad es del 40-50 % debido al metabolismopresistémico y la rectal es del 20-25 %; el tmáx es de 1-2 horas. El volumen de distribución es de 2,4 l/kg, se unea proteínas plasmáticas en el 98 % y su semivida es 7-10horas en adultos sanos, 13 horas en ancianos y 18 horasen cirróticos. Pasa muy poco a la leche y no hay datos so-bre su paso a través de la placenta. Es metabolizada enel 90 % en el hígado, fundamentalmente por el sistemaP-450 (isoenzima CYP34); por consiguiente, los fárma-cos que inhiben esta enzima, en especial los compuestosimidazólicos y macrólidos, aumentan el nivel de cisapri-da y su riesgo de toxicidad. Es excretada por la orina deforma intacta sólo en el 0,2 %. No es extraída por el pro-ceso de hemodiálisis.

3.3. Reacciones adversas e interacciones

Las reacciones adversas más frecuentes se deben al au-mento de la motilidad intestinal: borborigmos, dolor ab-dominal, heces blandas y diarrea (4 %) que a veces obligaa suspender el tratamiento. Ocasionalmente se ha des-crito cefalea y mareo. Más infrecuente, pero más preo-cupante, es la aparición de arritmias cardíacas graves eincluso mortales por presentación de QT prolongado ode torsades de pointes. Esto ocurre en casos de sobredo-sificación o por aumento de concentración plasmáticaprovocada por fármacos inhibidores de su metabolismo,o en pacientes con arritmias previas o que toman anti-arrítmicos (amiodarona).

El metabolismo de la cisaprida es inhibido por los fár-macos imidazólicos ketoconazol, fluconazol, itraconazoly metronidazol, y por los macrólidos eritromicina y cla-ritromicina. A su vez, la cisaprida puede inhibir el meta-bolismo de los anticoagulantes orales acenocumarol ywarfarina, reduciendo la coagulabilidad sanguínea. Porsu capacidad de acelerar el tránsito gástrico, la cisapridapuede aumentar la velocidad de absorción de los antihis-tamínicos H2, anticoagulantes orales, morfina y diaze-pam, reduciendo el tiempo de latencia o aumentando suacción.


Se utiliza en pacientes que padecen reflujo gastroeso-fágico, síntomas relacionados con trastornos del vacia-miento gástrico, alteraciones de la motilidad del tubo di-gestivo alto y con dispepsia no ulcerosa. La dosis es de10 mg, administrados 3 veces al día unos 30 min antesde cada comida. Si hay reflujo nocturno, puede adminis-trarse una cuarta dosis al acostarse. Si es necesario, sepueden asociar antisecretores. Cuando el tratamientose prolonga durante meses, a veces aparecen recaídas.Puede ser útil también en pacientes con trastornos de lamotilidad del colon y con estreñimiento crónico (5-10 mg3 veces al día o 20 mg 2 veces al día), idiopático o provo-cado por fármacos. En niños con reflujo gastroesofágico,la dosis es de 0,2-0,3 mg/kg, 3-4 veces al día. En casos deinsuficiencia renal o hepática, se deben reducir las dosisen el 50 %.

4. Cinitaprida

La cinitaprida es una 5-nitrobenzamida que posee dé-bil actividad anti-D2 e intensa acción agonista 5-HT4. Enconsecuencia, sus efectos procinéticos son parecidos a losde la cisaprida. Carece de actividad antagonista 5-HT3,por lo que no es antiemética.

Su biodisponibilidad por vía oral es del 50-60 %, semetaboliza en más del 90 % y su semivida es de 2-5 ho-ras. La dosis oral en adultos es de 1 mg 3 veces al día, ad-ministrado 15 min antes de las comidas. Puede producir


ligera sedación y somnolencia, y a dosis altas puede pro-vocar reacciones extrapiramidales.

B. FÁRMACOS ANTIDOPAMINÉRGICOS

Se incluyen en este grupo las ortopramidas metoclo-pramida y cleboprida, ya descritas, y la domperidona.

1. Domperidona

Es un derivado benzoimidazólico relacionado con lasbutirofenonas (fig. 44-2), que son fármacos neurolépticos(v. cap. 31). Su acción fundamental es el bloqueo de re-ceptores D2, pero, al no pasar la barrera hematoencefá-lica, esta acción se limita a los tejidos periféricos y a es-tructuras del SNC que, como el área postrema y laeminencia media, se encuentran al margen de la barrerahematoencefálica. Por este motivo destaca su actividadantiemética y su capacidad de aumentar la secreción deprolactina en la hipófisis. Carece de actividad agonista5-HT4, por lo que su acción procinética, aunque demos-trable, es moderada e inconstante, lo cual se comprendea la vista de la pobre relación que existe entre bloqueoD2 y actividad procinética. De hecho, la domperidona nofacilita la liberación de acetilcolina en el plexo mienté-rico, acción que al parecer depende de la actividad ago-nista 5-HT4. Sus efectos en el tratamiento del reflujo gas-troesofágico o de las gastroparesias son moderados.

Aunque la absorción por vía oral es buena, su bio-disponibilidad es del 15-20 %, debido al intenso me-tabolismo presistémico. Se une a proteínas plasmáti-cas (albúmina y lipoproteínas) en el 90-92 % y tieneuna semivida de unas 8 horas. No es excretada por elriñón.

La dosis oral en adultos es de 10-20 mg cada 8 horas,tomada 15-20 min antes de las comidas. En los niños,2,5 mg (1-3 años) o 5 mg (5-7 años) 3 veces al día. Porvía rectal, 60 mg 2-4 veces al día en adultos; en niños,30 mg 3 veces al día (4-7 años), 2 veces al día (1-3 años)y 10 mg 3 veces al día en menores de 1 año.

Las reacciones adversas, cuando se administra por víaoral, son escasas; ocasionalmente puede aparecer seque-dad de boca, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea y picor. Elaumento de prolactina puede ocasionar galactorrea enlas mujeres y excepcionalmente ginecomastia. Nunca sedebe administrar por vía IV porque puede originar gra-ves disritmias y convulsiones. No suele producir síntomasdistónicos ni extrapiramidales.

En cuanto a su utilización como fármaco antiemético,véase la correspondiente sección de este capítulo.

C. AGONISTAS COLINÉRGICOS

Los fármacos colinérgicos remedan los efectos de la acetilcolina, yse dividen en dos categorías: a) agentes de acción directa, que son aná-logos estructurales de la acetilcolina capaces de interactuar con sus re-

ceptores y b) agentes de acción indirecta. Estos últimos pueden actuarinhibiendo la colinesterasa, con lo que impiden la metabolización de laacetilcolina liberada endógenamente, o aumentando la liberación deacetilcolina en las terminaciones nerviosas. Tanto los colinomiméticoscomo los inhibidores de la colinesterasa producen importantes efectossistémicos indeseables y en ocasiones deben administrarse por vía pa-renteral. Ello les hace poco apropiados para tratamientos crónicos deenfermos ambulatorios.

1. BetanecolEs un éster de colina con acción directa sobre los receptores mus-

carínicos y, al contrario que otros análogos de la acetilcolina, con es-caso o ningún efecto sobre los receptores nicotínicos (v. cap. 13). Su ac-ción es totalmente antagonizada por la atropina y no es degradado porla colinesterasa. Sus efectos se producen fundamentalmente sobre lostractos gastrointestinal y urinario, mientras que su acción sobre el sis-tema cardiovascular es poco importante. En consecuencia, a nivel gas-trointestinal el betanecol aumenta la peristalsis esofágica, la presión enreposo del esfínter esofágico inferior y la secreción pancreática y gas-trointestinal; de hecho aumenta la secreción tanto ácida como alcalinapor lo que, aunque aumente la secreción de jugo gástrico, el pH gás-trico no disminuye significativamente. A la altura del tracto urinario, elbetanecol contrae el detrusor vesical, reduce la capacidad de la vejigay aumenta la peristalsis ureteral.

La absorción por vía oral es escasa, pero no existen datos directossobre sus propiedades farmacocinéticas. Tras administración oral, suefecto aparece hacia los 30 min y alcanza el máximo entre los 60 y los90 min.

El betanecol es útil en el tratamiento de la enfermedad por reflujogastroesofágico al aumentar la presión de reposo del esfínter esofágicoinferior e incrementar la amplitud y velocidad de las contracciones eso-fágicas, dando lugar a una mejoría del aclaramiento esofágico. Además,al aumentar la salivación, mejora la capacidad tamponante del ácido.Puede ser útil también en pacientes con atonía y retención gástrica pos-vagotomía y en pacientes diabéticos con gastroparesia. La dosis re-comendada es de 25 mg, 3-4 veces al día, administrándola con las co-midas.

Sus reacciones adversas lo hacen poco útil para la práctica clínicadiaria. Los más frecuentes derivan de su efecto parasimpático: sialo-rrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sensación de tensiónen la vejiga urinaria, sofocación, bradicardia y visión borrosa por difi-cultad para la acomodación. El fármaco está contraindicado en el em-barazo.

2. Neostigmina

Es una amina cuaternaria que inhibe la actividad de la acetilcoli-nesterasa en las terminaciones nerviosas del plexo mientérico. De estaforma, la neostigmina y otros inhibidores de la colinesterasa, como eledrofonio, aumentan la actividad motora entérica, acelerando tantoel vaciamiento gástrico como el tránsito gastrointestinal. A veces llegana producir cólicos abdominales.

La inhibición generalizada de la acetilcolinesterasa provoca facili-tación de la contracción del músculo esquelético, aumento del tono dela fibra muscular lisa en la pupila y vejiga urinaria, aumento de la se-creción de las glándulas inervadas por fibras colinérgicas posganglio-nares (glándulas lacrimales, intestinales y bronquiales), y reducción dela frecuencia cardíaca (v. cap. 13). De ahí derivan sus principales efec-tos secundarios que pueden limitar el uso de la neostigmina. Los másfrecuentemente citados son náuseas, vómitos, cólicos abdominales, sa-livación, lacrimeo, diarrea, sudoración, hipotensión y micción espontá-nea. Dosis muy altas llegan a producir parálisis de la musculatura es-quelética.

La neostigmina se absorbe pobremente por vía oral, con una bio-disponibilidad del 1-2 %; se alcanzan las concentraciones máximas en-tre 1 y 2 horas después de la administración, o más tarde si se ingie-re con comida. La semivida plasmática es de alrededor de 1 hora. Los


efectos aparecen unos 10-30 min tras inyección subcutánea, y 30-60 mintras administración oral; duran 2-4 horas. Es hidrolizada abundante-mente por esterasas, pero también es excretada por riñón en su formaoriginal, de modo que en caso de insuficiencia renal, la semivida au-menta. No pasa a la leche ni atraviesa las barreras placentaria y hema-toencefálica.

En el íleo paralítico postoperatorio se emplea a la dosis de 0,5 mgSC, previo sondaje rectal para facilitar la expulsión de gases. No se debeadministrar si hay obstrucción intestinal o vesical, peritonitis y si la dis-función intestinal es consecuencia de un proceso inflamatorio.

D. OTROS PROCINÉTICOS

1. Agonistas de la motilinaLa motilina es un péptido intestinal involucrado en la regula-

ción de la actividad motora interdigestiva (v. I, 3.2). Sus niveles ensangre aumentan cíclicamente en relación con el inicio de la fase IIIdel complejo motor migratorio interdigestivo. Como procinético, lamotilina se ha utilizado de forma experimental. Existen sustancias ca-paces de provocar la liberación de motilina o de actuar sobre sus re-ceptores, provocando un importante estímulo de la actividad motoraintestinal.

Desde su inicial utilización como agente antimicrobiano, la eritro-micina ha estado asociada con efectos secundarios a nivel digestivo deltipo de náuseas, vómitos, calambres abdominales y diarrea. Inicial-mente, estos efectos fueron atribuidos a una actividad irritativa local ya la capacidad antibiótica para producir cambios en la flora intestinal.Sin embargo, se ha demostrado que la eritromicina tiene un efecto di-recto sobre la motilidad intestinal. En efecto, la eritromicina y otros ma-crólidos provocan la aparición precoz de la fase III del complejo motormigratorio, a dosis insuficientes para producir efecto antibiótico. Haydatos que indican que la eritromicina actúa como agonista directo delos receptores de la motilina y no como liberador de motilina, tal y comose había especulado en un principio. Este efecto es especie-específicoy dosis-dependiente.

La eritromicina, administrada durante el período posprandial in-mediato a dosis de 200 mg por vía IV, provoca fuertes contraccionesque comienzan en el antro y progresan hasta el íleon terminal, y se acom-pañan de una mejor coordinación antroduodenal. Esto se traduce en laaceleración del vaciamiento gástrico. Estos efectos han sido utilizadoscon éxito en el tratamiento de alteraciones de la motilidad antroduo-denal, como la gastroparesia diabética o posquirúrgica. La eritromicinaincrementa también la presión del esfínter esofágico inferior en pa-cientes con reflujo gastroesofágico; este efecto puede ser debido a unincremento de la actividad colinérgica. La utilización oral de la eritro-micina produce taquifilaxis, lo que al parecer no ocurre con la admi-nistración por vía IV.

Con el desarrollo de nuevos macrólidos con actividad procinéticay sin actividad antibiótica se ha abierto un nuevo campo para el trata-miento de las alteraciones de la motilidad gastrointestinal. Un deri-vado de la eritromicina, el EM536, sin actividad antibacteriana, tieneuna actividad de tipo motilina 2.890 veces mayor que la de la eritro-micina y de magnitud similar a la propia motilina. El derivadoLY267108 además es capaz de incrementar la presión del esfínter eso-fágico inferior.

2. Antagonistas de la colecistocininaLa CCK, un octapéptido intestinal con funciones neurotransmiso-

ras y hormonales, actúa como potente estimulador de la contracción ve-sicular y relajador del esfínter de Oddi (v. I, 3.2). La administración exó-gena de CCK estimula las contracciones fásicas y tónicas del píloro ysuprime las ondas antrales y duodenales, produciendo enlentecimientodel vaciamiento gástrico en la especie humana. Estos hallazgos han sidoutilizados como base para el estudio de la acción de antagonistas de laCCK sobre el vaciamiento gástrico. La devazepida, la loxiglumida y el

JO1754, antagonistas específicos de la CCK, actúan sobre los recepto-res de la CCK del sistema nervioso entérico y de las células musculareslisas del tubo digestivo. Su efecto en el vaciado gástrico es controver-tido; este hecho, junto con la predisposición a desarrollar litiasis biliar,los hacen poco útiles en la práctica clínica.

3. Antagonistas opioidesEn los plexos mioentéricos existen numerosas neuronas de natura-

leza opioide. La morfina aumenta la frecuencia y amplitud de las con-tracciones segmentarias ocasionales. Estas contracciones, no propulsi-vas, son similares a las que se producen durante la fase III del complejomotor migratorio. Esto da lugar a una inhibición del vaciamiento gás-trico y un enlentecimiento del tránsito intestinal que da lugar al estre-ñimiento.

La naloxona, un antagonista opioide específico con variable afini-dad por los distintos receptores opioides (v. cap. 25), mejora el estreñi-miento, tanto cuando está provocado por sustancias opioides comocuando es idiopático. Aunque la naloxona es pobremente absorbida porvía oral, la respuesta motora tras administración oral es tan buena comotras administración parenteral. Esto sugiere que el efecto de la nalo-xona depende de su efecto local sobre los receptores opioides específi-cos del plexo mientérico y otras células neuronales y endocrinas de lapared intestinal. Asimismo, existen datos que indican que la naloxonapuede acelerar el vaciamiento gástrico en pacientes con gastroparesiaidiopática.

Se necesitan más estudios clínicos para determinar la utilidad que lanaloxona y otros antagonistas específicos de los receptores opioides,como la naltrexona, pueden tener en el tratamiento del estreñimientoy otras alteraciones específicas de la motilidad intestinal.

4. Trimebutina y fedotozinaAl igual que la motilina y la eritromicina, la trimebutina es capaz de

inducir complejos motores migratorios y se ha mostrado eficaz para me-jorar los síntomas dispépticos relacionados con el estasis gástrico. Lafedotozina, químicamente relacionada con la trimebutina, ha demos-trado mayor poder estimulante de la actividad motora gastrointestinal.En animales produce un potente efecto estimulante a lo largo de todoel tracto gastrointestinal, con fuertes contracciones en el antro y fasesIII de larga duración que se inician en el duodeno y emigran hacia elyeyuno. Estas acciones, al parecer, están mediadas por los receptoresopioides k localizados en los nervios entéricos.

5. Análogos de la somatostatina

La somatostatina es un polipéptido de 14 aminoácidos ampliamentedistribuido por todo el organismo y especialmente en el tubo digestivo,donde es segregada por las células d del sistema APUD. Su aplicacióncon finalidad terapéutica se ha visto dificultada por su corta semividade 90 seg, que obliga a utilizar perfusión continua. Esto ha llevado aldesarrollo de análogos de la somatostatina que, conservando su mismaactividad, presenten mayor supervivencia. Así han aparecido la oc-treótida, la somatulina y la vapreótida (v. cap. 49). El efecto de estosfármacos sobre la motilidad gastrointestinal permanece oscuro. Algu-nos autores encuentran que la somatostatina retarda el vaciamiento gás-trico. Sin embargo, recientes trabajos realizados con octreótida indicanun efecto estimulante de la motilidad intestinal, tanto en personas sa-nas en las que es capaz de aumentar la frecuencia de los complejos mo-tores migratorios, como en pacientes con gastroparesia idiopática o seu-doobstrucción intestinal, de origen neurógeno, que es capaz de provocarlos complejos migratorios sin aumentar la concentración de motilina enplasma. La octreótida puede reducir los síntomas de disfunción motoraintestinal al inhibir vías aferentes que median la percepción intestinal.El papel que esta familia de fármacos puede desempeñar en el controlde la enfermedad motora digestiva deberá ser determinado en los pró-ximos años.


III. FÁRMACOS ANTICINÉTICOS

1. Antagonistas colinérgicos y espasmolíticos

Los anticolinérgicos, fármacos capaces de bloquearla acción de la acetilcolina sobre sus efectores autó-nomos, pueden dividirse en antagonistas nicotínicos ymuscarínicos. Los antagonistas nicotínicos bloquean laneurotransmisión ganglionar tanto simpática como pa-rasimpática, por lo que se acompañan de importantesefectos secundarios que los incapacita para la prácticamédica (v. cap. 17).

La atropina y sus derivados, al bloquear de formacompetitiva los receptores muscarínicos colinérgicos,impiden la acción de la acetilcolina sobre el músculo lisoy las glándulas exocrinas (v. cap. 14), por lo que inhibenla secreción salival y ácida gástrica. Sobre la motilidadgastrointestinal, los anticolinérgicos producen una re-ducción significativa del tono muscular y de la frecuen-cia y amplitud de las contracciones, lo que se traduce enun enlentecimiento del tránsito intestinal. El efecto es-pasmolítico ha sido ampliamente utilizado en el trata-miento de procesos que supuestamente cursan con au-mento de la contractilidad muscular, como el intestinoirritable.

Se emplean con frecuencia estos productos en aso-ciación con otros (p. ej., el difenoxilato y analgésicos);provocan los efectos secundarios característicos de losanticolinérgicos que pueden hacerlos intolerables. Tam-bién se utilizan otros anticolinérgicos con N cuaterna-rio, con la pretensión de que actúen más selectivamenteen los plexos ganglionares mientéricos: bromuro de bu-tilescopolamina (solo o asociado), bromuro de metil-escopolamina (asociado a clordiazepóxido), la diciclo-verina, el metilbromuro de octatropina, el otilonio y elpimaverio. La utilidad real de todos estos fármacos enel tratamiento de las alteraciones motoras digestivas(cólicos, espasmos o distonías) continúa siendo muycontrovertida.

Como espasmolíticos no anticolinérgicos, de acción di-recta sobre fibra muscular lisa, se encuentran la papave-rina, la mebeverina, la pramiverina y la trimebutina. Sonfármacos que relajan la fibra muscular lisa de la paredgastrointestinal por un mecanismo directo, es decir, nomediado por receptores de transmisores actualmente co-nocidos. Es posible que actúen intracelularmente, inter-firiendo alguno de los procesos moleculares necesariospara producir la contracción muscular. Por ello, su acti-vidad inhibidora es amplia, sea cual fuere el estímulo des-encadenante de la contracción o espasmo, y por consi-guiente más intensa que la de los fármacos estrictamenteanticolinérgicos.

El fármaco prototipo es la papaverina, cuya acciónmiorrelajante descrita en el capítulo 41 no se limita al tubodigestivo, sino que aparece en otros territorios: vías uri-narias y vasos sanguíneos. Los principales compuestos es-pasmolíticos, relacionados o no estructuralmente con la

papaverina, se indican en la tabla 44-2. Lo más frecuente,sin embargo, es que se encuentren en fórmulas asociadasa anticolinérgicos y analgésicos para utilización en dolo-res de tipo cólico, tanto digestivos como de otra localiza-ción. Los anticolinérgicos más utilizados son: atropina,butilescopolamina, metilescopolamina y diciclomina (odicicloverina) (tabla 44-2).

Los analgésicos empleados con mayor frecuencia sonlas pirazolonas metamizol o dipirona, que posee tambiénligera actividad espasmolítica (v. cap. 22), y la propife-nazona; la dosis de dipirona utilizada en las asociacionesfarmacéuticas varía mucho según la forma de adminis-tración; en la parenteral puede llegar hasta 2,5 g por am-polla, debiendo tenerse presente las reacciones descritasen el capítulo 22.

Las aplicaciones más frecuentes son los dolores de tipoespástico y cólico: gástrico, intestinal, biliar, renal y ute-rino. Dada la diversidad de asociaciones medicamen-tosas y la variedad de dosis de cada fármaco en cadapreparado según la vía de administración, es preciso con-siderar cuidadosamente la dosis y el ritmo de adminis-tración. El riesgo de hipotensión será tanto mayor cuantomás elevada sea la dosis y más rápido el modo de admi-nistración.

Tabla 44-2. Fármacos anticolinérgicos y espasmolíticos pre-sentes en los principales productos farmacéuticos españoles con

fines espasmolíticos y antidiarreicos

Fármaco Presente en

AnticolinérgicosAtropina Abdominol (+ propifenazona)

AtropinaProtector (+ difenoxilato)

Butilescopolamina, Buscapinabromuro Buscapina compositum (+ metamizol)

Buscopax (+ oxazepam)Nolotil compositum (+ metamizol)

Dicicloverina Bentylol(diciclomina) Colchimax (+ colchicina)

NeocolánMetilescopolamina, Psico Blocán (+ clordiazepóxido)

bromuroOctatropina, Vapín

metilbromuro Vapín complex (+ metamizol)Otilonio, bromuro SpasmoctylPimaverio, bromuro Eldicet

EspasmolíticosMebeverina DuspatalínPramiverina Monoverín

Syntaverín (+ metamizol)Papaverina Analgilasa (+ cafeína, codeína, para-

cetamol)Sulmetín-papaverina (rectal: atropi-

na, Mg, propifenazona IM: + Mg,procainamida)

Trimebutina PolibutínProctolog (+ ruscogeninas)


2. Inhibidores de la discinesia esofágica

Existe un conjunto de cuadros clínicos caracterizadospor alteraciones primarias de la motilidad esofágica. En laacalasia coincide la ausencia de actividad peristáltica delcuerpo del esófago con un incremento del tono del esfínteresofágico que impide su apertura plena al paso del bolo ali-menticio; en el espasmo esofágico difuso hay aumento enel número de contracciones no peristálticas, y en otros cua-dros resumidos en el denominado «síndrome del esófagoirritable». Un síntoma que puede producir preocupación esel dolor torácico, que exige un diagnóstico diferencial conlos de origen cardíaco; se aprecia un incremento en la in-tensidad o en la duración de las contracciones esofágicas;todos estos cuadros hipercinéticos o discinéticos represen-tan una perturbación, a veces seria, en el paso del alimentohacia el estómago. La terapéutica puede ser mecánica, qui-rúrgica o farmacológica, según los casos. Dentro de la te-rapia farmacológica, se utilizan los siguientes inhibidores:

2.1. Nitratos

El dinitrato de isosorbida, 5 mg por vía sublingual, re-duce la presión del esfínter esofágico inferior, por lo quepuede ser útil en la acalasia. La nitroglicerina sublingual ylos nitratos de acción mantenida son parcialmente útilesen el espasmo esofágico difuso que no cursa con reflejo.

2.2. Antagonistas del calcio

Se utilizan el nifedipino y el diltiazem. El nifedipinosublingual reduce la presión basal del esfínter esofágicoinferior y la amplitud de la onda esofágica tanto la acala-sia como en otros trastornos distónicos del segmento mus-cular liso del esófago. Los efectos son de duración breve,por lo que el nifedipino ha de administrarse 30 min antesde las comidas, 10-30 mg. El diltiazem reduce también laperistalsis esofágica, es de acción más prolongada que elnifedipino y produce nuevos efectos secundarios, pero enconjunto parece menos eficaz.

2.3. Anticolinérgicos

Aunque la peristalsis esofágica es de origen colinér-gico, el bloqueo con anticolinérgicos no ha supuesto unaclara mejoría en los cuadros que cursan con hiperactivi-dad peristáltica.

IV. FARMACOLOGÍA DEL VÓMITO

A. PRINCIPIOS GENERALES

1. Naturaleza y mecanismo del vómito

El vómito es un complejo proceso de naturaleza prefe-rentemente refleja, en el que intervienen los siguientes

componentes: a) la actividad de los músculos respiratoriosque, al contraerse de manera peculiar, originan cambios depresión abdominal y torácica esenciales para la expulsióndel contenido gastrointestinal; b) la actividad del tracto gas-trointestinal, cuya función motora (tono y peristalsis) semodifica radicalmente, y c) la actividad vegetativa, que confrecuencia acompaña en forma de sudoración, salivación,vasoconstricción cutánea, dilatación pupilar, hiposecrecióny cambios en la frecuencia cardíaca.

El vómito surge como respuesta a estímulos de localización y natu-raleza muy variadas (v. más adelante). Para coordinar esta respuestatan compleja se precisa la actuación de un núcleo integrador: el centrodel vómito. Éste se sitúa bilateralmente en la formación reticular delbulbo raquídeo (fig. 44-3), en posición ventral y lateral respecto al tractosolitario y próximo a otros núcleos que han de participar en algún mo-mento de la respuesta emética: centro respiratorio, vasomotor, saliva-torio, etc. Más que un centro propiamente dicho, es probable que setrate de un sistema que regule las complejas interacciones existentesentre la formación reticular parvicelular, el núcleo del tracto solitarioy los núcleos somáticos y vegetativos que coordinan la respuesta emé-tica.

En el proceso del vómito es preciso distinguir la náusea, la arcaday el vómito propiamente dicho. La náusea es una sensación subjetivaintensamente desagradable, a menudo acompañada de hipersaliva-ción, sudor, palidez, cambios cardiovasculares, mareo y otros signosde alteración vegetativa. Las arcadas son movimientos no expulsivosen los que predomina la contracción más o menos rítmica de múscu-los inspiratorios, tanto los intercostales externos como el diafragma,por lo general con la glotis cerrada. En consecuencia, se crea una pre-sión negativa intratorácica que opera como bomba succionante delcontenido intragástrico hacia el compartimiento esofágico; el propiofundus gástrico es desplazado hacia arriba, llegando a sobrepasar aveces el hiato diafragmático. El vómito propiamente dicho constituyela etapa expulsiva en que predomina la contracción intensa y sinér-gica de los músculos abdominales, responsables del intenso aumentode la presión intraabdominal; el diafragma permanece contraído aun-que es empujado hacia arriba. En consecuencia, se ejerce una intensapresión sobre el contenido gastroesofágico que provoca su expulsiónal exterior.

No es imprescindible que las arcadas precedan al vómito, porqueexisten vómitos «en escopeta» en los que la expulsión sobreviene sinaviso previo. Igualmente, hay náuseas y arcadas que no están seguidasde vómito.

En la actividad motórica del tubo digestivo hay que destacar, poruna parte, la relajación intensa de la porción fúndica del estómago, bienvisible incluso en la fase de náuseas, y la profunda perturbación de lasecuencia normal de potenciales de acción y contracciones de la pared,tanto en el antro gástrico como en el duodeno y el yeyuno. Esta per-turbación se manifiesta en la inversión de la dirección de propagaciónde las ondas de despolarización y contracción, que en lugar de ir en di-rección anal lo hacen en dirección oral. Diversas sustancias emetizan-tes provocan estos cambios que coinciden con los de la fase de arcadasy de vómito expulsivo. Así pues, parece apropiado que sea el propiocentro del vómito el que provoque las modificaciones del control mo-tórico del tubo digestivo, simultáneamente con la inducción de cambiosen la musculatura voluntaria, si bien no se descarta que algunos agen-tes emetizantes puedan alterar directamente la actividad de los plexosmientéricos.

2. Influencias emetizantes

Estímulos muy variados desencadenan el vómito (fig. 44-3). Unos,de carácter químico o mecánico, activan terminaciones sensoria-les localizadas en diversos órganos, tanto intraabdominales comoextraabdominales: distensión de vísceras, infecciones e inflamaciones,


cuadros tóxicos o irritativos, etc. Los impulsos son conducidos por fi-bras aferentes parasimpáticas (vago) y simpáticas (p. ej., esplácnicos)y alcanzan en su mayoría el núcleo del tracto solitario; las neuronasde este núcleo proyectan al bulbo ventrolateral donde se encuentranlos circuitos premotores y motores que son críticos para provocar larespuesta integrada del vómito, y al núcleo motor dorsal del vago.Otras fibras llegan al área postrema y de ésta al sistema del vómito,bien directamente o por las proyecciones de este área al núcleo deltracto solitario. También los estímulos dolorosos de gran intensidadpueden provocar vómito.

Dentro del SNC, diversos núcleos y áreas pueden ser estimulados einfluir posteriormente sobre el centro del vómito. Los núcleos vestibu-lares son activados por movimientos circulares y longitudinales origi-nando la cinetosis o mareo por movimiento (o del espacio). La enfer-medad vestibular que cursa con vértigos también puede provocarvómitos por mecanismos explicados en B, 2. Son también origen de im-pulsos emetizantes los núcleos cerebelosos, las estructuras subcortica-les, las áreas corticales relacionadas con órganos de los sentidos (olfato,gusto y visión) o las de otra naturaleza que contribuyen a condicionarlos factores psicológicos del vómito. La sensibilidad varía según los in-dividuos e, incluso, en un mismo individuo según múltiples factores(hormonales, psicológicos, etc.). Existen asimismo factores de condicio-namiento en relación con experiencias pasadas que pueden facilitar laproducción de náuseas y vómitos; esto se aprecia cada vez con mayorfrecuencia en las tandas de medicación antineoplásica, en las que apare-cen episodios de vómito horas antes de iniciarse la administración delantineoplásico.

Numerosas sustancias químicas, incluidos ciertos neurotransmiso-res y fármacos, producen también vómito. Esta acción emetizante puededeberse a la estimulación a diversos niveles: a) sobre el propio centrodel vómito; b) por acción directa sobre terminaciones nerviosas vege-tativas ubicadas mayoritariamente en la mucosa del tubo digestivo; c)por liberación de neurotransmisores que activan después a dichasterminaciones, y d) por activación de una región quimiosensible situadaen el tronco cerebral que, a su vez, activa el centro del vómito. La im-portancia de esta última región es muy alta para explicar la actividademetizante y antiemética de muchos fármacos, por lo que su actividades analizada a continuación.

Estadoemocional Corteza cerebral

Estímulossensoriales

CENTRODEL

VÓMITO

Centros nerviososRespiratoriosVasomotorSalivaciónPares cranealesNúcleos vegetativos

Tracto Sistemefector

Movimientos de arcaSensación nau

Cambios de tono y mCambios de funciones

A CI

CV

TS

Fig. 44-3. Esquema de los mecanismos inductores del vómito y vómito (CV) y sus relaciones con la zona gatillo quimiorreceptora

citación provoca movimientos de a

3. Zona gatillo quimiorreceptoradel área postrema

En la porción lateral de cada área postrema del suelo del IV ven-trículo se encuentra una zona quimiorreceptora cuya activación indu-cida por sustancias de naturaleza química muy diversa provoca vómito(fig. 44-3): por esta razón se le ha denominado zona gatillo quimiorre-ceptora (ZGQ) (chemoreceptor trigger zone).

El área postrema carece de barrera hematoencefálica (v. cap. 4), porlo que sus estructuras nerviosas (terminaciones, neuronas y glia) son fá-cilmente accesibles a muchos compuestos químicos que no difundiríana través de barreras lipídicas. En las neuronas del área postrema se hanidentificado numerosos neurotransmisores situados en terminacionesy en somas (noradrenalina, acetilcolina, 5-HT, sustancia P, péptidosopioides). Recibe abundantes aferencias vagales y proyecta en granparte al núcleo del tracto solitario que está subyacente a ella, concre-tamente al subnúcleo gelatinoso, y a los núcleos parabraquiales. Se haafirmado que la zona quimiorreceptora es también un elemento inte-grante de la vía que provoca el cuadro de las cinetosis; incluso se ha pro-puesto la existencia de un factor endógeno que, liberado en estructurasnerviosas activadas durante el movimiento, pasaría al LCR y activaríala zona quimiorreceptora, pero no se ha identificado dicha sustancia yse ha comprobado que animales con lesión completa del área postremacontinúan respondiendo con vómitos a estímulos cinetósicos.

La identificación de una parte del área postrema como estructuraquimiorreceptora ligada específicamente al centro del vómito deriva deun doble hecho: a) la aplicación selectiva de ciertas sustancias a dichazona provoca el vómito y b) la lesión de la zona suprime el vómito pro-vocado por estímulos químicos, pero no los causados por otro tipo deestímulos.

Ocasionan vómito por estimulación de la ZGQ los activadores dereceptores dopaminérgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse endopamina), bromocriptina y demás derivados ergóticos. Otros fárma-cos activadores del área postrema son los fármacos opioides, los glu-cósidos digitálicos, la teofilina, los salicilatos, numerosas toxinas, di-versos neuropéptidos (angiotensina II, vasopresina, VIP, sustancia P,TRH, neurotensina, gastrina y péptidos opioides) y la inmensa mayo-ría de los fármacos antineoplásicos. Finalmente, hay sustancias como

Cinetosis

ZONA GATILLOQUIMIORRECEPTORA

(D2' 5-HT3' otros)

Centros cerebelososy núcleos vestibulares

(H1' muscarínico)

GIases

Núcleos deltracto solitario(muscarínicos)

Liberaciónde

mediadoresFármacos y

tóxicos

Aferenciasviscerales

(5-HT3)

Estímulosen tracto GI

da y vómitoseosaotilidad GI vegetativas

del proceso emetizante. En el recuadro, esquema del centro del (ZGQ), conjunto de neuronas inspiratorias (CI), centro cuya ex-rcada (A) y tracto solitario (TS).


los alcaloides del Veratrum que activan el centro del vómito por esti-mulación del ganglio nodoso.

Muchos otros fármacos pueden producir molestias digestivas,entre las que predominan los cuadros nauseosos e incluso los vó-mitos; se trata entonces de fenómenos locales por irritación de lamucosa digestiva. Destacan entre éstos los antiinflamatorios no es-teroideos.

4. Neurotransmisores implicados en el vómito

Dada la gran variedad de núcleos y vías cuya activa-ción provoca vómito, es lógico pensar que sean muchoslos neurotransmisores implicados en esta actividad. Al-gunos lo son con mayor certeza porque: a) fármacos queactivan o bloquean con selectividad determinados recep-tores, provocan o impiden, respectivamente, la respuestaemética; b) sustancias que liberan un determinado neu-rotransmisor, provocan vómitos, bloqueables con un an-tagonista de ese neurotransmisor, y c) un neurotransmi-sor aplicado directamente a áreas o vías relacionadas conel vómito, lo genera.

Los receptores dopaminérgicos D2 están implicados yaque numerosos fármacos dopaminérgicos que activan re-ceptores D2 provocan el vómito cuando se administranpor vía sistémica o cuando se aplican directamente a laZGQ; asimismo existen receptores D2 en el área pos-trema cuya activación ocasiona un incremento de la acti-vidad bioeléctrica de las neuronas en aquel área y los blo-queantes D2 son buenos antieméticos para vómitos en losque participa la ZGQ.

Los fármacos opioides provocan con facilidad náuseasy vómitos (v. cap. 25), principalmente por activar la ZGQya que la lesión de esta zona anula la respuesta emética.En el área postrema existen neuronas opioides y recep-tores opioides, por lo que cabe pensar que su activaciónparticipa o contribuye a la respuesta emética. En losopioides, sin embargo, se distingue una acción proemé-tica, a la que se crea tolerancia con relativa facilidad, yuna acción antiemética claramente demostrable cuandose suprime la anterior.

Los receptores 5-HT3 participan en el proceso del vó-mito a varios niveles, tanto en el sistema nervioso cen-tral como en el periférico: en el área postrema (ZGQ),núcleo del tracto solitario, corteza cerebral, termina-ciones nerviosas de las neuronas aferentes del vago yde otras terminaciones sensoriales (p. ej., esplácnicos)localizadas en la mucosa gastrointestinal, y en las ter-minaciones aferentes del vago en el bulbo. Numerososfármacos, entre los que destacan los más emetizantes,como son los fármacos antineoplásicos (v. caps. 61 y62) y otras sustancias químicas, como el sulfato de co-bre, activan los receptores 5-HT3: a) directamente, es-timulándolos en las terminaciones sensoriales de lamucosa gastrointestinal y en la ZGQ y b) indirecta-mente, liberando 5-HT en las células enterocromafinesdel tubo digestivo o de las neuronas serotonérgicas dela mucosa que la contienen, la cual activará sus recep-tores.

Tanto en el área postrema como en el núcleo deltracto solitario se han identificado varias decenas deotros neurotransmisores, pero se desconocen toda-vía sus implicaciones reales en el proceso de la infor-mación emetizante y sus posibles consecuencias tera-péuticas.

B. FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS

1. Principales grupos farmacológicos

Pertenecen a los siguientes grupos:

a) Bloqueantes de receptores D2: benzamidas (me-toclopramida y cleboprida), fenotiazinas (tietilpera-zina, clorpromazina, perfenazina y triflupromazina) ybutirofenonas (haloperidol, droperidol y domperi-dona).

b) Bloqueantes de receptores 5-HT3: No benzamidas(ondansetrón, granisetrón y tropisetrón) y benzamidas (adosis altas, metoclopramida y cleboprida).

c) Otros: esteroides corticales (metilprednisolona ydexametasona), benzodiazepinas (lorazepam) y canna-binoides sintéticos (nabilona y levonantrodol).

2. Antagonistas dopaminérgicos

2.1. Metoclopramida

Sus propiedades han sido descritas anteriormente(tabla 44-1). Su actividad antiemética se debe a la ac-ción procinética y a su capacidad de bloquear el proce-samiento de estímulos emetizantes mediante el bloqueode receptores D2 (dosis convencionales) y receptores5-HT3 (dosis elevadas). Por ello, vómitos provocadospor la activación de receptores 5-HT3, como es el casode los provocados por fármacos citotóxicos o por la ra-dioterapia, requieren dosis muy elevadas de metoclo-pramida: 2 mg/kg IV cada 2 horas, o bien una dosis decarga de 3 mg/kg seguida de infusión IV hasta un totalde 10 mg/kg en 24 horas. Con esta dosis es posible queaparezcan reacciones adversas en forma de sedación,diarrea y movimientos extrapiramidales. Para mejorarla eficacia y reducir la toxicidad, resulta útil asociarotros antieméticos, como los corticosteroides o las ben-zodiazepinas.

A dosis más convencionales, la metoclopramida suelecontrolar los vómitos del embarazo, los postoperatorios,los relacionados con diversos procesos digestivos agudos,los que acompañan a los ataques de migraña, donde pue-den ser de elección por facilitar el tránsito gástrico, y loscausados por fármacos no citotóxicos (opioides, digitáli-cos, teofilina, etc.), siempre y cuando no sean agonistasdopaminérgicos (bromocriptina, etc.) porque en este casoantagonizarían su efecto.


2.2. Domperidona

Posee exclusivamente actividad anti-D2 y limitada alárea postrema ya que no atraviesa la barrera hematoen-cefálica. Por este motivo tiene la ventaja de no producirsedación ni movimientos involuntarios; además, puedeadministrarse a pacientes en los que no convenga blo-quear los receptores D2 centrales, bien porque estánsiendo sometidos a medicación dopaminérgica (p. ej., an-tiparkinsonianos, v. cap. 30) o porque están siendo trata-dos con neurolépticos y no conviene aumentar el bloqueoD2 o en personas con mayor riesgo de desencadenar mo-vimientos discinéticos (niños, jóvenes y ancianos).

Sus principales indicaciones son los vómitos debidosa uremia, migraña, pancreatitis, dismenorrea, síndromeposgastrectomía o dispepsias. En los vómitos por citotó-xicos su eficacia es similar a la de la metoclopramida. Sufarmacocinética y la dosificación convencional se expo-nen en las tablas 44-3 y 44-4.

2.3. Neurolépticos

La actividad antiemética de las fenotiazinas (v. cap. 31)se debe a su capacidad de bloquear, en grado variable, losreceptores D2, H1 (de ahí su eficacia en los procesos quecursan con vértigo, v. más adelante) y colinérgicos mus-carínicos. Su eficacia e indicaciones son similares a las dela metoclopramida en los diversos tipos de vómitos, sibien es mayor el riesgo de producir sedación y movi-mientos anormales del tipo de las distonías y acatisia, e

Tabla 44-3. Propiedades farma

Fármaco F (%) VD (l/kg) t1/2 (h)

Antagonistas dopaminérgicosMetoclopramida 32-98 2,2-3,4 2,5-5Domperidona 15 6 7,5Proclorperazina ? < 10 20 7Haloperidol 60 10-20 15-25

Antagonistas 5-HT3

Ondansetrón 60 2,3 3Granisetrón ? 2-3 3-12Tropisetrón 50-65 7,9 7-8 rápi

30-40 len

CorticosteroidesDexametasona 70-80 0,75-1 3Metilprednisolona 90 1,5 2

BenzodiazepinasDiazepam 60 2 40Lorazepam 50 1,5 20

CannabinoidesNabilona 80 23

Tomado de Campbell y Bateman (1992).F = Biodisponibilidad oral; VD = volumen aparente de distribución; t1/2 = semivida

hipotensión. La proclorperazina oral tiene baja biodis-ponibilidad, su semivida es de unas 7 horas. Las dosis con-vencionales son de 5-10 mg por vía oral cada 6-8 horas o25 mg por vía rectal cada 12 horas. Por vía parenteral, 5-10 mg IM cada 12 horas (dosis máxima: 40 mg/día); paravómitos provocados por citotóxicos se ha llegado a ad-ministrar 100-120 mg/día, con el consiguiente riesgo. Lametopimazina se administra a la dosis de 10-20 mg porvía parenteral, o 15-20 mg cada 8-12 horas por vía oral orectal. La tietilperazina se utiliza especialmente en vó-mitos de origen vertiginoso y citotóxico, a la dosis de 5-

cocinéticas de los antieméticos

CL (l/h) Elimina Observaciones

30-42 R t1/2 aumenta en insuficiencia renalH

166 H33-40 H

42 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer15-34 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer

dos 57 Htos 11

15 H29 H

1,6 H t1/2 aumenta en insuficiencia hepática3,5 H, R? t1/2 aumenta en niños

2,9 H

de eliminación; CL = aclaramiento total; H = Hígado; R = Riñón.

Tabla 44-4. Dosificación de fármacos antieméticos

Parenteral Oral o rectal(mg) (mg)

Metoclopramida 10-20a 5-30/6-8 hCleboprida 0,5-1Alizaprida 50-100 50-100/6 hDomperidona 10-20 20/8 hMetopimazina 10-20 15-20/8-12 hTietilperazina 5-10 10/8 hPerfenazina 5-10Proclorperazina 5-10 10/4 hHaloperidol 2,5-5Prometazina 25-50 25-50/8 hOndansetrón Véase textoGranisetrón Véase texto

a En los vómitos producidos por antineoplásicos intensamente emetizantesvéase el texto.


10 mg por vía parenteral y de 10 mg cada 8 horas por víaoral y rectal.

El haloperidol es una butirofenona (v. cap. 31), neu-roléptico potente que bloquea receptores D2, pero no losH1 ni los muscarínicos. Su semivida es de 15-25 horas. Adosis elevadas (3 mg IV cada 2 por un total de 5 dosis) estan eficaz como la metoclopramida a dosis altas en los vó-mitos por el citotóxico cisplatino. El droperidol es otrabutirofenona que se emplea habitualmente en la neuro-leptoanestesia (v. cap. 28) y contribuye probablemente acontrolar los vómitos postoperatorios y los causados porla medicación opioide.

3. Antagonistas 5-HT3

Fueron presentados en el capítulo 19, con una estruc-tura indólica relacionada con la de la 5-HT (fig. 44-2). EnEspaña se utilizan el ondansetrón, el granisetrón y el tro-pisetrón.


Destaca su actividad antiemética. Se comportancomo bloqueantes selectivos de receptores 5-HT3 (v.cap. 19), sin afectar para nada los D2, ni los muscaríni-cos ni los histamínicos, de ahí que su eficacia antiemé-tica se muestre en situaciones en que el mecanismo res-ponsable del vómito implica a la transmisión mediadapor 5-HT. Destacan los vómitos provocados por fár-macos citotóxicos y otros muchos fármacos, pero tam-bién los vómitos graves del embarazo (hiperemesis gra-vídica), los vómitos postoperatorios, los causados porradioterapia, la uremia y ciertos traumatismos neuro-lógicos.

Dada la abundancia de receptores 5-HT3 en el tubodigestivo y su posible participación en reflejos locales,los antagonistas pueden causar otros efectos gastroin-testinales, si bien no se ha constatado su utilidad prác-tica de una manera constante. Pueden mejorar diversossíntomas del síndrome carcinoide (náuseas, vómitos, dia-rrea y episodios de calor sofocante), del síndrome de in-testino irritable que cursa con diarrea, de la gastropare-sia y diarrea asociada a la diabetes que resisten a otrosfármacos.

También pueden mejorar el prurito generalizado, porejemplo, el de origen colestásico (que resiste a la colesti-ramina, v. cap. 55) o urémico, o el provocado por opioi-des cuando se aplican por vía espinal. Mucho más inciertoes su posible efecto en el tratamiento del abuso del alco-hol, el vértigo, la psicosis o la ansiedad.


La biodisponibilidad es de alrededor del 60 % (ta-bla 44-3); se eliminan principalmente por metaboliza-

ción hepática, siendo la t1/2b del ondansetrón y el grani-setrón de 3-4 horas; en el caso del tropisetrón, que esmetabolizado en el hígado por el sistema enzimáticoP-450 2DG, se distinguen los metabolizadores rápidos,cuya semivida es de 7-8 horas, y los lentos con semividade 30-40 horas. Además, el aclaramiento disminuye enla insuficiencia hepática. El aclaramiento renal es muypequeño.

No parece que sea necesario ajustar la dosis en niños,ancianos o pacientes con insuficiencia renal, pero es ne-cesario hacerlo en caso de insuficiencia hepática.

3.3. Reacciones adversas

Las más frecuentes son las cefaleas (hasta el 15 %), elmareo y vértigo, el estreñimiento, y la sensación de fatigao el aturdimiento; aunque, dadas las situaciones en quese emplean, es difícil relacionar algunos de estos sínto-mas con los fármacos. No producen, en cambio, distonías.Ocasionalmente se ha descrito algún caso de convulsio-nes, alguna reacción extrapiramidal y reacciones anafi-lácticas.


La utilización fundamental es en la prevención de vó-mitos y náuseas causados por la medicación citotóxica,dentro de la cual el cisplatino constituye el fármaco de re-ferencia por su violenta capacidad emetizante. Tanto elondansetrón como el tropisetrón y el granisetrón con-trolan eficazmente la fase aguda de la respuesta emética.Para fármacos muy emetizantes, se utilizan por vía IV elondansetrón (8-32 mg), el granisetrón (3 mg) y el tropi-setrón (5-40 mg) en dosis única administrada en forma decorta infusión, unos 15 min antes de aplicar la medicaciónantineoplásica. Si la actividad emetizante es más mode-rada, las dosis IV pueden estar en la parte más baja delintervalo; si se utiliza la vía oral, las dosis son: para el on-dansetrón, 8 mg 1-2 horas antes del inicio de administra-ción del fármaco, seguidos de 8 mg cada 12 horas; parael tropisetrón, 5 mg/día, y para el granisetrón 1 mg cada12 horas.

La administración de los antieméticos en el mismodía en que se administra la quimioterapia antineoplá-sica no previene la aparición de la fase de vómitosdiferidos, particularmente rebeldes a la terapia antie-mética y cuyo mecanismo permanece oscuro todavía.Los anti 5-HT3 se utilizan por vía oral durante 5-6 días,solos o combinados con corticosteroides; sin duda al-guna, los más rebeldes son los provocados por cispla-tino.

Para prevenir vómitos postoperatorios, se administraondansetrón de forma preventiva 4 mg IV, y después dela operación 4 mg por vía oral cada 12 horas. Dosis algomayores pueden servir para tratar las náuseas y vómitosprovocadas por dosis tóxicas de fármacos (teofilina, col-chicina, paracetamol y baclofeno) o en la uremia. Para el


prurito de origen colestásico se recomienda la dosis de 4-8 mg por vía oral cada 12 horas.

4. Otros antieméticos

Los glucocorticoides a dosis altas se emplean comocoadyuvantes de los neurolépticos y las benzamidas enlos vómitos provocados por antineoplásicos, aunque suacción no es conocida. También la vitamina B6 parece queaumenta la eficacia antiemética.

Los cannabinoides D-9-tetrahidrocannabinol o dro-nabinol, nabilona y levonantrodol son eficaces en vómi-tos producidos por fármacos antineoplásicos, en los quemuestran una eficacia superior a la de la proclorperazina,pero no mayor o incluso inferior a la de las benzamidas,si se emplean éstas con el ritmo adecuado. Su mayor in-conveniente reside en las reacciones adversas, que seaprecian más en ancianos: somnolencia, hipotensión or-tostática y sequedad de boca; algunos pacientes notanvértigo, dificultad para andar y desorientación. Dosis al-tas pueden producir ansiedad, nerviosismo, taquicardia,paranoia o alucinaciones visuales.

La dosis de dronabinol más recomendada es de 10-15 mg/m2 cada 3 horas por vía oral; la de nabilona, 1-2 mgcada 8 horas por vía oral y la de levonantrodol, 1-1,5 mgcada 4 horas por vía oral o parenteral.

El lorazepam, una benzodiazepina, se ha mostradocomo eficaz coadyuvante en vómitos provocados poragentes antineoplásicos, a la dosis de 3 mg.

C. FÁRMACOS ANTICINETÓSICOSY ANTIVERTIGINOSOS

1. Concepto y clasificación

Son fármacos cuya principal eficacia se centra en sucapacidad para prevenir, en mayor o menor grado, lossíntomas derivados de la anormal estimulación del la-berinto, sea por causa del movimiento o por otras cau-sas patológicas. Los fármacos más útiles pertenecen a va-rios grupos:

a) Antihistamínicos: difenhidramina y su derivadodimenhidrinato; cinarizina y flunarizina, que ademásposeen acción vasodilatadora y antagonista del calcio;meclizina y prometazina (es una fenotiazina no neuro-léptica). Algunos de estos fármacos poseen también ac-tividad anticolinérgica.

b) Anticolinérgicos: atropina, escopolamina y ho-matropina.

c) De acción mixta: algunas fenotiazinas que, ademásde bloquear receptores dopaminérgicos, antagonizan re-ceptores histamínicos y muscarínicos: proclorperazina ytietilperazina.

d) Adrenérgicos: anfetamina y efedrina.

e) Benzodiazepinas: diazepam, lorazepam y clona-zepam.

2. Eficacia y mecanismo de acción

La eficacia es variable, dependiendo de la situaciónpatológica individual y de la intensidad del estímulocausante de la sintomatología. En las cinetosis existe unmarcado componente personal que vuelve al individuoparticularmente sensible o resistente al estímulo creadopor el movimiento. Diversas circunstancias agravan oreducen, a su vez, la aparición del cuadro. En las cine-tosis de intensidad moderada o media, debidas a movi-mientos de vehículos habituales, suelen ser suficientesdosis moderadas de antihistamínicos, que casi siempreproducen cierto grado de sedación. En las cinetosis delos viajes espaciales pueden ser necesarias dosis altasde anticolinérgicos, asociadas a fármacos adrenérgicoscentrales.

En los síndromes vertiginosos es preciso detectar pri-mero los factores etiológicos, ya que los fármacos son deutilidad estrictamente sintomática; se utilizan principal-mente la flunarizina, la proclorperazina y la tietilperazina,aunque también puede ser útil la escopolamina, sobretodo si se consigue una acción más prolongada por el sis-tema transcutáneo (parche).

El mecanismo de acción de estos fármacos no estáresuelto todavía, pero puede obedecer a una acción com-pleja sobre las vías de transmisión de los reflejos vesti-bulares. De los múltiples neurotransmisores que inter-vienen en el arco de tres neuronas entre las células ciliaresvestibulares y los núcleos oculomotores, arco que poneen marcha el reflejo vestibuloocular, destacan tres sinap-sis: muscarínica, monoamatérgica y glutamatérgica. Elglutamato es el principal neurotransmisor de carácter ex-citador en las fibras del nervio vestibular. Junto a ellas,hay abundancia de sinapsis de histamina y de receptoresH1 y H2 en las neuronas vestibulares, situados pre y post-sinápticamente, pero además de estas sinapsis, se reco-noce la importancia de la transmisión inhibidora GABAentre la segunda neurona vestibular y la neurona oculo-motora.

Se sabe que los fármacos antimuscarínicos no blo-quean la actividad de la primera sinapsis derivada delas aferencias de los canales semicirculares, por lo queel agente antimuscarínico posiblemente interfiera enla transmisión sináptica colinérgica dentro del núcleo,así como en otras aferencias colinérgicas que provie-nen de la formación reticular. La anfetamina quizásactúe incrementando la influencia noradrenérgica quellega a partir de algunas vías de la formación reticulary de otros núcleos superiores y que posee carácter in-hibidor.

La acción antivertiginosa de la cinarizina y la fluna-rizina se aprecia por la depresión de la intensidad delas respuestas en diversas pruebas funcionales. Su me-canismo no es conocido. Aunque se pretendió relacionar


la acción antivértigo con una acción vasodilatadora de lamicrocirculación en el aparato vestibular, es más proba-ble que se deba a modificaciones generadas por el blo-queo del canal de Ca2+ en las propias células sensorialesdel laberinto o a la propia acción antihistamínica en latransmisión del arco vestibular. Su acción, en cualquiercaso, aparece como meramente sintomática, sin modifi-car el curso de la enfermedad causante de la sintomato-logía vertiginosa. En la enfermedad de Ménière, su efi-cacia es variable, según la etapa y la evolución de laenfermedad. Reducen inicialmente la intensidad y la du-ración del vértigo del acufeno, en grado superior a comolo hace el placebo, pero sin especiales diferencias con laproclorperazina, a excepción de algunas reacciones ad-versas. No alteran la evolución ni afectan la sordera queacompaña a la enfermedad de Ménière y, a la larga, sueficacia disminuye. En el vértigo debido a insuficienciavertebrobasilar pueden ocasionar alguna mejoría obje-tiva y subjetiva, pero los resultados no son constantes nipermanentes.

3. Dosificación

Se detalla en la tabla 44-5, tanto para el tratamiento delas cinetosis como del vértigo de la enfermedad de Mé-nière. Dependiendo de los casos, puede ser convenienteaumentar las dosis al acostarse para reducir la incidenciade la sedación. En el caso de la flunarizina, cuya semividaes prolongada, puede bastar una dosis única de mante-nimiento (10 mg), si bien es recomendable empezar con2 dosis de 10 mg al día para conseguir un efecto másrápido.

Tras la ingestión oral de escopolamina, el efecto duraunas 4 horas. La escopolamina transdérmica es una for-mulación que trata de alargar la duración de acción (hasta72 horas en algunos casos) y reducir la incidencia de reac-ciones adversas periféricas y centrales. Lo primero se haconseguido, pero el número de efectos secundarios es to-davía abundante, aunque menor que por vía sistémica; enconjunto, el índice beneficio/riesgo probablemente hamejorado.

Tabla 44-5. Dosificación en la cinetosis y los vértigos laberín-ticos

Parenteral Oral o rectal(mg) (mg)

Difenhidramina 25-50 25-50/4-6 hDimenhidrinato 25-50 50-100/4-6 hEscopolamina 0,2-0,6Meclizina — 25-50/8 hCinarizina — 15-30/8 hFlunarizina — 10-25/12-24 hProclorperazina — 5-10/8 hTietilperazina — 10/8 hPrometazina 25/12 h 25-50/24 h

D. FÁRMACOS EMETIZANTES

Son fármacos cuya acción fundamental es provocarel vómito y cuya utilización principal es la expulsión desustancias tóxicas ingeridas de manera casual o volun-taria.

1. Apomorfina

Es un derivado de la morfina con menores propie-dades analgésicas. Por ser un activador específico de re-ceptores dopaminérgicos, estimula la zona quimio-rreceptora del área postrema y provoca el vómito enpocos minutos. Produce otros efectos depresores cen-trales antagonizables con naloxona. La dosis habitual esde 0,15 mg/kg SC. Se produce fácilmente tolerancia a laacción emetizante.

2. Ipecacuana (jarabe)

Se obtiene de la raíz y rizoma desecados de Cephaelisipecacuanha o Cephaelis acuminata, siendo sus princi-pios activos los alcaloides cefaelina y emetina. Actúantanto por irritación local como por estimulación de lazona gatillo del área postrema. A dosis altas, los alcaloi-des son cardiotóxicos. El jarabe debe contener 0,12-0,16 g de alcaloides totales por 100 ml. Tras la adminis-tración de una dosis, el vómito suele aparecer al cabo deunos 20 min; la administración conjunta de 200-300 mlde líquido favorece el vómito al distender la pared gás-trica.

Se administra preferentemente en niños; las dosis sonde 10 ml en niños menores de 12 meses, 15 ml para los de1-12 años, y 30 ml en mayores de 12 años. La toxicidad esescasa y sólo aparece en caso de sobredosificación (arrit-mias cardíacas, dolor cólico, diarrea y colapso). No sedebe administrar si el paciente está inconsciente, em-briagado, en shock, sin reflejo deglutorio o en embara-zadas.

V. FARMACOLOGÍA DE LOS SÍNDROMESDIARREICOS

A. PRINCIPIOS GENERALES

Durante décadas, la terapéutica farmacológica de ladiarrea ha estado dirigida primariamente a inhibir lo quese pensaba que era su elemento esencial: la hipermoti-lidad intestinal; pero, en la actualidad, el síndrome dia-rreico se considera el resultado de una alteración que con-cierne sobre todo a los procesos de secreción y absorciónintestinales y sólo secundariamente a la motilidad reflejadel intestino. En consecuencia, el objetivo prioritario deltratamiento de la diarrea es restablecer la secreción y ab-sorción, y aliviar o tratar con dieta adecuada las conse-


cuencias hidroelectrolíticas y nutritivas que se derivan dela diarrea, sea aguda o crónica. Sólo en segundo lugar, ysi la situación particular del paciente lo aconseja, se re-currirá a deprimir farmacológicamente la motilidad in-testinal.

Ha sido también una conducta muy extendida aplicarun agente quimioterápico o antibiótico a toda diarreade origen supuestamente infeccioso. Sin embargo, sesabe que determinados episodios diarreicos agudos, aunsiendo de etiología infecciosa, son autolimitantes y no re-quieren fármacos antiinfecciosos sino una terapéuticadietética y sintomática. Como se especificará más ade-lante, sólo en algunos cuadros etiológicos estarán indica-dos los fármacos antiinfecciosos específicos.

1. Procesos de secreción y absorción,y sistemas reguladores

En términos comunes, diarrea significa un tránsito de heces dema-siado frecuente o demasiado rápido, que origina defecaciones con he-ces poco formadas. En términos fisiopatológicos, la diarrea se debe aheces que contienen demasiada agua. Diariamente ingresan al duo-deno 7-8 l de líquido desde el estómago; en el intestino delgado se ab-sorben 6-6,5 l y en el colon, el resto, hasta que quedan 100-200 ml. Elyeyuno, pues, es el segmento donde se realiza el mayor grado de ab-sorción de agua, la cual acompaña pasivamente la absorción de so-lutos, principalmente electrólitos, azúcares, aminoácidos y ácidosgrasos.

Pero la gravedad de un accidente diarreico se debe en gran medidaa la capacidad secretora del tracto intestinal, la cual supera la de cual-quier otro sistema. Todos los segmentos, desde el duodeno hasta elrecto, segregan agua y electrólitos. El resultado final será la diferenciaentre la cantidad segregada y la cantidad absorbida. Es evidente que encondiciones patológicas, los procesos de secreción superan con muchoa los de absorción; estos últimos pueden ser normales, pero no llegan aequilibrar el exceso de secreción, o a su vez pueden estar inhibidos comoconsecuencia de la acción patológica.

En el tracto intestinal, la secreción ocurre sobre todo en las célu-las de las criptas de las vellosidades, mientras que la absorción es re-alizada en las células más superficiales. Ambos procesos son el re-sultado de las permeabilidades selectivas de los iones a la altura delas membranas luminal y basolateral de las células que recubren elintestino, de forma que el agua es transferida en razón de los gra-dientes osmóticos generados localmente. En las denominadas dia-rreas secretoras, la secreción neta se ve a menudo ampliada por laestimulación de la secreción en las células de las criptas y por la in-hibición de la reabsorción del líquido segregado en las células mássuperficiales. Ambos procesos de absorción y secreción están influi-dos por mediadores muy diversos: hormonas, neurotransmisores,enterotoxinas; en la diarrea, el resultado final es un aumento neto dela secreción.

La secreción intestinal se debe a la secreción activa final de dos anio-nes, Cl– y HCO3

–. Cada uno de estos procesos tiene, a su vez, varios com-ponentes. La secreción activa neta de Cl– es el resultado de varios sis-temas de transporte en ambos lados de la membrana (luminal ybasolateral) en los que intervienen la bomba de intercambio activoNa+/K+, un sistema de cotransporte de Na+, K+ y Cl–, canales selectivosde Cl– y K+ y una vía paracelular de Na+. Los canales de Cl– se abrenbajo la influencia del AMPc y el Ca2+. En la secreción de HCO3

– inter-vienen procesos de intercambio Na+/H+ y Cl–/HCO3

– en el yeyuno y elíleon.

La absorción de Na+ se produce en la membrana luminal de los en-terocitos de todo el intestino, merced a la bomba de Na+ que se en-cuentra en la membrana basolateral, mientras que el Cl– es absorbidosólo en el íleon y el colon, no en el yeyuno. Esta entrada de Na+ se en-

cuentra asociada a un intercambio con H+, principalmente en el yeyuno,el íleon y el colon proximal. Además, el Na+ es cotransportado en el in-testino delgado con varios nutrientes: glucosa, galactosa y aminoácidos,habiéndose clonado un transportador de azúcar y Na+. Existe un aco-plamiento entre la absorción de Cl– y la secreción de HCO3

–, aunqueambos iones se encuentran también asociados a otros sistemas de trans-porte.

El estado funcional de los canales iónicos y la activación de enzimasasociadas a sistemas de transporte dependen de los mediadores intra-celulares: AMPc, GMPc, Ca2+, calmodulina, diversas proteínas G y me-tabolitos del fosfatidilinositol. Su formación depende de la activaciónde receptores correspondientes a muy diversos neurotransmisores; losmediadores, a través de los mecanismos descritos en otros capítulos,influyen sobre el estado de los canales iónicos y sistemas enzimáticosasociados a mecanismos de transporte. Así, por ejemplo, sistemas de-pendientes de AMPc, GMPc y Ca2+ inhiben la reabsorción de Na+ porinterferencia en el intercambio Na+/H+ en el intestino delgado. La ade-nililciclasa se encuentra en la membrana basolateral de los enterocitos.La enterotoxina de Escherichia coli es capaz de activar la guanililci-clasa.

La regulación de estos sistemas depende de la influencia de un grannúmero de hormonas circulantes y de neurotransmisores y mediadoresliberados y producidos localmente en la mucosa (v. I, 3). Son antisecre-toras la aldosterona, que incrementa la absorción de Na+ en el colon au-mentando su conductancia en la membrana luminal, y los glucocorti-coides, que favorecen también la absorción de Na+ y la del Cl– asociadaal N+, y facilitan la bomba de Na+/K+. Son secretoras o antiabsortivaslas cininas, mediante la liberación de eicosanoides cuya síntesis esti-mulan, la vasopresina y el factor natriurético auricular (este último ac-tiva la guanililciclasa).

La actividad diarreica de numerosos microorganismos se debe a: a)la secreción de toxinas de diversa naturaleza, capaces de fijarse a las cé-lulas epiteliales del intestino y favorecer la producción de mediadorescon capacidad secretora (AMPc, GMPc, eicosanoides, etc.); b) la in-vasión y destrucción selectiva de células absortivas; c) mecanismosmixtos (enteroinvasivos y toxicógenos), y d) inducción de respuestainflamatoria de la mucosa con la implicación de células mesenquima-tosas de la lámina propia.

En las diarreas asociadas a procesos inflamatorios y alérgicos intes-tinales intervienen numerosos mediadores, dependiendo del origen yla patogenia de la afección: eicosanoides diversos (prostaglandinas, leu-cotrienos, etc.), histamina, interleucinas, PAF, bradicinina, etc. Algu-nas diarreas se deben a la existencia de tumores que segregan hormo-nas con capacidad de estimular la secreción intestinal: el VIP (enneoplasias de islotes pancreáticos, ganglioneuromas, feocromocitomasy carcinomas bronquiales), la calcitonina (carcinoma tiroideo medulary feocromocitomas), la 5-HT, la bradicinina, la sustancia P y prosta-glandinas de los carcinoides malignos.

2. Objetivos de la terapéutica antidiarreica

Desde el punto de vista fisiopatológico, las diarreasse pueden clasificar en osmótica, secretora o motora,según cuál sea el mecanismo que más contribuye a suproducción, si bien pueden coincidir varios mecanismosen un mismo paciente. Desde un punto de vista tera-péutico resulta útil diferenciar las diarreas en agudas ycrónicas, pues aunque los mecanismos puedan ser si-milares, la etiología y la gravedad clínica pueden ser dis-tintas.

En la diarrea aguda puede haber una causa infecciosa;en sus formas más graves, las alteraciones hidroelectro-líticas adquieren particular protagonismo que deberá sertratado. El tratamiento está dirigido a aliviar los sínto-mas y a corregir las complicaciones. Reposición de lí-quidos y electrólitos, tratamiento antiinfeccioso cuando


esté indicado y alivio sintomático con reposo intestinaly antidiarreicos son los objetivos fundamentales de la te-rapéutica.

En la diarrea crónica existen causas muy diversas, confrecuencia de naturaleza motórica, de etiología con fre-cuencia mal definida. Al desconocerse la causa, es im-posible el tratamiento etiológico. El objetivo consiste enadministrar fármacos que corrijan los mecanismos fisio-patológicos y alivien así los síntomas. Dentro de la dia-rrea crónica se encuadra la denominada enfermedad in-flamatoria crónica intestinal idiopática, de la que lacolitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son sus enti-dades clínicas más representativas. La farmacología deesta entidad será expuesta de forma especial en el capí-tulo siguiente.

Como fármacos antidiarreicos propiamente dichos, yen función de sus mecanismos fundamentales, se clasifi-can los siguientes:

a) Modificadores del transporte electrolítico inhibi-dores de la síntesis de eicosanoides (ácido 5-aminosalicí-lico y derivados), glucocorticoides y a2-adrenérgicos.

b) Inhibidores de la motilidad gastrointestinal: opioi-des y anticolinérgicos.

c) Antibacterianos específicos.d) Inhibidores de liberación de hormonas prosecre-

toras: octreótida y somatostatina.e) Adsorbentes y astringentes.

B. REHIDRATACIÓN ORAL

Es evidente que la rehidratación oral no suprime o in-terrumpe la diarrea, pero constituye el elemento tera-péutico más importante en el tratamiento de las diarreasagudas, incluidas aquellas en que existen lesiones de lapared intestinal. Se basa en el principio de que el Na+ esabsorbido en buena parte en cotransporte con la glucosau otras moléculas orgánicas pequeñas. El mayor grado decaptación de electrólitos y agua se produce cuando la re-lación carbohidrato/sodio es de alrededor de 1 (1,4-2);con el fin de que la reposición sea más completa, se aña-den potasio, cloro y base (bicarbonato sódico y citrato só-dico). La mezcla recomendada por la OMS/UNICEF con-tiene, por litro, 20 g de glucosa, 3,5 g de ClNa, 1,5 g deClK y 2,9 g de citrato trisódico (o 2,5 g de bicarbonatosódico). Como preparación casera, puede disolverse me-dia cucharadita de sal (3,5 g) y 8 cucharaditas de azúcar(40 g) en 1 l de agua. Convendría añadir algo de K+ y debicarbonato.

Recientemente se han preparado soluciones isotóni-cas e hipotónicas que contienen polisacáridos y poli-péptidos, las cuales reducen la pérdida de líquidos; deforma sencilla, pueden prepararse extractos de arroz,trigo o maíz. Estas soluciones poliméricas permitensuministrar glucosa y aminoácidos con bajo coste os-mótico.

C. MODIFICADORES DEL TRANSPORTEELECTROLÍTICO

La sulfasalazina (fig. 44-3), el ácido 5-aminosalicílicoy sus derivados, y los glucocorticoides son fármacos deelección en la terapéutica de la enfermedad inflamatoriacrónica idiopática (v. cap. 45).

Los opioides son considerados principalmente por suacción anticinética; sin embargo, parece que son capacesde estimular directamente la absorción o de reducir la se-creción de agua y electrólitos en el tracto gastrointesti-nal, con independencia de que, al enlentecer la propul-sión, aumenten el tiempo de contacto del contenidointestinal con la superficie de la mucosa. En su efecto fi-nal, sin embargo, predomina la acción sobre la motilidad.

El subsalicilato de bismuto tiene una eficacia anti-diarreica inferior a la de los opioides, pero es útil en eltratamiento y la prevención de la diarrea del viajero.Reduce el número de deposiciones y alivia sintomática-mente las náuseas y el dolor abdominal. Es posible queactúe el salicilato como antiinflamatorio y el bismutocomo ligeramente bactericida. La dosis es de 0,5 g quese puede repetir hasta 8 veces al día. Deben vigilarsesus posibles efectos secundarios: reacciones alérgicas yhemorragias gastrointestinales del subsalicilato y neu-rotoxicidad del bismuto. Es preferible no utilizarlo enniños.

D. INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD

Si se considera la diarrea un factor fisiológico protec-tor para limpiar el intestino de los agentes patógenos, losfármacos inhibidores de la motilidad deberían estar con-traindicados en el tratamiento de la diarrea. De hecho,no se deben utilizar en las diarreas autolimitantes agudas(que son la mayoría), en particular en los niños peque-ños, no sólo porque impiden la limpieza de la flora pató-gena sino porque pueden empeorar el cuadro deshidra-tante y tóxico, con lo cual llegan a agravar el cuadrodiarreico. Hay situaciones, sin embargo, en que su em-pleo juicioso puede resultar beneficioso.

1. Opioides

1.1. Mecanismo y sitio de acción

La acción inhibidora se manifiesta a todo lo largo deltubo digestivo. A nivel gastroduodenal, aumentan el tonoy reducen la motilidad en la porción antral y pilórica delestómago, y aumentan el tono de la primera porción delduodeno; en consecuencia, provocan un retraso en el va-ciamiento gástrico. En el intestino delgado y el colon, au-mentan el tono y las contracciones no propulsivas y dis-minuyen la peristalsis propulsiva. Al dificultar el avancede la masa fecal, aumenta el tiempo de contacto con lamucosa y la reabsorción de agua, lo que endurece el con-


tenido y dificulta su avance. En las vías biliares, algunosopioides aumentan el tono y la presión y producen un es-pasmo del esfínter de Oddi.

La acción gastrointestinal de los opioides se ejercea varios niveles. De manera preferente actúan sobre lapropia pared digestiva, de acuerdo con los mecanismosexpuestos en I, 3.2 sobre la acción de los péptidos opioi-des en los plexos intrínsecos, pero además actúan sobreel SNC, tanto a nivel supraspinal (p. ej., en la sustan-cia gris periacueductal) como a nivel espinal. La inten-sidad con que cada opioide actúa sobre uno u otro sitiodependerá de su capacidad de atravesar la barrera he-matoencefálica y del tipo de receptores opioides a losque active. La acción gastrointestinal es consecuen-cia de la activación preferente de receptores opioides my d; los activadores k, en cambio, producen escasa ac-ción inhibidora del tránsito intestinal y no elevan la pre-sión en las vías biliares, lo que debe tenerse en cuentaen la terapia analgésica de enfermos con enfermedadbiliar. La acción antidiarreica de los opioides se consi-gue con dosis que no llegan a producir analgesia y esmás intensa cuando se administran por vía oral. La ac-ción opioide es completamente antagonizada por nalo-xona.

O

O

O

OH

H H

HH

HH

H

HO

HOOH

OH

OH

OH

CH2OH CH2OH

CH2

Lactulosa

Docusato sódico

Lop

C–OCH2CH–(CH2)3 CH3

CH2

CH–SO3Na

C–OCH2CH–(CH2)3 CH3

C2H5

C2H5

N–CH

CI

N

NHS

Fig. 44-4. Fármacos lax

No se debe olvidar que los opioides también al pare-cer facilitan la absorción de agua y electrólitos en el in-testino, impiden la liberación de prostaglandinas e inhi-ben la secreción provocada por toxina colérica; todosestos hechos pueden contribuir a su acción antidiarreica.

1.2. Principales opioides antidiarreicos

a) Codeína. Aunque su aplicación más frecuente escomo antitusígeno (v. cap. 43) y como analgésico menor(v. cap. 25), tiene una potente acción antidiarreica quees utilizable en la clínica. Su presencia explica el estreñi-miento producido por muchos preparados anticatarralesy analgésicos. La dosis puede llegar hasta 60 mg, 3 vecesal día. No se debe administrar en casos de diverticulosiso de síndrome de colon irritable por su tendencia aaumentar la presión intraluminal y las contraccionesmusculares. Como efectos secundarios pueden aparecernáuseas, mareos y otros síntomas centrales. Debe usarsecon precaución en los niños.

b) Loperamida. Es un derivado estructural de la pe-tidina (fig. 44-4), que atraviesa mal la barrera hematoen-cefálica; por ello es capaz de actuar intensamente a nivelgastrointestinal sin producir efectos en el SNC. En niños

O

OH

C

HI

N

CH3OCO OCOCH3

eramida

Sulfasalazina

Bisacodilo

2CH2–C–CON

CH3

CH3

O2 N=N

COOH

OH

antes y antidiarreicos.


pequeños, sin embargo, dosis terapéuticas pueden pro-vocar efectos centrales, siendo preferible no utilizarla.

Junto a la acción antipropulsora muestra un efecto an-tisecretor muy intenso, inhibiendo la liberación de pros-taglandinas y la respuesta a la toxina colérica. Alguno deestos efectos no es antagonizable por naloxona, por loque puede deberse a acciones extraopiáceas; en este sen-tido, se ha destacado su relación estructural con el vera-pamilo, fármaco que con frecuencia ocasiona también es-treñimiento. Incrementa, además, el tono del esfínter analy mejora la continencia fecal en pacientes con diarrea. Laloperamida se absorbe por vía oral, con un tmáx de 4 ho-ras, y se concentra especialmente en el tubo digestivo yen el hígado. Su semivida es de 7-15 horas, por lo que suacción es bastante prolongada. La eliminación urinaria esescasa.

En la diarrea aguda, la dosis inicial es de 4 mg, seguidade 2 mg cada vez que ha habido defecación hasta un má-ximo de 16 mg/día. En la crónica, la dosis es de 2 mg,3 veces al día; puede aumentarse hasta reducir la fre-cuencia a 1-2 defecaciones diarias. En los niños mayoresde 8 años, la dosis es la mitad de la del adulto; en los me-nores de 8 años, 0,08 mg/kg/día. En niños muy pequeñosno se debe usar.

Las reacciones adversas más frecuentes son dolor ab-dominal de origen difuso y estreñimiento marcado. Enadultos, sus efectos centrales son mínimos, pero en niñospequeños ha provocado frecuentes cuadros de intoxi-cación central con reacciones distónicas, desorientación,estereotipias, etc.

c) Difenoxilato. Es otro opioide derivado de la me-petidina, que a dosis bajas (2,5-5 mg) sólo presenta acciónperiférica antidiarreica, mientras que a dosis altas (40-60 mg) produce efectos centrales (euforia, dependenciafísica, etc.). Se administra en asociación con la atropina(tabla 44-2). La dosis inicial es de 10 mg, seguida de 5 mgcada 6 horas. Como efectos secundarios pueden aparecersignos atropínicos (en particular en niños) y de depresióncentral.

d) Tintura de opio. Su acción se debe a la débil do-sis de morfina que posee, incapaz de producir analgesia.

1.3. Indicaciones principales

Los opioides constituyen una forma de tratamiento ex-clusivamente sintomático de la diarrea; son, por lo tanto,meros coadyuvantes que no deben suplantar al trata-miento de fondo de la enfermedad causal: infecciosa, in-flamatoria, neoplásica, malabsortiva, etc. Como ya se haexplicado, en los casos de diarrea aguda de origen tó-xico-infeccioso el tratamiento debe ir dirigido preferen-temente a reponer las pérdidas hidroelectrolíticas. Enprincipio, los opioides no están indicados porque, al in-hibir la peristalsis, favorecen la persistencia del agentepatógeno y prolongan la situación de portador. Sólo encasos extremos, si las circunstancias personales lo acon-sejan, está indicado su uso moderado.

1.4. Contraindicaciones

En la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, suuso ha de quedar restringido a la fase de diarrea crónica.Están contraindicados en las exacerbaciones agudas deestas afecciones, porque pueden precipitar la instaura-ción de un íleo y una dilatación aguda intestinal provo-cando una crisis tóxica.

2. Fármacos anticolinérgicosUnos son de carácter exclusivamente antimuscarínico (en general,

aminas terciarias) y otros ejercen también cierto bloqueo nicotínico gan-glionar (compuestos cuaternarios). En la tabla 14-2 se expone una listade estos fármacos. Inhiben la actividad motora de estómago, duodeno,yeyuno, íleon y colon, reduciendo tanto el tono como la amplitud y lafrecuencia de las contracciones peristálticas. Su acción inhibidora se ob-serva sobre la actividad basal dependiente de la inervación colinérgicaextrínseca e intrínseca del tubo digestivo o sobre la hiperactividad pro-vocada por factores que actúen a través de dichas inervaciones. No in-hiben, en cambio, la hipermotilidad provocada por factores estimulan-tes que no utilicen la inervación colinérgica o los receptores colinérgicos,como es el caso de la hipermotilidad por toxinas y mediadores celulares;de ahí que su acción en determinadas diarreas sea muy limitada. Las re-acciones adversas son las características de los fármacos anticolinérgi-cos (v. cap. 14).

Se pueden emplear solos, pero es más frecuente su asociación conespasmolíticos miótropos, analgésicos menores (dipirona, propifena-zona, etc.) y ansiolíticos (tabla 44-2).

3. Inhibidores de la liberación de hormonasprosecretoras: octreótida

Es un análogo de la somatostatina (v. cap. 49) que inhibe podero-samente la liberación de la GH y la TSH hipofisarias, así como la depéptidos del sistema endocrino gastroenteropancreático. A diferenciade la somatostatina, puede administrarse por vía parenteral, su acciónse prolonga durante varias horas y no provoca hipersecreción de rebote.

Controla muchos de los síntomas hipersecretores que ocurren en elsíndrome carcinoide, en tumores con VIP, glucagonomas e insulinomas,gastrinomas y en fístulas gastrointestinales y pancreáticas que cursan condiarrea de carácter secretor. La dosis comienza con 50 mg, 2 veces al díaentre comidas, que se aumenta paulatinamente hasta alcanzar los 100-450 mg/día repartidos en 2-3 dosis; a veces se alcanzan los 1.500 mg/día.

Puede producir dolor en el sitio de inyección, calambres abdomina-les, náuseas, flatulencia, diarrea y esteatorrea; estos síntomas ceden conel tiempo; en cuanto a los de carácter gastrointestinal, pueden mejorarsi se evita su administración con las comidas. Puesto que suprime la se-creción de insulina y glucagón, puede aparecer hiperglucemia o hipo-glucemia, según los casos.

4. Otros fármacosLa lidamidina presenta una triple acción: ejerce un efecto antise-

cretor por activación de a2-adrenoceptores, un efecto espasmolítico di-recto sobre el músculo liso intestinal y favorece la absorción de sodio ycloro.

La dosis es de 30 mg/día. Pese al inicial optimismo, no se aprecianclaras ventajas en su uso clínico.

La berberina es un alcaloide obtenido de la planta Berberis anistata,de estructura benziltetrahidroxiquinolona. Inhibe las diarreas secreto-ras inducidas por la toxina colérica y las toxinas de E. coli. Clínicamentese emplea a la dosis de 400 mg, mostrando mayor eficacia en las dia-rreas por E. coli que en las del cólera.

La clorpromazina y otras fenotiazinas reducen la pérdida de líqui-dos provocada por las enterotoxinas, quizá por interferir en los meca-


nismos Ca2+/calmodulina-dependientes, pero las dosis han de ser altas,por lo que aparecen complicaciones. Puede utilizarse en las copiosasdiarreas provocadas por Vibrio cholerae.

E. AGENTES ANTIINFECCIOSOS

El tratamiento de las diarreas bacterianas con agentesantiinfecciosos debe quedar limitado exclusivamente alas situaciones clínicas graves en las que se sospeche laexistencia de una infección sistémica. En la tabla 44-6 seindican los antibióticos de elección y la dosificación re-comendada para cada situación; el tratamiento se debeprolongar 5-7 días. En las diarreas por Clostridium diffi-cile (colitis seudomembranosa) que son consecuencia dela antibioterapia previa, suele bastar la suspensión de losantibióticos, pero en situaciones graves se emplea la van-comicina.

En los portadores asintomáticos de Salmonella se debeprolongar la administración de amoxicilina 2-3 meses yefectuar controles bacteriológicos periódicos.

Tabla 44-6. Utilización de agentes antiinfecciosos en las dia-rreas bacterianas

A. Antibióticos de elección

Germen Antibiótico

1. Escherichia colia Cotrimoxazol«Diarrea de los viajeros» Furazolidona

2. Shigella CotrimoxazolAmpicilina

3. Salmonella Ampicilina(gastroenteritis) Cotrimoxazol

CloranfenicolEn portadores asintomáticos Amoxicilina

4. Campylobacter EritromicinaTetraciclina

5. Yersinia TetraciclinaCotrimoxazol

6. Vibrio cholerae TetraciclinaCotrimoxazol

7. Staphylococcus aureus Vancomicina8. Clostridium difficile Vancomicina

B. Dosificación de los antibióticos

Niños Adultos Dosis total(mg/kg/día) (mg/kg/día) dividida en

Amoxicilina 30-50 30-50 3 tomasAmpicilina 50-100 50-100 4 tomasCloranfenicol 15-30 15-30 4 tomasCotrimoxazol 5-25 5-25 2 tomasEritromicina 30-50 20-30 4 tomasFurazolidona 5 5 3 tomasTetraciclina — 150-300 4 tomasVancomicina 0,5-1 g/día 0,5-1 g/día 4 tomas

a Aunque E. coli es el germen que se encuentra en más del 35 % de los casos,también pueden ser responsables Shigella, Salmonella, Campylobacter y otros.

F. AGENTES ADSORBENTES

Los adsorbentes son sustancias con una pretendida ca-pacidad de adsorber sustancias tóxicas e impedir que ac-túen sobre la mucosa. Entre ellas se encuentran el caolín(silicato de aluminio hidratado), el yeso, la pectina, perosu eficacia es nula. El carbón activado se utiliza princi-palmente para evitar la absorción de productos tóxicos,incluidos algunos fármacos; se debe instilar en el estó-mago, 5-10 g en 100 ml de agua, o administrar hasta unmáximo de 50 g por vía oral.

Las resinas de intercambio iónico del tipo de la coles-tiramina sirven para fijar sales biliares y evitar su acciónirritante en el colon; por ejemplo, en el síndrome posva-gotomía o tras la resección del íleon. Sus propiedades seexplican en el capítulo 55.

Los adsorbentes de agua son sustancias que actúan enla diarrea reteniendo el agua; son los laxantes que formanmasa (v. VI, 2) y que se utilizan en el síndrome del colonirritable, en el que puede alternar la diarrea con el estre-ñimiento. Se emplean también para controlar la consis-tencia de las heces en pacientes con ileostomía.

VI. FARMACOLOGÍADEL ESTREÑIMIENTO

1. Objetivos fundamentales

El término estreñimiento puede ser difícil de definiro de cuantificar, ya que depende en buena parte de loshábitos dietético y cultural de una persona. Suele acep-tarse como estreñimiento la situación en que hay menosde 3-5 defecaciones por semana con una dieta rica en re-siduos, siendo el peso de la defecación inferior a 35 gpor término medio. La terapéutica del estreñimientodebe dirigirse a regular y facilitar la defecación. Su ob-jetivo inmediato debe ser determinar la causa origina-ria, si la hay.

El tratamiento farmacológico es sólo un complementoque actúa, por lo general, de manera sintomática. Losfármacos utilizados en el tratamiento del estreñimientose denominan laxantes o catárticos; al estimular la pe-ristalsis de grandes segmentos del intestino delgado y/ogrueso, favorecen la defecación. La diferencia entre la-xante y catártico es simplemente de grado. Pero cuandoen el estreñimiento existe un fondo hipertónico, comoocurre, por ejemplo, en el colon irritable, puede ser ne-cesario conjuntar la acción suavemente laxante con losfármacos antiespásticos o relajantes, que se estudian enII, D.

En razón de su mecanismo de acción, los compuestoslaxantes se pueden clasificar en:

a) Sustancias incrementadoras de la masa intestinal.b) Agentes suavizantes o lubrificantes del contenido

fecal.


c) Agentes osmóticos.d) Sustancias estimulantes de la mucosa intestinal.e) Fármacos que contrarrestan la acción de otros fár-

macos responsables de un estreñimiento yatrógeno.

2. Formadores de masa

Son sustancias que incrementan, en razón de su pro-pia masa, el volumen del contenido intestinal, lo queestimula la actividad motora. Muchas de ellas son com-puestos hidrófilos que actúan absorbiendo agua; al hin-charse, incrementan su masa y estimulan los reflejosfecales. Las principales sustancias son: el salvado, los pro-ductos ricos en celulosa, la metilcelulosa, cutículas y elmucílago de Plantago ovata (ispagula) y preparados dePsyllium.

Se administran por vía oral, pero no actúan de modoinmediato; pueden hacerlo a las 12-24 horas, si biensu efecto completo se observa después de varios días.Para actuar de manera suave, se emplean para conse-guir la normalización del hábito intestinal en pacien-tes con estreñimiento crónico; son especialmente útilesen pacientes con estreñimiento simple (p. ej., sin queexista enfermedad asociada del colon) o con estreñi-miento asociado a enfermedad diverticular, al síndromedel colon irritable o al embarazo y en pacientes que ne-cesitan que sus heces sean blandas para evitar esfuer-zos. Están también indicadas en algunas formas de dia-rrea (v. V, F).

Como inconvenientes pueden producir obstrucciónintestinal en caso de que existan enfermedades intesti-nales (adherencias, estenosis, ulceraciones, escleroder-mia y neuropatía autónoma). A veces producen flatu-lencia.

3. Suavizantes o lubrificantes

Son aceites vegetales y minerales que lubrifican yablandan la masa fecal, favoreciendo su humidificacióny cambio de consistencia. Las principales sustancias son:glicerol, que se da en forma de supositorio y actúa comolubrificante; dioctilsulfosuccinato o docusato sódico (fi-gura 44-4), agente tensioactivo aniónico que sirve parahumedecer y emulsionar las heces, cuya latencia es de24-48 horas. Se administra a la dosis de 30-l00 mg, perocomo inhibe la secreción de bilis y puede lesionar la mu-cosa gástrica produciendo náuseas, anorexia y vómitos,es mejor administrarlo por vía rectal. El aceite de para-fina, que se empleó mucho en el pasado, pero es mejorno hacerlo para evitar sus complicaciones: malabsorciónde vitaminas liposolubles A, D y K, neumonía lípida poraspiración e incontinencia con salida del aceite por elano.

Estas sustancias se emplean en casos en que estaríanindicados los formadores de masa si no fuera por la en-fermedad intestinal asociada, antes señalada y tambiénen pacientes con fisura anal o con hemorroides, en los que

el miedo al dolor de la defecación les provoca estreñi-miento.

4. Laxantes osmóticos

Son compuestos que se absorben pobremente en el in-testino y actúan de forma osmótica atrayendo agua haciala luz intestinal. El aumento del volumen facilita la esti-mulación intestinal y el alto contenido en agua favorecesu avance y rápida eliminación.

4.1. Sales de magnesio y de sodio

Fosfatos, citratos, carbonatos, sulfatos, hidróxidos; al-gunas de estas sales son efervescentes. Por vía oral actúanen el intestino delgado; su acción es rápida e intensa atodo lo largo del intestino, provocando una rápida peris-talsis; por ello suelen reservarse algunos de estos pro-ductos para uso exclusivamente rectal.

4.2. Derivados de azúcares

La lactulosa, disacárido de galactosa y fructosa (figu-ra 44-4), el lactitiol, disacárido de galactosa y sorbitol, yel sorbitol, polialcohol de sorbosa, son productos que nose absorben en el intestino delgado y llegan al colon dondeson metabolizados por las bacterias, originando los áci-dos grasos de cadena corta, CO2 e hidrógeno. La acumu-lación de estos metabolitos produce una reducción delpH que estimula la pared intestinal y la existencia de áci-dos incrementa el poder osmótico, actuando como la-xantes osmóticos.

En contraste con los purgantes salinos, tardan variosdías en actuar. La dosis laxante por vía oral de lactulosaes de 10-20 g/día (15-30 ml), y del lactitiol 35 g en 250 mlde agua. Pasados 2-3 días, se puede reducir la dosis. Lalactulosa también puede ser utilizada en forma de ene-mas para pacientes con impactación fecal o encefalopa-tía hepática. Pueden producir flatulencia, dolor cólico,molestias abdominales y, además elevadas, náuseas, vó-mitos y diarrea.

5. Estimulantes por contacto

Reciben esta denominación por creer que su acciónlaxante se debía a la irritación directa de la mucosa o a laestimulación de plexos nerviosos. Actúan fundamental-mente por inhibición de la absorción de electrólitos y aguadesde la luz intestinal; de esta manera, aumentan el con-tenido de líquido intestinal y estimulan intensamente laperistalsis.

a) Derivados antraquinónicos: ruibarbo, sen, cáscarasagrada, dantrona; actúan en el colon y tardan 6-8 horasen ejercer su efecto.

b) Derivados del difenilmetano: los más conocidosson el bisacodilo, el picosulfato sódico y la fenolftaleína


(fig. 44-4). El bisacodilo por vía oral se absorbe en escasacantidad que se elimina por orina y bilis, pero la mayorparte actúa localmente en el intestino grueso provocandoacumulación de agua; a la dosis oral de 5-10 mg tarda unas10-12 horas en actuar. Por vía rectal muestra actividad en1 hora. El picosulfato sódico, un derivado del bisacodilo,es hidrolizado en el colon por hidrolasas bacterianas. Porvía oral (5-15 mg) tarda 10-14 horas en actuar. La fenolf-taleína se encuentra incorporada a muchos preparadosfarmacéuticos que contienen otros varios productos. Seabsorbe en el 15 % y entra en la circulación enterohepá-tica, por lo que su acción se puede prolongar varios días.Además de su actividad purgante, provoca algunas reac-ciones alérgicas de localización dérmica; en ocasionesprovoca albuminuria y hemoglobinuria.

c) Aceite de ricino (ácido ricinoleico): actúa en el in-testino delgado con una latencia de 1-3 horas.

Son los más activos de todos los grupos, siendo suefecto proporcional a la dosis; la sensibilidad individuales muy variable, pudiendo producir fuertes molestias decarácter cólico y otras alteraciones (v. 7).

Se utilizan cuando es necesaria una evacuación in-testinal rápida: preparación quirúrgica o exploratoria yfases iniciales después del tratamiento del impacto fecalproducido por un estreñimiento crónico intenso.

6. Otros fármacos

Cuando el estreñimiento está producido por la ad-ministración de fármacos con actividad anticolinérgica oexiste un íleo paralítico (p. ej., postoperatorio), puede sernecesaria la administración de fármacos colinérgicos,como los inhibidores de la colinesterasa (v. II, c); la neos-tigmina puede ser útil a la dosis de 1-2 mg. Si se debe auna acción intensa de opioides, el antagonista naloxonapuede corregir el estreñimiento de forma inmediata, peroen estos casos es mejor prevenir el estreñimiento me-diante la administración reglada de laxantes suaves.

7. Reacciones adversas generales de los laxantes

La principal es la formación de un hábito que con-duce al abuso. Ciertas personas desarrollan manía porla acción laxante y crean una injustificada preocupaciónpor la evacuación diaria. Para ello recurren a la inges-tión indiscriminada de laxantes que termina por consti-tuir un hábito. El desarrollo de este hábito se ve favo-recido por la atonía del colon que sobreviene despuésde haber sido estimulado por el catártico, lo que obligaa utilizar nuevamente el laxante para conseguir la eva-cuación.

Otros peligros son las molestias gastrointestinales,en forma de colitis espásticas, y las alteraciones hidro-electrolíticas, como pérdida de potasio, depleción sódica,deshidratación, aldosteronismo secundario y cuadros demalabsorción.

8. Principales indicaciones y formasde utilización

Los laxantes están indicados en las siguientes situa-ciones:

a) En enfermos encamados o que hacen poco ejer-cicio.

b) En enfermos que deben evitar la realización defuertes esfuerzos defecatorios (coronarios y cerebrovas-culares), o en los que la defecación aumenta un dolor que,con frecuencia, se convierte en causante del estreñi-miento (síndromes radiculares, fisuras anales, etc.) o enenfermos con hemorroides.

c) Como preparación de intervenciones quirúrgicasy de exploraciones digestivas, que requieren que el tubodigestivo esté limpio de contenido.

d) En enfermos ancianos o con alteraciones men-tales, que descuidan su hábito defecatorio y pueden de-sarrollar impactos fecales de muy difícil eliminación.

e) En enfermos sometidos a tratamientos con fár-macos reductores de la peristalsis o incrementadores deltono: opioides utilizados en el dolor crónico, anticoli-nérgicos pertenecientes a familias farmacológicas diver-sas (antihistamínicos, neurolépticos y antidepresivos tri-cíclicos).

Cuando el estreñimiento es de origen alto, es decir, quepredominan causas del tracto gastrointestinal superiorrelacionadas con una pobre ingesta, por causas orgánicaso funcionales, debe recurrirse a modificar el hábito ali-mentario, con alimentos ricos en fibra y en contenido lí-quido. En ocasiones, esto puede ser difícil porque exis-ten restricciones orgánicas que impiden una correctaalimentación.

En las formas que cursan con hipertonía de la pared in-testinal, especialmente del intestino grueso (p. ej., colonirritable), tiene particular indicación la dieta rica en fi-bra: pan integral, frutas (peras, uvas pasas, ciruelas, hi-gos, manzanas, moras, etc.), verduras (ensaladas, berza,repollo, borraja, acelga, etc.); la adición de salvado a ali-mentos como leche, yogurt, ensaladas de verduras o fru-tas, etc., es una medida muy útil, empezando con 6-10 cucharaditas al día y aumentando gradualmente. Noes infrecuente la necesidad de añadir un anticolinérgicoo espasmolítico. Si estas medidas no bastan, será precisoablandar las heces recurriendo, por ejemplo, a la lactu-losa.

En el estreñimiento hipotónico, las causas son nu-merosas, a menudo debidas a otras enfermedades:trastornos neuromusculares primarios y secundarios, pa-rálisis cerebral, esclerosis múltiple, diabetes, hipoti-roidismo, amiloidosis, etc. También se aprecia en el em-barazo. Es importante asegurar inicialmente la ingestiónde alimentos adecuados; si no basta, será preciso recu-rrir a la lactulosa y, por último, a otros agentes osmóti-


cos o a estimuladores del tipo de bisacodilo o picosulfatosódico.

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Capitulo 44

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