CAPITULO 53

FARMACOS HEMATOPOYETICOS

Factores del crecimiento, minerales y vitaminas

Robert S. Hillman

El breve lapso de vida de los eritrocitos maduros requiere su reposición continua; un proce­so denominado hematopoyesis. La producción de células nuevas debe tener capacidad de respuesta a las necesidades basales y a situaciones de incremento de la demanda. Por. ejem­plo, la producción de eritrocitos puede variar más de cinco veces en condiciones de anemia o hipoxia, la de leucocitos aumenta en grado notorio en casos de infección sistémica, y la de plaquetas puede incrementarse varias veces cuando la destrucción de éstas origina trombo­citopenia.

La regulación de la hematopoyesis es compleja y comprende interacciones entre una cé­lula y otra dentro del microambiente de la médula ósea, lo mismo que factores del creci­miento tanto hematopoyéticos como /infopoyéticos. Se han identificado y caracterizado va­rias de esas glucoproteínas "de tipo hormona ", y la tecnología de DNA recombinante ha permitido la clonación de sus genes y la producción de proteínas en volúmenes que bastan para su uso terapéutico. Se están creando aplicaciones clínicas que varían desde el trata­miento de enfermedades hematológicas primarias hasta su uso como medicamentos coad­yuvantes en el tratamiento de infecciones graves y en el de pacientes que reciben quimiote­rapia o trasplante de médula ósea.

La hematopoyesis también requiere aporte adecuado de minerales, principalmente hierro y cobre, y diversas vitaminas, entre ellas ácido fó/ico, vitamina B 1" piridoxina, ácido ascór­bico y ribojlavina. Las deficiencias de esos minerales y vitaminas por lo general originan anemias características y, con menor frecuencia, insuficiencia general de la hematopoyesis. La corrección de un estado de deficiencia especifico depende del diagnóstico exacto del estado de anemia, y del conocimiento de la dosis correcta, el uso de esos compuestos en diversas combinaciones, y la respuesta esperada.

En este capítulo se abordan los factores del crecimiento, las vitaminas, los minerales y los fármacos que afectan la sangre y los órganos que la forman.

l. FACTORES DEL CRECIMIENTO HEMATOPOYETICO

Historia. Los conceptos modernos acerca del crecimiento de las células hematopoyéticas y su diferenciación surgieron a partir del decenio de 1950, con el trabajo de Jacobsen, Ford y otros (Jacobsen y col., 1949; Ford y col., 1956). Esos investi­gadores demostraron la participación de células del bazo y la médula ósea en la restitución del tejido hematopoyético en ani­males sometidos a radiación. En 1961 Till Y McCulloch logra­ron mostrar que las células hematopoyéticas individuales po­drían formar nódulos hematopoyéticos macroscópicos en los bazos de ratones radiados. Su trabajo condujo al concepto de células madre fonnadoras de colonias. También condujo a la demostración subsecuente de que las células madre presentes en la médula ósea humana son pluripotenciales; es decir, dan lugar a granulocitos, monocitos, linfocitos, megacariocitos y eri­trocitos.

Bradley, Metcalf y otros pusieron en claro la función de los factores del crecimiento en la hematopoyesis utilizando técni­cas de cultivo de médula ósea (Bradley y Metcalf, 1966). Esas técnicas pennitieron estudiar la influencia de medios condicio­nados obtenidos de diversos tejidos, y aislar factores del creci­miento individuales (Metcalf, 1985; Moore, 1991). También se han identificado las células blanco de esos factores. La célula madre pluripotencial da lugar a progenitores comprometidos, que pueden identificarse como unidades fonnadoras de colonias úni­cas, y a células cada vez más diferenciadas.

La aparición de un factor del crecimiento circulante, que con­trola la eritropoyesis, se vislumbró por vez primera en experi­mentos efectuados por Paul Camot en 1906 (Camot y Deflandre, 1906). Este investigador observó incremento del recuento eri­trocítico en ratones a los que se había inyectado suero de anima­les anémicos, y postuló la existencia de un factor que él denomi­nó hemapoyetina. Sin embargo, no fue hasta el decenio de 1950 cuando Reissmann (1950), Erslev (1953) y Jacobsen y colabo-

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1392 Sección Xli Fármaco.\' con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

radores (1957) definieron el origen y los efectos de la hormona, llamada hoy eritropoyetina. Más tarde se llevaron a cabo estu· dios extensos acerca de esta sustancia en pacientes con anemia y policitemia, que culminaron en 1977 con la purificación de la eritropoyetina a partir de la orina por Miyake y colaboradores. En la actualidad, el gen que codifica la proteína ha sido objeto de clonación y se ha expresado a un nivel alto en un sistema de células de mamífero (Jacobs y col., 1985; Lin y col., 1985); de este modo, se cuenta con una honnona recombinante que es in­distinguible de la eritropoyetina urinaria humana. De igual modo, se han aislado DNA complementario y clonas genómicas para factores estimulantes de colonias de granulocitos, macrófagos y, en fecha más reciente, megacariocitos, y se han producido volúmenes suficientes de factores del crecimiento con actividad biológica para investigación clínica (Kawasaki y col., 1985; Lee y col., 1985; Wong y col., 1985; Yang y col., 1986; Lok y col., 1994; de Sauvage y col., 1994).

Fisiologia de los factores del crecimiento. La hemato­poyesis de equilibrio dinámico ("estado estable") compren­de la producción de más de 200 000 millones (2 X 1011) de células sanguíneas cada día. Esta producción se encuentra bajo control delicado, y ante un incremento de la demanda la tasa puede aumentar varias veces. Los órganos hemato­poyéticos también se distinguen en que varios tipos de cé­lulas maduras derivan de un número mucho menor de cé­lulas madre pluripotenciales que se forman en etapas tempranas de la vida embrionaria. Esas células madre son capaces tanto de conservar su propio número como de di­ferenciarse bajo la influencia de factores celulares y hu­morales [factor de células madre (SCF), interleucina-3 (IL-3), lL-6, Y factor estimulante de colonias de granulocitos/ macrófagos (GM-CSF)], para producir diversas células hematopoyéticas y linfopoyéticas.

La diferenciación de células madre también puede des­cribirse como una serie de pasos que producen las deno­minadas unidades eritroaceleradoras (BFU), y unidades for­madoras de colonias (CFU) para cada una de estas líneas de células importantes (Quesenberry y Levit!, 1 979). Si bien esos progenitores tempranos (BFU y CFU) no son morfológicamente identificables como precursores de un tipo de célula específico, tienen capacidad de prolifera­ción y diferenciación adicionales, lo que incrementa su número en unas 30 veces. Después se forman colonias de células distintas desde el punto de vista morfológico, bajo el control de un grupo que se superpone de otros factores del crecimiento (G-CSF, M-CSF, IL- 1 1 , Y eritropoyetina). La proliferación y la maduración de la CFU para cada lí­nea de células puede amplificar más el producto de célula madura en otras 30 veces o más, lo que da por resultado la producción de más de 1 000 células maduras por cada cé­lula madre comprometida (Lajtha y col., 1969).

Diversas células de la médula ósea y de los tejidos peri­féricos producen factores del crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos. Dichos factores, que son glucoproteínas, se muestran activos en concentraciones muy bajas, por lo

regular sobre más de una línea de células comprometida. Casi todos muestran interacciones sinérgicas con otros fac­tores, asi como "formación de redes", en las cuales la esti­mulación de una línea de células por un factor del creci­miento induce la producción de otros factores. Por último, éstos por lo general ejercen efectos en varios puntos del proceso de la proliferación y la diferenciación celulares, y en la función de células maduras (Metcalf, 1 985). Algu­nos de los defectos que se superponen de los factores del crecimiento hematopoyéticos de mayor importancia se ilus­tran en la figura 53-1 y se enumeran en el cuadro 53-1.

ERITROPOYETINA

Si bien la eritropoyetina no es el único factor del creci­miento del cual depende la eritropoyesis, es el regulador de mayor importancia en la proliferación de progenitores comprometidos (BFU-E y CFU-E). En su ausencia, siem­pre hay anemia grave. La eritropoyesis está controlada por un sistema de retroalimentación con alta capacidad de res­puesta, en el cual un detector en los riñones percibe cam­bios en el aporte de oxígeno para aumentar la secreción de eritropoyetina, la cual estimula entonces una expansión rápida de los progenitores eritroides.

La eritropoyetina se produce primordialmente en las células peritubulares de la corteza renal, aunque un pe­queño volumen de la proteína se sintetiza también en el hígado. El producto de gen primario es una proteína que contiene 1 93 aminoácidos, de los cuales los primeros 27 se dividen durante la secreción (Jacobs y col., 1985; Lin y col., 1985). La proteína madura final está densamente glucosilada, y tiene un peso molecular de 30 400. La glu­cosilación tiene importancia para prolongar el lapso de vida de la eritropoyetina en la circulación, pero no para su acti­vidad biológica. Siempre hay volúmenes de eri!ropoyetina susceptibles de medición en el plasma. Ante anemia o hi­poxemia, la síntesis y secreción renales de eritropoyetina pueden aumentar con rapidez hacia 100 veces o más. La hormona liberada actúa en las células progenitoras tardías (CFU-E) para incrementar su supervivencia y maduración terminal. El asa de retroalimentación puede interrumpirse en cualquier punto: por nefropatía; daño estructural de la médula ósea, o deficiencia de hierro, vitaminas o minera­les. Un aporte inadecuado de hierro suprimirá la respuesta de la médula ósea en concentraciones aitas de eritropoye­tina. En personas con infección o un estado inflamatorio, la secreción de eritropoyetina, la liberación de hierro, y la proliferación de precursores eritroides quedan suprimidas por citocinas inflamatorias (factor de necrosis'tumoral [tu­mor necrosis factor, TNF], IL-l e interferones a y y).

La eritropoyetina se une a un receptor sobre la superfi­cie de células precursoras eritroides (Youssoufian y col., 1993). Esta proteína parece tener un dominio único que abarca la membrana (O' Andrea y col., 1 989). Los cam-

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Capitulo 53 Farmacos J¡ematopoyé{lco� 1393

ERITROPOYETINA GM-CSF IIL-3 : BFU-ElCFU-E

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SCF IIL-3 , -------- ------------------ � ---, , , , , , 1 Células madre totipotencialesl I

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IL-1 IIL-2/IL-3/IL-4/IL-6 Megacariocito , , , ---- ---------- - -- ------

IL-6/IL·11/TROMBOPOYETINA jg. 53-l. Sitios de acción de/actores del crecimiento hematopoyiricos en la diferenciación y maduración de IlnetlS de cllulas de la médula ósea.

Un fondo común autosostenido de células madre de la médula óse¡¡. se diferencia bajo la inOuencia de factores del crecimiento hematopoyéticos específicos, para formar diversas células hematopoyéticas y Iinfopoyéticas. El factor de células madre (SCF), la interleucina-3 (IL-3), y el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos ( OM-CSF), junto con interacciones entre células de la médula ósea, estimulan a las células madre para formar una serie de unidades foonadoras de brote (BFU) y unidades formadoras de colonias ( CFU): CFU-OEMM, CFU-QM, BFU­Meg, BFU-E y CFU-E (GEMM, granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos; GM, granulocitos y macrófagos; Meg, megacariocitos; E, eritrocitos). Después de proliferación considerable, se estimula una mayor diferenciación mediante interacciones sinérgicas con factores del crecimiento para cada una de las principales lineas de células: factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de monocitos/macr6fagos (CSF-l), trombopoyetina y eritropoyetina. Cada uno de esos factores influye también en la proliferación, maduración y. a veces, la función de la línea celular derivada (cuadro 53-1).

bios de la fosforilación intracelular se relacionan con acti­vidad del receptor, pero aún no se comprenden los detalles del proceso de transducci6n de señales.

Aplicaciones terapéuticas. La eritropoyetina es muy eficaz en el tratamiento de diversas anemias, en especial las relaciona­das con respuesta eritropoyética inadecuada. Se utiliza de ma­nera sistemática en el tratamiento de pacientes con la anemia propia de la nefropatía crónica. El fármaco reduce la necesidad de transfusiones durante un periodo de semanas, y puede nor­malizar el hematócrito (Escbbach y col., 1987). La dosis míni­ma eficaz es de 1 5 a 50 Ulkg de peso corporal, administrada tres veces a la semana. Una dosis de 50 a 150 U/kg. por vía intrave­nosa o subcutánea tres veces a la semana, noonalizará el hema­t6crito en pacientes anéfricos en el curso de tres a cuatro meses (Eschbach y col., 1 987). Experiencia subsecuente con pacientes

anémicos en diálisis sugiere que la dosis promedio necesaria para conservar el hematócrito entre 30 y 36% es de 75 Ulkg administradas tres veces a la semana. Con todo, algunos enfer­mos requieren una dosis menor que ésta, y otros necesitan dosis de hasta 200 U/kg tres veces a la semana para conservar el he­matócrito por arriba de 30%. Los pacientes con insuficiencia renal progresiva que no requieren diálisis pueden tratarse con eritropoyetina, sin efectos adversos para la función renal (Esch­bach y col., 1 989). La tasa de respuesta es similar a la que se observa en pacientes de diálisis, aunque la dosificación necesa­ria para sostén puede ser más baja (25 a 50 Ulkg tres veces a la semana).

La eritropoyetina ha recibido aprobación para el tratamiento de pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) sometidos a tratamiento con zidovudina (AZT; Fischl y col., 1990). En general, los pacientes con SIDA que tienen con­centraciones séricas basales altas de eritropoyetina no muestran

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Cuadro 53-1. Factores del crecimiento hematopoyéticos

ERITROPOYETINA (EPO) • Estimula la proliferación y maduración de progenitores eritroides comprometidos para aumentar

la producción de eritrocitos

FACTOR DE CELULAS MADRE (SCF, ligando C-kit, factor acero) Estimula células madre pluripotenciales tempranas y comprometidas Actúa de manera sinérgica con IL-l, IL-3, IL-6. GM-CSF, O-eSF, PIXY321, y EPO para aumentar el número y el tamaño de colonias en cultivo Actúa con la IL-7 para aumentar la formación de células B Estimula a las células cebadas y los melanocitos

INTERLEUCINAS (IL-I A 12) IL-I, IL-3, IL-5, IL-6, IL-9, IL-l1

Actúan de manera sinérgica entre si y con el SCF, GM-CSF, G-CSF, y EPO para estimular el crecimiento de BFU-E, CFU-GEMM, CFU-G, CFU-M, CFU-E y CFU-Meg Tiene muchas funciones inmunitarias. entre ellas estimulación del crecimiento de células cebadas B y células T La IL-6 estimula la proliferación de las células del mie!oma humano La IL-6 y la IL- l l estimulan a la BFU-Meg para aumentar la producción de plaquetas

IL-5 • Controla la supervivencia y la diferenciación de eosinófilos

IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-12 • Estimulan el crecimiento y la función de células T, células B. células NK y monocitos • Coestimulan a células B, T Y LAK

IL-8,IL-10 • Tienen muchas actividades inmunitarias. que comprenden las funciones de las células B y T • La IL-8 actúa como un factor quimiotáctico para basófilos y neutrófilos

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOSIMACROFAGOS (GM-CSF) Actúa de manera sinérgica con SCF, IL-I, IL-3 e IL-6 para estimular la CFU-G. CFU-M y CFU-Meg para aumentar la producción de neutrófilos y monocitos Con la EPO puede favorecer la formación de BFU-E Aumenta la emigración, fagocitosis, producción de superóxido y toxicidad mediada por células. dependiente de anticuetpos, de neutrófilos. monocitos y eosinófilos Impide la pToteinosis alveolar

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS (G-CSF) • Estimula a la CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos • Aumenta las actividades fagocíticas y citotóxicas de neutrófilos

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MONOCITOSIMACROFAGOS (M-CSF, CSF-l) Estimula a la CFU-M para aumentar los precursores de monocitos Activa y aumenta la función de monocitoslmacrófagos Se requiere para la implantación embrionaria normal y la formación de la cavidad de la médula ósea

PIXY321 (Proteína de fusión GM-CSF/IL-3) Estimula el crecimiento de BFU-E, CFU-GEMM, CFU-G, CFU-M y CFU-Meg en cultivo Incrementa la producción de neutrófilos y plaquetas, según se observa en los primeros estudios clínicos

BFU. unidad formadora de brotes; CFU, unidad formadora de colonias; E, eritrocito; G, granulocito; M, macrófago; Meg, megacariocito; células NK, células asesinas naturales; células LAK, células asesinas activa­das por Iinfocina.

respuesta al tratamiento con esta última. La eritropoyetina tam­bién permite aminorar la anemia relacionada con quimioterapia contra cáncer. En estas circunstancias. es necesario administrar el fármaco sólo cuando el efecto supresor de la médula ósea por la quimioterapia es operante. A veces, la eritropoyetina puede ser eficaz en el tratamiento de sujetos con un trastorno hemato­poyético primario. Los resultados dependerán de la presencia de

suficientes progenitores eritroides comprometidos para respon­der al fármaco. Los pacientes con anemia aplásica" o mielodis­plasia grave por lo general no mostrarán respuesta a la eritropo­yetina.

Este factor puede utilizarse en individuos programados para intervención quirúrgica electiva. a fin de disminuir la necesidad de transfusiones. La administración preoperatoria de eritro-

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poyetina para aumentar la producción de eritrocitos permite el almacenamiento de volúmenes mayores de sangre para trans­fusión autóloga (Goodnough y col., 1989). También puede administrarse durante el perioperatorio para conservar una cifra más alta de producción de eritrocitos durante eJ PDsoperatorio inmediato. Por último, Se ha demostrado eficacia de la eritro­poyetina en el tratamiento de la anemia relacionada con pre­madurez.

La eritropoyetina humana recombinante está disponible como epoetin a (EPOGEN, PROCRIT) para inyección intravenosa o sub� cutánea. Cuando se aplica por vía intravenosa, el epoetín a se depura del plasma con una vida media de unas 10 h. Después de inyección subcutánea, se obtienen concentraciones plasmáticas máximas en el transcurso de cinco a 24 h. Aun así, el fármaco no necesita administrarse más de tres veces a la semana para alcan� zar respuesta adecuada. La dosis inicial recomendada es de 50 a 100 Ulkg tres veces a la semana en pacientes con insuficiencia renal crónica. Es necesario tener cuidado de titular la dosis para evitar un incremento excesivamente rápido del hematócrito en etapas tempranas del tratamiento, o un aumento del hematócrito hasta cifras de más de 36% durante tratamiento de sostén. El hematócrito se cuantificará al menos una vez a la semana para medir la respuesta inicial. Un incremento de más de cuatro pun� tos porccntuaJes en un periodo de dos semanas exige reducción de la dosis. Una vez que el hematócrito excede de 30%, se debe reducir la dosificación semanal, y vigilar el hematocrito a inter­valos regulares.

La respuesta inicial al epoetín a puede retrasarse dos a seis semanas en algunos enfermos. Si el hemat6crito no aumenta en al menos cinco puntos porcentuales después de dos meses de tratamiento, es posible incrementar la dosificaci6n de epoetín a, por lo general mediante aumentos de 25 Ulkg a intervalos men­suales. La respuesta al epoetín a requiere reservas adecuadas de hierro, puesto que la tasa de producción de eritrocitos se corre­laciona con el aporte de este metal a la médula eritroide. Los individuos con insuficiencia renal crónica y reservas altas de hierro muestran respuesta predecible al epoetín a; la respuesta está disminuida en sujetos con reservas reducidas de hierro o deficiencia de dicho elemento. En este último caso puede reque� rirse administrar complementos por vía oral. Es posible que se necesite inyección de hierro dextrán, puesto que el hierro por vía oral puede no satisfacer por sí solo las necesidades de la méduJa ósea en proliferación rápida. La inflamación también puede interferir con el aporte de hierro hacia la médula ósea eritroíde, y retrasar el incremento del hematócrito, o evitarlo. Otros factores restrictivos comprenden intoxicación por alumi� nia, concentraciones altas de hormona paratiroidea, y osteítis fibrosa.

La administración intravenosa o subcutánea de epoetín a no ha mostrado nexo con reacciones alérgicas importantes, y no se han detectado anticuerpos contra el factor del crecimiento, in� cluso con la administración prolongada. Las reacciones cutá� neas locales o la artra{gia que se encuentran en un pequeño nú· mero de pacientes pueden relacionarse con el uso de albúmina humana en el preparado de epoetín a. Los sujetos con insufi� ciencia renal pueden experimentar empeoramiento de la hiper� tensión y, rara vez, crisis convulsivas. Este efecto adverso pare� ce relacionarse con la rapidez de expansión de la masa eritrocítica, y el impacto de dicha expansión sobre el volumen y la viscosi­dad sanguíneos. En pacientes en diálisis se han observado incre-

Capítl/lo 53 Fármacos hellwropuyl:fico.\ 1395

mentos de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial cuando el hematócrito aumenta con rapidez. Esta complicación puede evitarse con el uso de dosis rnás bajas de eritropoyetina, para incrementar el hematócrito de Un modo más gradual, y dar tjempo a que ocurra adaptación fisioJógka a] incremento de la masa eritrocítica. Resulta esencial la vigilancia estrecha de la presión arterial durante todo el tratamiento. Puede ser necesario titular la dosis de epoetín a, y ajustar el tratamiento antihiper­tensor del enfermo. A medida que ,el hematócrito mejora en pa� cientes en diálisis, la eficacia de esta última puede disminuir, y hay incremento de la tendencia a la coagulación en el aparato para diálisis y en el acceso vascular. Esto puede requerir ajuste cuidadoso de la heparinización durante la diálisis. La hiperten­si6n, las crisis convulsivas y la hipercoagulabilidad no han sido problemas importantes cuando se utiliza epoetín a en otras si� tuaciones clínicas.

FACTORES DEL CRECIMIENTO MIELOIDES

Son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la di­ferenciación de una o más líneas de células mieloides. Tam­bién aumentan la función de granulocitos y monocitos maduros. Se han producido formas recombinantes de Va­rios de los factores del crecimiento, entre ellos GM-CSF (Lee y col., 1985), G-CSF (Wong y col., 1985), IL-3 (Yang y col., 1986), M-CSF o CSF-I (Kawasaki y col., 1985), SCF (Huang y col., 1990) y, en fecha más reciente, trom­bopoyetina (Lok y col., 1994; de Sauvage y col., 1994; Kaushansky y col., 1994). La PIXY 321 (Williams y Park, 1991) es una proteína de fusión de GM-CSF e IL-3 COn potencial de factor del crecimiento para líneas de células mieloides y megacariocitos (cuadro 53-1).

Los factores del crecimiento mieloides se producen de manera natural en diversas células, entre ellas fibrobla�­tos, células endoteliales, macrófagos y células T (fig. 53-2). Son activos en concentraciones en extremo bajas. El GM-CSF tiene capacidad para estimular la prolifera­ción, diferenciación y función de diversas líneas de célu­las mieloides (fig. 53-l). Actúa de manera sinérgica con otros factores del crecimiento, incluso eritropoyetina, a nivel de la BFU. El GM-CSF estimula a la CFU-GEMM (granulocito/eritrocito/macrófago/megacarioci to), CFU­GM, CFU-G, CFU-M, CFU-E y CFU-Meg (megacariocito) para incrementar la producción de células. También hay aumento de la emigración, la fagocitosis, la producción de superóxido y la toxicidad mediada por células, dependien­te de anticuerpos, de neutrófilos, monocitos y eosinófilos. Esta actividad comprende la estimulación de la produc­ción de TNF, IL-I Y M-CSF.

La actividad del G-CSF es más específica. Su principal efecto es estimular la proliferación, diferenciación y fun­ción de la línea de granulocitos. Actúa de manera primaria sobre la CFU-G, aunque también tiene una participación sinérgica con la IL-3 y el GM-CSF en la estimulación de

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1396 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos henwtopoyéticos

IL-3 GM·CSF

IL-4

Célula B

Fig. 53-2. Interacciones entre citocina y célula.

·CSF

Los macrófagos, las células r, las células B y las células madre de la médula ósea interactúan por medio de varias citocinas (lL [interleu­cinas]·I, IL-2, IL-3, IlA, IFN [interferón]·y, GM·CSF y G·CSF) en respuesta a la exposición a bacterias o a un antígeno extraño. Véan­se, en el cuadro 53-1, las actividades funcionales de esas diversas citocinas.

otras líneas de células. El G-CSF aumenta las actividades fagocítica y citotóxica de los neutrófílos. Al contrario del GM·CSF, el G·CSF tiene poco efecto en los monocitos, macrófagos y eosinófílos.

Factor estimulante de colonias de granulocitos/macró­fagos (GM-CSF). El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína de 127 aminoácidos producida en levaduras. Salvo por una leucina sustitutiva en la posición 23, y cifras variables de glucosilación, es idéntico al GM-CSF endógeno. Si bien el sargramostim, al igual que el GM-CSF natural, tiene una amplia gama de actividades en células en cultivo, su efecto terapéutico pri­mario es la estimulación de la mielopoyesis. La aplicación clinica inicial del sargramostim fue en pacientes someti­dos a trasplante autólogo de médula Ósea. Al acortar la duración de la neutropenia, se redujo mucho la morbilidad por el trasplante, sin cambio de la supervivencia a largo plazo o el riesgo de inducir una recidiva temprana del pro­ceso maligno (Brand y col., 1988; Rabinowe y col., 1993). Está menos clara la función del tratamiento con GM·CSF ante trasplame alogénico (homólogo). El efecto del factor del crecimiento sobre la recuperación de neutrófílos es menos pronunciado en quienes reciben tratamiento profi· láctico para enfermedad de injerto contra huésped (EICH), y los estudios no han logrado mostrar un efecto importan· te sobre la morbilidad por trasplante, la supervivencia a largo plazo, la aparición de E1CH, o recidiva de enferme­dad. No obstante, puede mejorar la supervivencia en re· ceptores de trasplante que muestran fracaso temprano del injerto (Nemunaitis y col., 1990). Se ha utilizado sargra-

mostim para acortar el periodo de neutropenia y reducir la morbilidad en pacientes que reciben quimioterapia inten­siva (Gerhartz y col., 1993). También estimulará la mielo· poyesis en algunos individuos con mielodisplasia, anemia aplásica o neutropenia relacionada con SIDA (Groopman y col., 1987; Vadhan·Raj y col., 1987).

El sargramostim (PROKINE, LEUKINE) se administra en inyec­ción subcutánea o por infusión lenta y continua a razón de 125 a 500l'glm'/día. Las concentraciones plasmáticas de GM·CSF au· mentan con rapidez después de inyección subcutánea, y decli­nan con vida media de dos a tres horas. Por vía intravenosa, el goteo debe conservarse durante tres a seis horas. Después de trasplante de médula ósea o de quimioterapia intensiva, el sargramostim se administra a diario durante el periodo de neu­tropenia máxima hasta que se observa incremento sostenido del recuento de granulocitos. La biometría hemática frecuente re­sulta esencial para evitar un incremento excesivo del recuento de granulocitos. Es posible incrementar la dosis si el paciente no muestra respuesta después de siete a 14 días de tratamiento. Con todo, las dosis más altas se relacionan con efectos adversos más pronunciados, entre ellos dolor óseo, malestar general, síntomas parecidos a los de gripe, fiebre, diarrea, disnea y exantema. Los pacientes pueden ser en extremo sensibles al GM-CSF, con una reacción aguda a la primera dosis, que se caracteriza por rubor, hipotensión, náusea, vómito y disnea, con disminución de la saturación arterial de oxígeno por secuestro de granuloci­tos en la circulación pulmonar. Con la administración prolonga­da, pocos pacientes pueden presentar un síndrome de escape capilar, con edema periférico y derrames tanto pleurales como pericárdicos.

Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). El G·CSF recombinante (filgrastim) es una glucoproteína de 1 75 aminoácidos producida en Eseheriehia eolio Al con­trario del G-CSF natural, no está glucosilado y porta una metionina N-terminal adicional. El principal efecto del filgrastim es la estimulación de las CFU-G para incremen­tar la producción de neutrófilos (fig. 53-1). También au­menta las funciones fagocítica y citotóxica de los neutró· filos.

Se ha demostrado eficacia del filgrastim en el tratamiento de neutropenia grave consecutiva a trasplante autólogo de médula ósea y quimioterapia en dosis altas (Lieschke y Burgess, 1992).AI igual que el GM·CSF, el filgrastim acor· ta el periodo de neutropenia grave y reduce la morbilidad aunada a infecciones bacterianas y micóticas. Cuando se usa como parte de un régimen de quimioterapia intensivo, puede disminuir la frecuencia tanto de hospitalización por neutropenia febril, como las interrupciones del protocolo de quimioterapia. También se ha probado que el G·CSF es eficaz en el tratamiento de neutropenias congénitas grao ves. En pacientes con neutropenia cíclica, el tratamiento con G·CSF, si bien no elimina el ciclo de neutropenia, au· mentará la concentración de neutrófilos y acortará lo sufi­ciente la duración del ciclo como para prevenir infeccio­nes bacterianas recurrentes (Hammond y col., 1989). El

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tratamiento con filgrastim puede mejorar los recuentos de neutrófilos en algunos pacientes con mielodisplasia o daño de la médula ósea (anemia aplásica moderadamente grave o infiltracióll tumoral de la médula ósea). También es po­sible revertir parcial o totalmente la neutropenia de pa­cientes con SIDA que reciben zidovudina.

El filgrastim (NEUPOGEN) se administra en inyección subcu­tánea o por vía intravenosa rápida, 1 a 20 I'glkgldía. La dosis inicial común en sujetos que reciben quimioterapia mielosu­presora es de S I'glkg/día. La distribución y la tasa de depu­ración desde el plasma (vida media de 3.5 h) son similares para ambas vías de administración. Es posible utilizar administración intravenosa lenta y continua durante 24 h, para producir una con­centración sérica de equilibrio dinámico del factor del crecimien­to. Al igual que COn el tratamiento con GM-CSF, el filgrastim adminIstrado a diario después de trasplante de médula ósea o quimioterapia intensiva aumentará la producción de granuloci­tos y acortará el periodo de neutropenia grave. Es necesario hacer biometrÍa hemática frecuente para evaluar la eficacia del tratamiento. Puede requerirse ajuste de la dosificación con base en la respuesta de granulocitos, y la duración del tratamiento dependerá de la aplicación específica. En personas con trasplan­te de médula ósea y quimioterapia intensiva, puede requerirse administración diaria continua durante 14 a 21 dias o más, para cDrregir la neutropenia. Con quimioterapia menos intensiva, es posible que se requieran menos de siete días de tratamiento. En pacientes con SIDA que reciben zidovudina o sujetos con neutropenia cíclica, a menudo se requerirá tratamiento crónico con G-CSF.

Las reacciones adversas al filgrastim comprenden dolor óseo leve a moderado en quiet\es reciben dosis altas durante un perio­do prolongado, reacciones cutáneas locales después de la inyec­ción subcutánea y� rara vez, una vasculitis necrosante cutánea. Los individuos con antecedente de hipersensibilidad a proteínas producidas por E. co/i no han de re<:;ibir el fármaco. En quienes reciben filgrastim durante un periodo prolongado puede sobre­venir granulocitosis notoria, con re<:;uentos de más de 100 0001 ¡d. De cualquier modo, esto no se relaciona con morbilidad clí­nica o mortalidad informada, y se resuelve pronto una vez que se suspende el tratamiento. Se ha observado esplenomegalia leve a moderada en pa<:;ientes en tratamiento a largo plazo.

Se están investigando varias otras aplicaciones clínicas del GM-CSF y del G-eSF. Ambos factores del crecimiento aumentarán el número de células progenitoras de la mé­dula ósea en la circulación. Esto es beneficioso cuando se prepara a los enfermos para féresis de células madre. Se encuentran en proceso estudios clínicos que incorporan este último procedimiento como parte del trasplante de médula ósea. La administración postrasplante de células madre recolectadas, junto con G-CSF o GM-CSF puede reducir la gravedad de la neutropenia postrasplante. En el futuro, quizá sea posible efectuar trasplantes autólogos con el empleo de sólo las células madre reunidas mediante féresis.

Aún se requiere investigar la función de los factores del crecimiento mieloide en el tratamiento de enfermedades

Capítulo 53 Fármacos hematopovéticos 1397

hematológicas malignas y anemia aplásica. Un régimen de GM-CSF o G-CSF como parte del tratamiento de la leucemia puede incrementar la destrucción de células, al impulsarlas hacia la fase S del ciclo celular, en la cual ocu­rre replicación del DNA. Al mismo tiempo, el tratamiento con factores del crecimiento puede aumentar la tasa de recidivas al estimular células precursoras malignas. En pacientes con daño grave de la médula ósea, las combina­ciones de factores del crecimiento, incluso G-CSF, GM­CSF, SCF e IL-3, pueden ser más eficaces que la terapéu­tica con un solo factor del crecimiento. Estudios clínicos acerca de la PIXY321, una proteína de fusión del GM­CSF y la JL-3, han mostrado un efecto en la producción de neutrófilos comparable al del GM-CSF, junto con recu­peración más rápida de la producción de plaquetas. Aún así, la eficacia terapéutica un poco mayor de la PIXY32l puede relacionarse con mayor incidencia de efectos ad­versos.

Falta todavía derrnir las participaciones terapéuticas de otros factores del crecimiento. El M-CSF puede influir en la estimulación de la producción de monocitos y macrófa­gos, aunque con efectos adversos importantes, entre ellos esplenomegalia y trombocitopenia. Debido a su efecto pri­mario sobre precursores primitivos de la médula ósea, la IL-3 puede usarse en combinación con GM-CSF y G-CSF. Se ha demostrado que la administración de IL-3, seguida de GM-CSF, proporciona una mayor respuesta de neutró­filos que el GM-CSF solo (Ganser y col., 1992). Esta com­binación también puede ser más eficaz para favorecer la liberación de células madre CD34+ de la médula ósea en pacientes en quienes se realiza féresis de células madre. Es necesario estudiar el SCF, así como la IL-l, IL-6, IL-9 e IL-l l , solos y en combinaciones, así como con GM-CSF y G-CSF. También es necesario estudiar la combinación de IL-3, seguida de GM-CSF en protocolos que incluyan la readministración de células madre recolectadas, en cuan­to a su actividad favorecedora del crecimiento. Es posible que el CSF-l se utilice en el futuro en algunas formas de osteopetrosis, y puede usarse el GM-CSF en caso de proteinosis alveolar.

Trombopoyetina. La clonación y expresión recientes de una trombopoyetina humana recombinante, una citocina que estimula de manera selectiva la megacariocitopoyesis, es otro punto de referencia importante en la investigación de las aplicaciones terapéuticas de los factores del creci­miento hematopoyéticos (Lok y col., 1994, de Sauvage y col., 1994, Kaushansky y col., 1994). Si estudios clínicos futuros cumplen la promesa temprana de la capacidad de­mostrada de esta nueva citosina para aumentar Con rapi­dez el recuento de plaquetas en animales, el uso combina­do de trombopoyetina con C-CSF o GM-CSF junto con eritropoyetina, tendrá gran impacto en el tratamiento de enfermedades hematológicas primarias, y la anemia, neu­tropenia y trombocitopenia relacionadas con quimiotera-

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1398 Sección XIl Fármacos CO// acci/m en la sangre)' los órganos hematopoyeticos

pia en dosis altas. La disponibilidad de trombopoyetina debe ayudar a aliviar la trombocitopenia grave y reducir la necesidad de múltiples transfusiones de plaquetas, que en la actualidad son las principales limitaciones de mu­chos regímenes de quimioterapia.

11. FARMACOS EFICACES EN LA ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS HIPOCROMICAS

HIERRO Y SALES DEL HIERRO

La deficiencia de hierro, o ferropenia, es la causa más fre­cuente de anemia nutricional en seres humanos. Cuando la deficiencia es grave, se produce una anemia microcítica, hipocrómica, característica. No obstante, el impacto de la deficiencia de hierro no se limita al eritrón (Dallman, 1982). El hierro también es un componente esencial de la mio­globina, de enzimas del hem como los citocromos, la catalasa y la peroxidasa, y de enzimas metaloflavoproteí­nas, entre ellas xantina oxidasa y la enzima mitocondrial a-glicerofosfato oxidasa. La deficiencia de hierro puede afectar el metabolismo en los músculos, independiente­mente del efecto de la anemia en el aporte de oxígeno. Esto bien puede reflejar un decremento de la actividad de las enzimas mitocondriales dependientes de hierro. La de­ficiencia de este metal también se ha relacionado con pro­blemas conductuales y de aprendizaje en el niño, y con anormalidades del metabolismo de las catecolaminas y, po­siblemente, de la producción de calor (Pollit y Leibel, 1982; Martínez-Torres y col., 1984). El conocimiento de la fun­ción omnipresente del hierro ha estimulado considerable interés por la detección temprana y precisa de la deficien­cia de hierro y su prevención.

Historia. Los médicos europeos utilizaron el hierro durante toda la Edad Media y el Renacimiento, aunque con poco cono­cimiento de causa. Si bien durante el siglo XVI empezó a recono­cerse la participación de la deficiencia de hierro en la entonces prevaleciente "enfennedad verde" o clorosis de las mujeres ado­lescentes. se atribuye apropiadamente a Sydenham la identifica­ción del hierro como un remedio específico que reemplazaría a las sangrías y las purgas. Lemery y GeolTry, en 1713, proporcio­naron pruebas más directas de la relación, al mostrar que el hie­rro estaba presente en la sangre (ceniza) (Christian, 1903). En 1832, el médico francés Pierre Blaud reconoció que el fracaso del tratamiento de la clorosis se debía al uso de dosis demasiado pequeñas del mineral, e infonnó la curación rápida de 30 pa­cientes que recibieron una mezcla a partes iguales de sulfato ferroso y carbonato de potasio en dosis que aumentaron hasta 770 mg de hierro elemental al día. Durante muchos años, el so­brino de Blaud distribuyó las "auténticas píldoras de Blaud" en todo el mundo. Hasta el último decenio del siglo XIX, el trata­miento de la anemia mediante la administración de hierro siguió los principios enunciados por Sydenham y Blaud. En esa época, las enseñanzas de Bunge, Quincke, von Noorden y otros susci-

taron dudas acerca de este método sencillo para el tratamiento de la clorosis. La dosis de hierro empleada era mínima, y la ineficacia resultante desacreditó el tratamiento. No fue hasta los decenios tercero y cuarto del presente siglo, a través de los es­fuerzos de Faber y Gram, Bloomlield, Heath y colaboradores, así como de Reimann y colaboradores, cuando debieron reapren­derse las enseñanzas de los antecesores.

Durante el último medio siglo se han dilucidado muchos as­pectos del metabolismo del hierro en seres humanos. En 1937, McCance y Widdowson emitieron informes acerca del balance de hierro que sugirieron absorción y excreción diarias limitadas del elemento. Al mismo tiempo, Heilmeyer y Plotner (1937) midieron la concentración plasmática del metal, y postularon su función en el transporte. En 1947 LaureU presentó información similar acerca de la proteína de transporte de hierro plasmático, a la cual denominó transferrina. Hahn y colaboradores (1943) introdujeron el uso de isótopos radiactivos de hierro como mé­todo de cuantificar la absorción, y demostraron la capacidad de la mucosa intestinal para regular esta función. Durante el dece­nio siguiente, Huff y colaboradores (1950) emprendieron estu­dios isotópicos acerca del intercambio interno de hierro. Tam­bién se crearon mediciones clínicas prácticas del grado de saturación de la transferrina y de la protoporfirina eritrocítica, para permitir la detección de eritropoyesis con deficiencia de hierro, si bien la cuantificación del metal en la ferrltina plasmá­tica y en la médula ósea puede revelar el estado de las reservas corporales (Bothwell y col., 1979).

El hierro y el ambiente. En la naturaleza, el hierro se presen­ta en gran parte en la forma de óxido o hidróxido férrico, o de polímeros. En dicho estado, su biodisponibilidad biológica es limitada a menos que se haga soluble mediante ácidos o quelan­tes. Por ejemplo, para satisfacer sus necesidades, las bacterias y algunos vegetales producen quelantes de alta afinidad que ex­traen este elemento del entorno. Casi todos los mamíferos tie­nen pocas dificultades para obtener hierro, dada su amplia in­gestión, y quizá una mayor eficiencia de su absorción. No obstante, los seres humanos parecen ser una excepción. Aun cuan­do la ingestión total de hierro elemental en la dieta por lo gene­ral excede las cantidades requeridas, la biodisponibilidad del metal ingerido es limitada.

Metabolismo del hierro. Las reservas corporales de hie­rro se dividen entre compuestos que contienen hierro esen­cial y hierro excesivo, que se conserva en reservas. Desde un punto de vista cuantitativo, la hemoglobina domina la fracción esencial (cuadro 53-2). Esta proteína, con peso molecular de 64 500 Da, contiene cuatro átomos de hierro por molécula, lo que asciende a 1.1 mg de hierro por mili­litro de eritrocitos (20 mM). Otras formas de hierro esen­cial incluyen mioglobina y diversas enzimas dependientes de hierro en hem y no hem. La ferritina es la proteína de almacenamiento de hierro, y existe como moléculas indi­viduales o en forma agregada. La apoferritina tiene peso molecular de unos 450 000, y está compuesta de 24 sub­unidades de polipéptidos; éstas forman una armazón ex­terna dentro de la cual reside una cavidad de almacena­miento para óxido férrico fosfato hidratado polinuclear.

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Cuadro 53-2. Contenido corporal de hierro

Varones Mujeres

II1glkg de peso corporal

Hierro esencial Hemoglobina 3 1 28 Mioglobína y enzimas 6 5

Almacenamiento de hierro 13 4

Total 50 37

Más de 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de este metal por molécula de ferritina). La ferritina agregada, denominada hemosiderína y visible al microscopio óptico, constituye cerca de 33% de las reser­vas normales, fracción que aumenta conforme lo hacen las reservas. Los dos sitios predominantes de almacena­miento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos, aunque también hay cierto almacenamiento en el músculo (Bothwell y col., 1979).

El intercambio interno de hierro se logra mediante la proteína plasmática transferrina (Aisen y Brown, 1977). Esta ,8¡-glucoproteína tiene peso molecular de alrededor de 76 000, Y dos sitios de unión para hierro férrico. El hie­rro se libera de la transferrina para ocupar sitios intracelu­lares por medio de receptores de transferrina específicos en la membrana plasmática. El complejo de hierro-trans­ferrina se une al receptor, y el complejo ternario es capta­do mediante endocitosis mediada por el receptor. El hierro se disocia después, de una manera dependiente del pH, en un compartimiento vesicular intracelular acídico (los endo­somas), y el receptor regresa la apotransferrina a la super­ficie celular, donde se libera hacia el medio extracelular (Klausner, 1983).

Las células humanas regulan su expresión de ferritina intracelular y de receptores de transferrina, en respuesta al aporte de hierro. Cuando el hierro es abundante, se re­duce la síntesis de receptores de transferrina, y aumenta la producción de ferritina. Por el contrario, en la deficiencia, las células expresan mayor número de receptores de trans­ferrina y reducen las concentraciones de ferritina para au­mentar al máximo la captación y evitar desviación del hie­rro hacia reservas. El aislamiento de los genes que codifican la ferritina y el receptor de transferrina en el ser humano, ha permitido definir mejor la base molecular de esta re­gulación. Dependiendo de la magnitud del aporte de hie­rro, la llamada proteína de unión a elemento con capaci­dad de respuesta al hierro (IRE-BP) regula la tasa de traducción y la estabilidad de los RNA mensajeros (mRNA) que codifican la ferritina y el receptor de transferrina (Klausner, 1993).

El flujo de hierro a través del plasma asciende a un total de 30 a 40 mg/día en adultos (unos 0.46 mglkg del peso

Capirulo 53 Fármaco,\' IrcI/IO(()p(H,aic()s 1399

corporal) (Finch y Huebers, 1982) .. La principal circula­ción interna de este elemento comprende el eritrón y las células reticuloendoteliales (fig. 53-3). Cerca de 80% del hierro en el plasma va a la médula ósea eritroide para que­dar integrado en eritrocitos nuevos; esos normalmente cir­culan unos 120 días, antes de someterse a catabolismo por el sistema reticuloendotelial. En ese momento, una parte del hierro regresa de inmediato al plasma unido a transfe­rrina, si bien otras se incorporan a las reservas de ferritina de las células reticuloendoteliales, y regresan a la circula­ción de manera más gradual. Estudios con isótopos indi­can cierto grado de pérdida de hierro en este proceso, en el cual las células defectuosas o partes no usadas del metal que contienen se transfieren a las células reticuloendote­liales durante la maduración, sin pasar por la sangre circu­lante. Cuando hay anormalidades de la maduración de eri­trocitos, la porción predominante de hierro asimilada por la médula ósea eritroide puede localizarse con rapidez en las células reticuloendoteliales conforme los precursores defectuosos de eritrocitos se desintegran; es lo que Se de­nomina eritropoyesis ineficaz. Con la aplasia eritrocítica, la tasa de recambio de hierro en el plasma puede estar re­ducida hasta 50% o más; en esas circunstancias todo el hierro va al hepatocito para almacenamiento.

La característica más notoria del metabolismo del hie­rro es el grado en que se conservan las reservas corpora­les. Los varones normales sólo pierden \0% del total al

HIERRO EN LA DIETA 14 ± 4 mg/dla;

cerca de 6 mg/1 000 kcal

MUCOSA INTESTINAL Absorción aproximada de 1 mg/día

HIERRO PLASMATICO �

Fondo común de unos 3 mg; recambio

/ap,ox;mado de 'OX/dla � MEDULA OSEA ERITROIDE �IQUIDO INTERSTICIAL

Captación de alrededOr + de 25 mg/dla .-I INTERCAMBIO EN EL + PARENQUIMA, ESPECIAL·

ERITROCITOS MENTE El HJGAl?O CIRCULANTES Cerca de 6 mg/dla

Fondo común de unos 2 100 mg; recambio t

diario de 18 mg RESERVAS DE FERRITINA

� RETICULOENDOTEUO / 25 mg/día desde el eritrón

Fig. 53·3. Vías del metabolismo del hierro en seres humanos (se omite la expresión).

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1400 Sección XlI Fúrmacos COII acciún en /a sangre ,' /n<; {u;t!,(/!/(J.\' hemalopoyéticns

año, es decir, cerca de 1 mgldía. Hasta 66% de este hierro se excreta a partir del tubo digestivo como eritrocitos ex­travasados, hierro en la bilis, y hierro en células de muco­sa exfoliadas. El otro 34% se explica por pequeños volú­menes de hierro en la piel descamada y en la orina. Las pérdidas fisiológicas de hierro en varones varían mucho, desde 0.5 mg en el individuo con deficiencia de hierro hasta 1.5 a 2 mgldía cuando el mineral se consume en exceso. En mujeres sobrevienen pérdidas adicionales debido a la m¡rlstruación. Si bien la pérdida promedio �n mujeres que menstruan es de alrededor de 0.5 mg al dla, 1 0% de las mujeres normales en edad fértil pierden más de 2 mg al día. El embarazo impone una necesidad aún mayor del metal (cuadro 53-3). Otras causas de pérdida de hierro son la donación de sangre, el uso de antiinflamatorios que ori­ginan hemorragia de la mucosa gástrica, y enfermedad gastrointestinal con hemorragia concomitante. Son mucho más raras la hemosiderinuria que aparece luego de hemó­lisis intravascular, y la siderosis pulmonar, en la cual el hierro se deposita en los pulmones y deja de estar disponi­ble para el resto del organismo.

Lo limitado de las pérdidas fisiológicas de hierro subra­ya la primordial importancia de la absorción como factor determinante del contenido corporal. Lamentablemente, la naturaleza bioquímica del proceso de absorción se entien­de apenas en términos generales. Después de la acidifica­ción y digestión parcial de los alimentos en el estómago, su contenido del metal se presenta a la mucosa intestinal en la forma de hierro inorgánico o hierro hem. Esas frac­ciones son captadas por las células de absorción del duo­deno y la parte alta del intestino delgado, y el hierro se transporta de manera directa hacia el plasma o se almace­na como ferritina en las mucosas. La absorción parece es­tar regulada por un solo factor de transcripción hematopo­yético (NF-E,), que enlaza el transporte intestinal con la

Cuadro 53-3. Necesidad de hierro durante el embarazo

Promedio, Límites, mg mg

Pérdida externa de hierro 170 150 a 200

Expansión de la masa eritrocítica 450 200 a 600

Hierro fetal 270 200 a 370

Hierro en la placenta y el cordón 90 30 a 170

Pérdida de sangre en el momento 150 90 a 3 1 0 del parto

Necesidad total* 980 580 a l 340

Costo del embarazot 680 440 a l 050

• No incluye la pérdida de sangre durante el parto. t Hierro perdido por la madre; no incluye la expansión de la masa

eritrocítica. Fuente: según el Council on Foods and Nutrition, 1968. Cortesla delJour­

na/ of the American MedicaJ Association.

eritropoyesis bajo el control general de un gen que está en el cromosoma 6 (Peters y col., 1993). La absorción nor­mal es de cerca de 1 mgldía en varones adultos, y de l A mgldía e n mujeres adultas. Ocurre incremento de la capta­ción y del aporte de hierro hacia la circulación cuando su ingestión es deficiente, se agotan sus reservas, o la eritro­poyesis está aumentada. Con todo, en situaciones norma­les, lo más que puede absorberse son 3 a 4 mg de hierro en la dieta.

Necesidad diaria y disponibilidad de hierro en la dieta. La ración necesaria de este elemento está deter­minada por las pérdidas fisiológicas obligatorias, y las ne­cesidades impuestas por el crecimiento. De este modo, los varones adultos requieren sólo 13 Ilglkg/día (cerca de 1 mg), si bien las mujeres que menstruan requieren alrede­dor de 211lglkgldía (cerca de l A mg). Durante los últimos dos trimestres del embarazo, la ración diaria recomendada aumenta a cerca de 80 Ilglkg (5 a 6 mg), y el lactante tiene necesidades similares debido a su crecimiento rápido. Esas cantidades requeridas (cuadro 53-4) deben considerarse en el contexto del volumen de hierro en la dieta disponible para absorción.

En países industrializados la dieta contiene típicamente alrededor de 6 mg de hierro por 1 000 kcal; por tanto, la ingestión diaria promedio de varones adultos es de 12 a 20 mg, y de mujeres adultas de 8 a 15 mg. Son alimentos con alto contenido del mineral (más de 5 mgllOO g) algunas vísceras (p. ej., hígado y corazón), la levadura de cerve­za, el germen de trigo, la yema de huevo, las ostras y al­gunas frutas y leguminosas secas (habas, frijoles); tienen bajo contenido de hierro (menos de 1 mgl 1 00 g) la leche y productos lácteos, así como la mayor parte de los ve­getales no verdes. El contenido de este metal en los ali­mentos depende también de su preparación, puesto que aumenta también cuando éstos se cocinan en utensilios de hierro.

No obstante la importancia evidente del contenido de hierro en la dieta, tiene mayor trascendencia nutricional la biodisponibilidad del metal contenido en los alimentos (Hallberg, 1981). El hierro hem es mucho más utilizable, y su absorción es independiente de la composición de la dieta. La fracción hem, que constituye sólo 6% del metal en la dieta, representa 30% del hierro absorbido. Aun así, la disponibilidad de la fracción no hem merece mayor aten­ción, puesto que representa con mucho el volumen mayor de hierro en la dieta de individuos de nivel socioeconómi­co bajo. En una dieta vegetariana, el hierro no hem se ab­sorbe muy poco, a causa del efecto inhibidor de diversos componentes de la dieta, en particular los fosfatos (Layrisse y Martínez-Torres, 1971). Se sabe que dos sustancias faci­litan la absorción del hierro no hem: ácido ascórbico y car­ne. El ascorbato forma complejos con el hierro, reduce el hierro férrico a ferroso, o lleva a cabo ambos procesos a la vez. Si bien la carne facilita la absorción de hierro al esti-

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Capítulo 53 Fármacos hcmatopoyéticos 1401

Cuadro 53-4. Ingestión y absorción diarias de hierro

Requerimiento Hierro disponible en una dieta de hierro. inadecuada y una adecuada. Factor de seguridad.

Sujeto ¡;.glkg

Lactante 67 Niño 22 Adolescente (varón) 2 1 Adolescente (mujer) 20 Adulto (varón) 1 3 Adulto (mujer) 2 1 Media a final del embarazo 80

mular la producción de ácido gástrico, es posible que tam­bién participe algún otro efecto, todavía no identificado. Una u otra de estas sustancias puede aumentar la disponi­bilidad varias veces. De este modo, las valoraciones del hierro en la dieta deben incluir no sólo el volumen ingeri­do, sino también una estimación de su disponibilidad con base en la ingestión de sustancias que aumentan o inhiben su absorción y las reservas del metal (fig. 53-4; Monsen y col., 1978).

En el cuadro 53-4· se comparan las raciones necesarias con la cantidad de hierro disponible en la dieta. Resulta evidente que el embarazo y la lactancia representan perio­dos de balance negativo. Las mujeres que menstruan tam­bién tienen riesgo, si bien el balance de hierro en varones adultos y mujeres que no menstruan es razonablemente

20 *' w - 15 o ;:¡ Z w

O I '" � � 10 ... ... ... ...

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0 0 ...... U'J a: _ - _.o

o Reservas

250 mg

500mg ce a: 5 _ -« � t:,:-:_-:._-_-_-_-_-:-o-:: ___

- - - - -o 1 000 mg

o+-------�----� Baja Media Alta

DISPONIBILIDAD DE HIERRO NO HEM

Fig. 53-4. Efecto del estado en cuanto a hierro sobre la absorción del hierro no hem en los alimentos.

Porcentajes de hierro absorbido durante dietas de biodisponibilidad baja, media y alta en individuos con reservas de hierro de O, 250, 500 Y 1 000 mg. (Según Monsen et aL, 1 978. © American Journal of Clinical Nutrition. Cortesía de la American Society for Clinical Nutrition.)

¡;.glkg hierro disponible/requerido

33 a 66 0.5 a l 48 a 96 2 a 4 30 a 60 1 .5 a 3 30 a 60 1 .5 a 3 26 a 52 2 a 4 18 a 36 1 a 2 1 8 a 36 0.22 a 0.45

seguro; la diferencia entre el aporte en la dieta y las racio­nes necesarias se refleja en el volumen de las reservas de este elemento. Estas últimas serán bajas o nulas cuando el balance de hierro sea precario, y altas cuando sea favora­ble (cuadro 53-2). De este modo, en lactantes mayores de tres meses, y en embarazadas que han superado el primer trimestre, las reservas de hierro son insignificantes. Las reservas de hierro en mujeres que menstruan son cerca de 33% de las que se encuentran en varones adultos, lo que indica el grado en que la pérdida diaria promedio adicional de unos 0.5 mg de hierro afecta el balance de este com­ponente.

Deficiencia de hierro. La prevalencia de anemia ferro­pénica depende del nivel económico de la población, y de los métodos que se utilicen para su valoración. En países no industrializados pueden estar afectados hasta 20 a 40% de los lactantes y las embarazadas (WHO Joint Meeting, 1975), si bien los estudios realizados en Estados Unidos sugieren que la prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en mujeres y varones adultos es de apenas 0.2 a 3% (Cook y col., 1986). Se ha alcanzado mejor balance de hierro mediante la práctica de enriquecimiento del flúor, por el uso de fórmulas enriquecidas con hierro para lac­tantes, y por medio de la prescripción de complementos durante el embarazo.

Se produce anemia ferropénica cuando la ingesta de hie­rro resulta insuficiente para satisfacer las necesidades nor­males (deficiencia de hierro nutricional), a pérdida de san­gre, y a alguna interferencia en la absorción de hierro. En . Estados Unidos, casi todas las ferropenias nutricionales son leves. Grados moderados a graves de deficiencia sue­len deberse a pérdida de sangre del tubo digestivo o, en mujeres; del útero. El aprovechamiento del hierro de los alimentos suele deteriorarse en casos de gastrcctomía par­cial o mal absorción en el intestino delgado.

El reconocimiento de la deficiencia de hierro se fundamenta en una apreciación de la secuencia de fenómenos que conducen

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1402 Secci/m XII Fármacos COI! acciol/ el! la sangre y los órganos helllolopoyélicos

a agotamiento de las reservas (Hillman y Finch, 1 99 1). Un ba­lance negativo origina primero reducción de las reservas y, cpn el tiempo, un decremento paralelo del hierro en los eritrocitos y las enzimas relacionadas con el metal (fig. 53-5). En adultos, el agotamiento de las reservas puede expresarse por valores de fe­rritina plasmática de menos de 1 2f.ig/L, y por la falta de hemosi­derina reticuloendotelial en el material aspirado de médula ósea. La critropoyesis con deficiencia de hierro, definida como aporte subóptimo de hierro al eritrón, se identifica por saturación dis­minuida de transferrina a menos de 1 6% o por un incremento anormal de la protoporfirina eritrocítica. La anemia ferropénica se relaciona con decremento identificable de la concentración de hemoglobina en la sangre. Sin embargo, la variación fisioló­gica de las cifras de hemoglobina es tan grande, que sólo 50% de los individuos con eritropoyesis ferropénica se identifican con base en la anemia (Cook y col., 1976). Además, durante la lac­tancia y la niñez los valores "normales" de hemoglobina y hie­rro difieren, a causa del aporte más restringido del metal en pre­escolares (Da liman y col., 1980).

La importancia de la deficiencia leve de hierro radica más en la identificación de la causa fundamental de la deficiencia que en cualquier síntoma relacionado con el estado deficiente. Dada la frecuencia de la ferropenia durante la lactancia y en la mujer menstruante O la embarazada, la necesidad de una valoración exhaustiva en esos casos suele estar determinada por la grave­dad de la anemia. No obstante, la deficiencia de hierro en varo­nes o mujeres posmenopáusicas exige la búsqueda de un sitio de hemorragia.

Aun cuando la anemia microcítica es el indicador más fre­cuente de la deficiencia de hierro, se requieren pruebas de labo-

Reservas de hierro

Hierro en el eritrón

Transferrina mi (mM)

Ferritina

Sideroblastos, %

Protoporfi rina en los E J./g/100 mi de E (pmol/L de E)

Eritrocitos

Normal

. 3+

330 ± 30 (59 ± 5) 100 ± 60

1 1 5 ± 50 (21 ± 9)

40 a 60

30 10.531

Normal

ratorio, como cuantificación de la saturación de transferrina, pro­toporfirina eritrocítica y ferritina plasmática, para distinguir en­tre la ferropenia y otras causas de microcitosis. Estas medicio­nes son de especial utilidad cuando los eritrocitos circulantes todavía no son microcíticos debido a la naturaleza reciente de la pérdida de sangre, pero el aporte de hierro está limitando la eritro­poyesis. Es más dificil distinguir entre la ferropenia verdadera y la eritropoyesis con deficiencia de hierro debida a inflamación. En esta última situación, las reservas de hierro en realidad están aumentadas, pero está bloqueada la liberación del metal de las células reticuloendoteliales; la concentración plasmática de hie­rro está disminuida, y su aporte a la médula ósea eritroide se torna insuficiente. En estas circunstancias, el aumento de las reservas puede demostrarse de manera directa mediante examen de material aspirado de la médula ósea, o deducirse de la cuan­tificación de una concentración alta de ferritina en el plasma (Lipschitz y col., 1974).

Tratamiento de la deficiencia de hierro

Principios terapéuticos generales. La respuesta de la anemia ferropénica al tratamiento depende de varios fac­tores, entre ellos la causa y gravedad de la deficiencia, la presencia de otras enfermedades complican tes, y la capa­cidad del enfermo para tolerar el hierro medicinal y absor­berlo. El tratamiento eficaz va seguido de incremento de la tasa de producción de eritrocitos. La magnitud del in­cremento es proporcional a la gravedad de la anemia y la

Agotamiento de hierro

40 a 60

30 10.531

Normal

Eritropoyesis con deficiencia de hierro

o 390 1701

Anemia ferropénica

o 410 1731

< 1 0

<40 ( <7)

<10

200 13.51

Pig. 53-5. Cambios secuenciale�· (de izquierda a derecha) en la aparición de deficiencia de hierro en adultos.

Los rectángulos encierran resultados anormales de pruebas. Fe médula ósea RE, hemosiderina reticuloendotclia!; E, eritrocitos. (Tomado de Hillman y Finch, 1991, según modificaciones de Bothwell y Finch, 1962. Cortesía de F. Á. Davis Co.)

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cantidad de hierro que queda a disposición de la médula ósea. Los estudios efectuados por HiIlman y Henderson (1969) dan cierta idea de la importancia de la relación en-, tre el aporte de hierro y la producción de la médula ósea. Al realizar flebotomías en sujetos normales, la eritropoyesis se redujo a menos de 33% de la tasa normal cuando la concentración plasmática de hierro era de menos de 12.5 11M (70 ,ug/dl). Por 10 contrario, la producción aumentó a más de tres veces la tasa basal cuando la concentración plasmática del metal fue de 1 3.4 a 26.9 ,uM (75 Y l 50 ,ug/ di). Las tasas más altas de eritropoyesis ocurrieron en per­sonas con incremento de la destrucción de eritrocitos y concentraciones altas de hierro en el plasma; esta situa­ción se observa en pacientes con eritropoyesis ineficaz o cuando está ocurriendo hemólisis de eritrocitos maduros.

La magnitud de la respuesta de la médula ósea también es un reflejo de la gravedad de la anemia y, por inferencia, del grado de estimulación de precursores de la médula ósea por la eritropoyetina. Esto presupone, por supuesto, que la médula ósea tiene capacidad de respuesta normal. Una enfermedad intrínseca de la médula ósea o, con mayor fre­cuencia, una enfermedad complicante (como ·un trastorno inflamatorio) pueden disminuir la reacción al tratamiento. La hemorragia continua también interferirá con la respuesta en cuanto a hemoglobina, aunque los reticulocitos prolife­rarán. La capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro administrado es otro factor importante en la deter­minación de la tasa de respuesta. La tolerancia gastroin­testinal al mineral tiene límites claros. Además, el intesti­no delgado regula su absorción y puede limitar su entrada al torrente sanguíneo. Este fenómeno impone un máximo a la cantidad del metal que puede suministrarse por vía oral. En presencia de anemia moderada, las dosis orales máximas proporcionarán 40 a 60 mg/día de hierro a la médula ósea eritroide, cantidad suficiente para la produc­ción de eritrocitos a una tasa dos a tres veces mayor que 10 normal.

La respuesta al tratamiento con hierro puede valorarse con base en el ritmo de producción de reticulocitos y la rapidez de aumento de la concentración de hemoglobina o el hematócrito. A sólo cuatro a siete días de iniciado el tratamiento, se observa un incremento modesto del Índice de reticulocitos. Después de una semana de tratamiento debe constatarse un incremento sus· ceptible de los valores de hemoglobina o de hematócrito. Si la concentración de hemoglobina previa al tratamiento se ha redu­cido en más de 30 g/L, se observa un incremento promedio de hemoglobina de 2 gIL/día con las dosis terapéuticas habituales de hierro, administradas por vía oral o parenteral. Cabe hacer notar que esta cantidad es menor que los 6 gIL/día (tres a cuatro veces la basal) que la médula ósea eritroide puede alcanzar cuan­do el aporte de hierro es óptimo, lo que indica que cualquier vía de administración puede proporcionar suficiente hierro para eritropoyesis máxima. No es posible juzgar la eficacia del trata­miento, a sólo tres a cuatro semanas de haberlo iniciado. En ese momento, un aumento de 20 giL o más de la concentración de

Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1403

hemoglobina debe considerarse como una respuesta positiva, siempre y cuando ningún otro cambio en el estado clínico pueda explicar la mejoría. También se supone que el enfermo no habrá recibido transfusión durante ese periodo.

Si la respuesta al hierro por vía oral resulta inadecuada, es necesario reconsiderar el diagnóstico. Se llevará a cabo una va­loración de laboratorio completa. y han de valorarse factores como la presencia de una enfennedad inflamatoria concurrente o apego inadecuado a la prescripción. Resulta evidente que debe buscarse alguna causa de hemorragia continua. Cuando no se encuentre otra explicación. deberá considerarse una valoración de la capacidad del paciente para absorber el hierro por vía oral. Si no ocurre respuesta favorable, no se justifica prolongar tres o cuatro semanas más el tratamiento.

Una vez que se demuestre respuesta a la administración oral, el tratamiento deberá continuar hasta que la hemoglobina se normalice. Puede extenderse cuando sea deseable establecer re­servas del metal, 10 cual, sin embargo, puede requerir un perio­do considerable, puesto que la tasa de absorción de hierro por el intestino disminuirá mucho confonne se reconstituyen las reser­vas del elemento. El uso profiláctico de hierro por vía oral se reservará para pacientes de alto riesgo, entre ellos embarazadas, mujeres con pérdida excesiva de sangre menstrual, y lactantes. Los complementos de hierro pueden ser útiles para lactantes en crecimiento rápido que llevan dietas subestándar, y para adultos con una causa identificada de pérdida crónica de sangre. Salvo en lactantes, en quienes se utilizan de manera sistemática fór­mulas complementadas, no es recomendable el empleo de mez­clas de vitaminas y minerales de libre venta (no prescritos) para prevenir la deficiencia de hierro.

Tratamiento con hierro por vía oral. El sulfato ferroso por vía oral, el más económico de los preparados de hie­rro, es el más adecuado para tratar la deficiencia de dicho elemento (eallender, 1 974; BothweU y col., 1979). Las sales ferrosas se absorben unas tres veces mejor que las férricas, y la discrepancia se hace aún mayor ante dosi­ficaciones altas (Brise y HaUberg, 1962). Las variaciones en el tipo de sal ferrosa que se utilice influyen relativa­mente poco en la biodisponibilidad, y las sales sulfato, fumarato, succinato, gluconato y otras, se absorben casi igual.

El sulfato ferroso (sulfato de hierro, FEosoL, otros) es la sal hidratada, FeSO, . 7H,O, que contiene 20% de hierro. También se cuenta con sulfato ferroso seco (JO% de hierro elemental). El fomarala ferroso (FEOSTAT, otros) contiene 33% de hierro y es moderadamente hidrosoluble, estable y casi insípido. El gluco­nato ferroso (FERGON, otros) se ha utilizado con buenos resulta­dos en el tratamiento de la anemia ferropénica. El gluconato con­tiene 12% de hierro. El complejo de polisacárido-hierro (NIFEREX, otros), un compuesto de ferrihidrita y carbohidrato. es otra pre­paración con absorción comparable. La dosis efectiva de todos esos preparados se basa en el contenido de hierro.

Otros compuestos de hierro tienen utilidad en el enriqueci­miento de alimentos. El hierro reducido (hierro metálico, hierro elemental) es igual de eficaz que el sulfato ferroso, siempre y cuando el material empleado tenga partículas pequeñas. El ferrum

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1404 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los árganos hematopoyéticos

reductum, y las sales fosfato de hierro, de particulas grandes, tienen mucho menor biodisponibilidad (Cook y col., 1973), y su empleo para el enriquecimiento de alimentos sin duda es la cau­sa de parte de la confusión respecto a la eficacia. Se ha demos­trado que el edetato férrico tiene biodisponibilidad adecuada, y ofrece ventajas en cuanto a la conservación del aspecto y sabor normales de los alimentos (Viteri y col., 1978).

En las tabletas de hierro tiene mayor importancia la cantidad del metal que la masa de la sal total. También es esencial que la cubierta de la tableta se disuelva con rapidez en el estómago. Dado que el hierro regularmente se absorbe en la parte alta del intestino delgado, sorprenden los infonnes de que ciertos prepa­rados de liberación tardía resultan eficaces, y se ha dicho que lo son aún más que el sulfato ferroso cuando se toman con las co­midas. Con todo, varian los infonnes acerca de la absorción cuan­do se utiliza este tipo de preparados. A pesar de que se cuenta con diversas fónnulas de liberación tardía, la infonnación res­pecto a su biodisponibilidad es limitada, por lo que su eficacia resulta cuestionable.

Se han comercializado diversas sustancias diseñadas para aumentar la absorción de hierro, entre ellas fánnacos que actúan en la superficie, carbohidratos, sales inorgánicas, aminoácidos y vitaminas. Una de las más conocidas es el ácido ascórbico; cuando está presente en un volumen de 200 mg o más, dicho ácido aumenta en por lo menos 30% la absorción del hierro me­dicinal. Aún así, la captación aumentada se relaciona con un in­cremento importante de la incidencia de efectos adversos (Hall­berg y col., 1966); por tanto, la adición de ácido ascórbico parece plantear pocas ventajas sobre el incremento del volumen de hie­rro administrado. No es recomendable utilizar preparados que contienen otros compuestos con acciones terapéuticas propias, como vitamina B12, folato o cobalto. puesto que es dificil inter­pretar la respuesta a la combinación.

La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de unos 200 mg de hierro al día (2 a 3 mglkg), administrados en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 1 5 a 30 kg pueden tomar 50% de la dosis promedio para adultos, si bien los preescolares y los lactantes pueden tolerar dosis relativamente grandes, por ejemplo, 5 mglkg. La dosis utilizada es un término medio práctico entre el efecto terapéutico deseado y los efectos tóxicos. Para profilaxia, y ante una deficiencia nutricional leve del metal. pueden utilizarse dosis modestas. Cuando el objetivo es prevenir la ferropenia en embarazadas. por ejemplo, dosis de 15 a 30 mg de hierro al dia resultan suficientes para satisfacer la ración diaria recomendada de 3 a 6 mg durante los últimos dos trimestres. Cuando el propósito es tratar anemia ferropénica, pero las circunstancias no demandan prisa, puede utilizarse una dosis total de unos 100 mg (35 mg tres veces al dial.

En el cuadro 53-5 se presentan 18.S respuestas esperadas para diferentes regímenes de dosificación por via oral. No obstante, esos efectos varían según la gravedad de la anemia ferropénica y la hora de ingestión del hierro respecto a las comidas. La bio­disponibilidad del que se ingiere con los alimentos tiende a ser 50 o 33% de la que se observa en ayuno (Grebe y col., 1975). Los antiácidos también reducen su absorción si se toman a la misma hora. Siempre es preferible administrar el metal en es­tado de ayuno, si bien es necesario reducir la dosis, debido a efectos adversos gastrointestinales. Los pacientes que requieren tratamiento máximo, para estimular una respuesta rápida o contra­restar hemorragia continua, pueden recibir hasta 120 mg de hie-

Cuadro 53-S. Respuesta promedio a la administración

oral de hierro

Absorción Incremento de Dosis total, estimada la hemoglobina,

mg de hierro giL de sangre al día % mg al día

35 40 1 4 0.7

105 24 25 1.4

195 18 35 1.9

390 1 2 45 2.2

rro cuatro veces al día. La hora en que se dé la dosis es impor­tante. Las tasas altas y sostenidas de producción de eritrocitos requieren un aporte ininterrumpido de este elemento. Las dosis orales deben darse a intervalos regulares, para conservar

� una

concentración alta en el plasma. La duración del régimen depende de la tasa de recuperación

de hemoglobina, y del deseo de crear reservas de hierro. La pri­mera depende de la gravedad de la anemia. Con una tasa diaria de reparación de 2 g de hemoglobina por litro de sangre entera, la masa eritrocítica por lo general se reconstituye en el transcur­so de uno a dos meses. De este modo, un individuo con hemo­globina de 50 gIL puede alcanzar un complemento normal de 150 gIL en unos 50 días, si bien es posible que en un individuo con hemoglobina de 100 giL, sólo se requiera la mitad de ese tiempo. La creación de reservas de hierro es otra cuestión, y re­quiere muchos meses de administración oral. La tasa de absor­ción disminuye con rapidez tras la recuperación luego de ane­mia Y. después de tres a cuatro meses de tratamiento, las reservas pueden aumentar a un ritmo no mucho mayor de 100 mg al mes. Gran parte de la estrategia de tratamiento continuo depende del balance futuro estimado de hierro del individuo.. Las personas con dieta inadecuada pueden requerir tratamiento continuo con dosis bajas. El individuo cuya hemorragia ha cesado no requeri­rá más tratamiento después de que la hemoglobina VUelva a lo normal. En sujetos con hemorragia continua, está claramente indicado el tratamiento a largo plazo y en dosis altas.

Efectos adversos de los preparados de hierro para admi­nistración oral. La intolerancia a las formulaciones de hierro para administración oral depende principalmente del volumen de hierro soluble en la parte alta del tubo digesti­vo, y de factores psicológicos. Son efectos secundarios pirosis, náusea, molestias en la parte alta del estómago, estreñimiento y diarrea. Una norma adecuada, particular­mente si hay antecedentes de intolerancia, es iniciar el tra­tamiento con una dosis pequeña, demostrar que no haya síntomas con esas cifras y, después, aumentar gradualmente la dosificación hasta el nivel deseado. Cqn,una dosis de 200 mg de hierro al dia, dividida en tres porciones iguales, aparecen síntomas en cerca de 25% de los individuos, en comparación con una incidencia de 13% en quienes reci­ben placebo; la cifra aumenta hasta 40% cuando se dupli­ca la dosificación. La náusea y el dolor en la parte alta del

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abdomen son manifestaciones cada vez más frecuentes cuando la dosificación es grande. El estreñimiento y la dia­rrea, quizá relacionados con cambios de la flora bacteria­na intestinal inducidos por el hierro, no son más prevale­cientes con dosificaciones más altas; lo mismo sucede con la pirosis. Si se administra una fórmula líquida, la solu­ción puede depositarse con un gotero en la parte posterior de la lengua, para evitar pigmentación transitoria de los dientes.

La toxicosis causada por la administración continua y prolongada de hierro, con la producción resultante de su sobrecarga (hemocromatosis), ha sido tema de diversos informes de casos (p. ej., véase Bothwell y col., 1 979). Las pruebas disponibles sugieren que el individuo normal es capaz de controlar la absorción del metal a pesar de ingestión alta, y sólo los individuos con trastornos funda­mentales que aumentan la absorción son quienes tienen peligro de hemocromatosis. Sin embargo, datos recientes indican que esta última puede ser un trastorno genético relativamente frecuente, que se diagnostica en 0.5% de la población.

Intoxicación por hierro. Los volúmenes grandes de sales ferrosas de hierro son tóxicos. Sin embargo, los fallecimientos son raros en adultos. Casi todas las muertes ocurren durante la niñez, en particular entre los 1 2 y los 24 meses de edad (Bothwell y col., 1979). La ingestión de apenas 1 a 2 g de hierro puede causar la muerte, pero la mayor mortalidad se produce por in­gestión de 2 a 10 g. La frecuencia de la intoxicación por hierro se relaciona con su disponibilidad en el hogar, particularmente el medicamento que sobra después de un embarazo. La cubierta de azúcar coloreada de muchas de las tabletas disponibles en el comercio les da el aspecto de dulces. Todos los preparados de hierro deben conservarse en frascos "a prueba de niños".

Los signos y síntomas de intoxicación grave pueden sobreve­nir en el transcurso de 30 min, o retrasarse varias horas después de la ingestión. En su mayor parte consisten en dolor abdomi­nal, diarrea o vómito de contenido gástrico pardo o sanguino­lento en el que se encuentran píldoras. Despierta preocupación particular la palidez o la cianosis, laxitud, somnolencia, hiper­ventilación por acidosis, y colapso cardiovascular. Si no sobre­viene la muerte en el transcurso de seis horas, puede haber un periodo transitorio de recuperación aparente, seguido de falleci­miento en 12 a 24 h. La lesión corrosiva del estómago puede culminar en estenosis pilórica o cicatrización gástrica. La gas­troenteritis hemorrágica y el daño hepático son datos notorios en la necropsia. En la valoración de niños que se piensa han ingerido hierro, pueden efectuarse una prueba de color para su detección en el contenido gástrico, y una cuantificación urgente de la concentración plasmática del. metal. Si esta última es de menos de 63 ,uM (3.5 mg/L), el niño no estará en peligro inme­diato. No obstante, se deberá inducir el vómito cuando haya hie­rro en el estómago, y obtener una radiografía para valorar el nú­mero de pildoras que quedan en el intestino delgado (las tabletas de hierro son radiopacas). El hierro presente en la parte alta del tubo digestivo puede precipitarse mediante lavado con solución de bicarbonato de sodio o fosfato, aunque el beneficio clínico es cuestionable. Cuando la concentración plasmática sea mayor que

Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1405

la capacidad total de unión al metal (63 ,uM; 3.5 mg/L), se admi­nistrará deferoxamina; las dosificaciones y las vías de adminis­tración se detallan en el capitulo 66. El choque, la deshidrata­ción y las anonnalidades acidobásicas deben tratarse de la manera convencional. Tiene mayor importancia la prontitud del diag­nóstico y el tratamiento. Con el tratamiento eficaz temprano, la mortalidad por intoxicación por hierro puede reducirse desde 45% hasta !/Irededor de 1 %.

Tratamiento con hierro por via parenteral. La admi­nistración parenteral de hierro es equivalente de la admi­nistración oral (Bothwell y col., 1979). La tasa de respues­ta al tratamiento parenteral es similar a la que se logra después de las dosis orales habituales (Pritchard, 1966). Una ventaja es que pueden crearse con rapidez reservas de hierro, algo que requeriría meses en lograrse por la vía oral. Las indicaciones más importantes de la administra­ción parenteral se refieren a entidades patológicas como el esprue, que impide la absorción de hierro en el tubo digestivo, o estados de nutrición parenteral. El tratamien­to parenteral también puede estar indicado cuando la ad­ministración oral tendría efectos adversos en una enfer­medad inflamatoria del intestino y, rara vez, cuando la intolerancia al hierro por vía oral impide el tratamiento eficaz. En estados morbosos crónicos, como artritis reu­matoide, la administración parenteral de hierro puede re­sultar subóptima, debido al bloqueo inflamatorio del trans­porte reticuloendotelial de hierro. Se han sugerido otras indicaciones para el régimen parenteral, que no parecen basarse en criterios objetivos suficientes, entre ellos la creencia infundada de que la respuesta a la administración parenteral es más rápida que a la oral, y que los pacientes sometidos a diálisis (que absorben perfectamente el hierro por vía oral) se tratan mejor mediante la vía parenteral. Una excepción posible sería la necesidad de usar hierro por vía parenteral inicialmente en sujetos con nefropatía que reciben eritropoyetina. De otro modo, el aporte de hie­rro puede convertirse en el factor limitante de la rapidez de respuesta de la médula ósea (Eschbach y col., 1987).

El hierro dextrán inyectable (INFED) es el preparado parente­ral que se encuentra hoy en uso general en Estados Unidos. Es un complejo de hidróxido férrico con dextranos de 5 000 a 7 000 daltones en una solución que contiene 50 mg/ml de hierro. Por vía intramuscular, una porción variable ( 10 a 50%) puede que­dar fiia a nivel local durante muchos meses. El resto entra en la sangre, en su mayor parte por medio de la circulación linfática, y aumenta la concentración plasmática del metal durante días o hasta dos semanas, por la presencia del complejo hierro dextrán. Durante este periodo, la cuantificación del hierro plasmático no indica el volumen del metal presente en la transferrina. Antes de que éste quede disponible para el organismo, es necesario que el hierro dextrán sea fagocitado por las células endoteliales, y que el elemento se libere de la molécula de azúcar del dextrán. Una porción del hierro procesado regresa pronto al plasma y queda disponible para la médula ósea eritroide; no obstante, una por­ción aún mayor permanece temporalmente atrapada dentro de

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1406 Sección Xlf Fármacos con acción en la sangre y los órganos hemat()p()yético,�

las células reticuloendoteliales (Henderson y Hillman, 1969). Eso� depósitos de hierro dextrán se convierten de manera gra­dual en una forma utilizable del elemento. Si bien todo el hierro se usa a la postre (Kemoffy col., 1975), es un proceso que lleva muchos meses y, mientras tanto, el hierro dextrán dentro de las células reticuloendoteliales puede confundir al médico que in­tenta valorar las concentraciones del metal.

La inyección intramuscular de hierro dextrán puede efectuar­se con una dosis de prueba inicial de 0.5 mI. Si no se observan reacciones adversas, es posible administrar la inyección según el esquema que sigue, hasta alcanzar el volumen total necesario calculado. En general, la dosis diaria no debe exceder de 0.5 mi (25 mg de hierro) para lactantes de menos de 4.5 kg, 1 mi (50 mg de hierro) para niños de menos de 9 kg, Y 2 mI (100 mg de hierro) en otros pacientes. El hierro dextrán debe inyectarse sólo en la masa muscular del cuadrante superior externo de la nalga, mediante la técnica de trayectoria en Z (desplazamiento lateral de la piel antes de la inyección). Con todo, las reacciones loca­les, entre ellas molestias que persisten largo tiempo en el sitio de inyección, y pigmentación local de la piel, así como la pre­ocupación respecto a cambios malignos en dicho sitio (Weinbren y col., 1978), hacen que la via intramuscular resulte inapropia­da, salvo cuando la intravenosa es inaccesible.

La técnica de administración intravenosa consiste en la in­yección inicial de 0.5 mI de hierro dextrán durante un periodo de cinco minutos, luego de 10 cual se vigila al paciente durante una hora, en previsión de signos o síntomas de anafilaxia. Se dan entonces dosis diarias de 2 mi hasta alcanzar la dosis total cal­culada. Es indispensable introducir el fármaco con lentitud, y suspender de inmediato la administración si el enfermo se queja de entumecimiento peribucal, hormigueo, dolor de espalda o dolor precordial. Conforme a otro método, después de una dosis de prueba para excluir posible anafilaxia como se describió, la dosis total necesaria para reconstituir la masa eritrocÍtica y las reservas histicas puede diluirse en 250 a 1 000 mI de solución de cloruro de sodio a 0.9%, y administrarse por vía intravenosa lenta durante varias horas. Esa dosis (en mg) puede calcularse con la fórmula que sigue:

[HierrO] [ [ peso J] [ [:'r.] x 100] (:;:� ; 0.66 cO�íal x 100 - " ·'14.8

Donde Hgb es la cifra de h emoglobina obtenida en valoracio­nes clínicas. El factor de peso (0.66 [peso corporal (kg)]) puede sustituirse por (0.3 [peso corporal (lb)]) si el peso del enfermo se mide en libras. Esos cálculos no toman en consideración el retraso en la utilización del material inyectado, ni la posibilidad de pérdida continua de hierro.

Las reacciones al hierro administrado por vía intravenosa in­cluyen cefalalgia, malestar general, fiebre, linfadenopatia gene­ralizada, artralgias. urticaria y, en algunos pacientes con artritis reumatoide, exacerbación de la enfermedad. Es posible que so­brevenga flebitis tras la administración prolongada de solucio­nes concentradas, o cuando se utiliza por error un preparado in­tramuscular que contiene 0.5% de fenol. No obstante, causa mayor preocupación la reacción anafiláctica que, aunque rara, puede ser mortal a pesar de tratamiento. Si bien se han notifica­do sólo algunos casos, el riesgo de muerte sigue siendo un fac-

tor disuasivo para el uso de hierro dextrán. Por tanto, debe haber indicaciones específicas para la administración de hierro por vía parenteral.

COBRE

La deficiencia de cobre es en extremo rara en seres huma­nos (Evans, 1 973). El volumen presente en los alimentos es más que suficiente para proporcionar el complemento corporal necesario de un poco más de 100 mg. No hay pruebas de que alguna vez se requiera agregar cobre, con fines profilácticos o terapéuticos, a la dieta normal. Inclu­so en estados clínicos relacionados con hipocupremia (es­prue, enfermedad celiaca, síndrome nefrótico), por lo ge­neral no son demostrables los efectos de la deficiencia de este metal. No obstante, se ha descrito anemia por defi­ciencia de cobre en individuos que se han sometido a irr­tervención quirúrgica de derivación intestinal (Zidar y col., 1977), en quienes reciben nutrición parenteral (Dunlap y col., 1974), en lactantes desnutridos (Holtzman y col., 1970; Graham y Cordano, 1 976) y en pacientes que ingieren vo­lúmenes excesivos de zinc (Hoffman y col., 1988). Si bien un trastorno hereditario que afecta el transporte de este elemento en seres humanos (enfermedad de Menkes; síndrome del pelo acerado) se relaciona con actividad re­ducida de varias enzimas dependientes del cobre, esta enfermedad no se relaciona con anormalidades hematoló­gicas.

En animales de experimentación la deficiencia de co­bre interfiere con la absorción y la liberación del hierro de células reticuloendoteliales (Lee y col., 1976). La ane­mia microcítica concomitante se relaciona tanto con un decremento de la disponibilidad de hierro para los normo­blastos como con (lo que quizá es aún más importante) producción mitocondrial disminuida de hem. Es posible que el defecto especifico en este último caso sea un de­cremento de la actividad de citocromooxidasa. En anima­les de experimentación deficientes se han observado otros efectos patológicos que afectan los sistemas esquelético, cardiovascular y nervioso (O'Dell, 1976). En seres huma­nos, los datos que resaltan han sido leucopenia, en parti­cular granulocitopenia, y anemia. Las concentraciones plasmáticas de hierro son variables, y la anemia no siem­pre es microcítica. Cuando se obtiene una concentración baja de cobre en presencia de leucopenia y anemia, y en una situación que conduce a deficiencia del elemento, es apropiado un intento terapéutico de complementación. Se han administrado dosis diarias de hasta 0.1 mg/kg de sul­fato cúprico por vía oral, o pueden agregarse l a 2 mg/día a la solución de nutrimentos para administración parente­ral. La deficiencia de cobre suele coincidir con múltiples deficiencias nutricionales, de modo que puede ser dificil de verificar su participación específica en la producción de anemia.

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PIRIDOXINA

En 1956, Harris y colaboradores describieron el primer caso de anemia con capacidad de respuesta a la piridoxi­na. Informes rubsecuentes sugirieron que la vitamina podría mejorar la hematopoyesis en hasta 50% de los sujetos con anemias sideroblásticas hereditarias o adquiridas (Horri­gan y Harris, 1968). Es característico que esos pacientes muestren deterioro de la síntesis de hemoglobina y acu­mulación de hierro en las mitocondrias perinucleares de células precursoras eritroides, los denominados sideroblas­tos con anillo. La anemia sideroblástica hereditaria es un rasgo recesivo ligado a X , con penetrancia y expresión variables. Los varones afectados muestran típicamente una población doble de eritrocitos normales y células microcí­ticas e hipocrómicas en la circulación. En contraste, la anemia sideroblástica adquirida idiopática y la sideroblas­tosis que se observa en relación con diversos fármacos, estados inflamatorios, trastornos neoplásicos y síndromes preleucémicos, muestran un cuadro morfológico variable. Además, estudios de eritrocinética demuestran una gama de anormalidades que va desde un defecto hipoproliferativo con poca tendencia a la acumulación de hierro, hasta una eritropoyesis notoriamente ineficaz, con sobrecarga de hie­rro en los tejidos (Solomon y Hillman, 1 979a).

El tratamiento con piridoxina por vía oral genera beneficio comprobado en la corrección de anemias sideroblásticas rela­cionadas con los antifimicos isoniazida y pirazinamida. que ac­túan como antagonistas de la vitamina B6> Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interfe­rir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la complemen­tación sistemática con piridoxina (cap. 48). En contraste. si se da ésta para contrarrestar la anonnalidad sideroblástica relacio­nada con la administración de levodopa, disminuye la eficacia de esta última para controlar la enfermedad de Parkinson. El tra­tamiento con piridoxina no corrige las anormalidades sideroblás­ticas producidas por cloranfenicol y plomo . . � Los pacientes con anemia sideroblástica adquirida idiopática por lo general no muestran respuesta a la piridoxina por vía oral, y quienes parecen tener anemia con capacidad de respuesta a la piridoxina requieren tratamiento prolongado con dosis grandes de la vitamina (50 a 500 mgldía). Desafortunadamente, los re­sultados de estudios posteriores no reforzaron el entusiasmo tem­prano por el tratamiento con piridoxina (Chillar y col., 1976; Solomon y HilIman, 1979a). Además, cuando un paciente con anemia sideroblástica muestra respuesta, la mejoría sólo es par­cial, puesto que persisten los sideroblastos con anillo como de­fecto eritrocítico, y el hematócrito rara vez vuelve a lo normal. Sin embargo, dada la baj a toxicidad de la piridoxina por vía oral, resulta apropiado integrarla en el esfuerzo terapéutico.

Como se muestra en estudios de sujetos normales, la pirido­xina por vía oral, 100 mg tres veces al día, produce incremento máximo de la piridoxincinasa eritrocítica, y de la principal enzi­ma dependiente de piridoxal fosfato, aminotransferasa glutámi­co-aspártica (Solomon y Hillman, 1978). Para un esfuerzo tera­péutico adecuado, es necesario administrar el fármaco al menos durante tres meses, si bien se vigila la respuesta a través de me-

Capítulo 53 hirmacos hematopoyéticos 1407

dición del índice de reticulocitos y la concentración de hemo­globina. Se ha sugerido que el paciente ocasional que es resis­tente a la piridoxina por vía oral puede mostrar respuesta a la administración parenteral de fosfato de piridoxal (Hines y Love, 1975). No obstante, la piridoxina por vía oral, 200 a 300 mg/día, produce concentraciones intracelulares de fosfato de piridoxal iguales a las generadas mediante el tratamiento con la vitamina fosforilada, o mayores (Solomon y Hillman, 1 979b). La pirido­xina se estudia más a fondo en el capítulo 62.

RIBOFLAVINA

En pacientes con agotamiento de proteínas e infecciones complicantes, se informó una aplasia eritrocítica pura que muestra respuesta a la administración de riboflavina (Foy y col., 1961). Lane y colaboradores ( 1964) indujeron defi­ciencia de riboflavina en seres humanos, y demostraron que sobrevino una anemia hipoproliferativa en el transcurso de un mes. Sin lugar a dudas, en el ser humano es baja o nula la incidencia de aplasia eritrocítica por deficiencia de ribo­flavina. Se le ha visto en combinación con infección y de­ficiencia de proteína, las cuales pueden producir una ane­mia hipoproliferativa. Con todo, parece razonable incluir riboflavina en el tratamiento nutricional de pacientes con desnutrición generalizada macroscópica. La riboflavina se analiza en mayor detalle en el capítulo 62.

III. VITAMINA B12, ACIDO FOLleO y TRATAMIENTO DE ANEMIAS MEGALOBLASTICAS

La vitamina B" y el ácido fólico son esenciales en la die­ta. La deficiencia de cualquiera de los dos da por resulta­do síntesis defectuosa de DNA en cualquier célula en la cual esté ocurriendo replicación y división cromosómica. Puesto que los tejidos con tasa mayor de recambio celular muestran los cambios más notorios, el sistema hematopo­yético es especialmente sensible a las deficiencias de esas vitaminas. Un signo temprano de deficiencia es una ane­mia megaloblástica. Se producen eritrocitos macrocíticos anormales, y sobreviene anemia grave. El reconocimiento de este patrón de hematopoyesis anormal (hace más de 100 años) permitió la clasificación diagnóstica inicial de esos enfermos como con "anemia perniciosa", y dio pie a investigaciones que más tarde condujeron al descubrimien­to de la vitamina B" y el ácido fólico. Incluso hoy, la anor­malidad característica de la morfología de los eritrocitos tiene importancia para el diagnóstico y como guía tera­péutica después de la administración de las vitaminas.

Historia. El descubrimiento de la vitamina B'2 y el ácido fólico constituye un evento histórico relevante que se inicia hace más de 170 años y que significó la entrega de dos premios Nobel. Las primeras descripciones de lo que debieron ser anemias megaloblásticas aparecÍt'ron en el trabajo de Combe y Addison,

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1408 Sección XI! Fármacos con acción en la sangre y los órganos hemotopoyélicos

quienes publicaron una serie de informes de casos a partir de 1 824; todavía es frecuente que se llame anemia perniciosa addisoniana a la anemia megaloblástica. Si bien Combe sugi­rió que el trastorno podría tener cierta relación con la digestión, fue Austin FI int quien en 1860 describió por vez primera la atro­fia gástrica grave y llamó la atención respecto a su posible vín­culo con la anemia. En 1 872, Biermer acuñó el nombre de anemia perniciosa progresiva, y este ténnino vívido ha persis­tido.

Después de que, en 1925, Whipple observó que el hígado es fuente de una potente sustancia hematopoyética para perros con deficiencia de hierro, Minot y Murphy llevaron a cabo experi­mentos que les hicieron acreedores al premio Nobel, y que de­mostraban la eficacia de la alimentación con hígaao para revertir la anemia perniciosa. Años después, eastle definió la necesidad tanto de factor intrínseco, una sustancia secretada por las células parietales de la mucosa gástrica, como de factor extrínseco, ma­teria similar a vitamina presente en extractos de hígado crudo. No obstante, hubieron de pasar casi 20 años para que Rickes y colaboradores, así como Smith y Parker, aislaran la vitamina 812 y la cristalizaran; después. Dorothy I-Iodgkin estableció su es­tnlctura cristalina mediante difracción con rayos X, y más tarde recibió el premio Nobel por este trabajo.

Mientras se realizaban esfuerzos por purificar el factor ex­trínseco, Wills y colaboradores describieron una anemia macro­cítica en mujeres hindúes que respondian a un factor presente en extractos de hígado crudo, pero no en las fracciones purificadas que se sabía eran eficaces en la anemia perniciosa (Wills y col., 1937). Este factor, denominado inicialmente factor de Wills, y más tarde vitamina M, es lo que hoy conocemos como ácido fólico. Este nombre fue acuñado en 1941 por Mitchell y colabo-

Plasma

CHa812 r Homocisteína

Metionina

Bu

, Desoxiadenosil Bu

r-'\

radores, quienes aislaron el factor a partir de vegetales de hojas grandes.

Investigación más reciente ha demostrado que ni la vitamina 812 ni el ácido fólico purificados en productos alimenticios, son la coenzima activa en seres humanos. Durante los procedimien­tos de extracción, las formas lábiles activas se convierten en congéneres estables de la vitamina 812 y el ácido fólico, ciano­cobalarnina y ácido pteroilglutámico, respectivamente. Esos con­géneres deben modificarse in vivo para que resulten eficaces. Si bien se ha aprendido mucho acerca de las vías metabólicas in­tracelulares en las cuales estas vitaminas funcionan como los cofactores requeridos, persisten muchas preguntas por respon­der. La más importante es la relación entre la deficiencia de vita­mina 812 y las anormalidades neurológicas que conlleva este trastorno (Chanarin y col., 1 985).

Relaciones entre vitamina B" y ácido fólico. En la fi­gura 53-6 se resumen las principales funciones de la vita­mina B" y el ácido fólico en el metabolismo intracelular. La vitamina 812 intracelular se conserva como dos coen­zimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobala­mina (Linnel! y col., 1 97 1 ). Esta última (desoxiadenosil­B,,) es un factor para la mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de L-metilmalonil-CoA hacia succinil­CoA, importante reacción en el metabolismo tanto de car­bohidratos como de lípidos (Weissbach y Taylor, 1968). Esta reacción no guarda relación directa con las vías me­tabólicas que comprenden al rolato. En contraste, la metil­cobalamina (CH,B,,) apoya la reacción de metionina sinlc­tasa, que es esencial para el metabolismo nonnal del rol ato

Serina Glicína 5.1

f I

Succinil· ��;J� CoA �

Fig_ 53-6. Interrelaciones y funciones metabólicas dI! la vitamina Bu Y el ácido fólico.

Véasc [a explicación en el texto, y en la figura 53-9 [as estructuras de las diversas coenzimas de folalo. FrGLU es el ácido formiminoglutámico, que surge del catabolismo de la histidina. Tcll es la Iranseobalamina 11.

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(Weir y Scott, 1983). Los grupos metil aportados por el metiltetrahidrofolato (CH,H,PteGlu,) se utilizan para for­mar metilcobalamina, que actúa entonces como donador de grupo meti! para la conversión de homocisteína en metionina. Esta interacción entre folato y cobalamina es esencial para la síntesis normal de purinas y pirimidinas y, por tanto, de DNA. La reacción de metionina sintetasa se encarga en gran parte del control del reciclaje de cofacto­res folato; la conservación de concentraciones intracelu­lares de folilpoliglutamatos y, por medio de la síntesis de metionina y su producto S-adenosilmetionina, la conser­vación de diversas reacciones de metilación.

Puesto que el metiltetrahidrofolato es el principal con­génere del folato que llega a las células, la transferencia del grupo metil a la cobalamina es esencial para el aporte adecuado de tetrahidrofolato (H,PteGlu,), el sustrato de diversas fases metabólicas. El tetrahidrofolato es un pre­cursor para la formación de folilpoliglutamatos intracelu­lares; también actúa como aceptor de una unidad de un carbono en la conversión de serina en glicina, con la for­mación resultante de 5, I O-metilentetrahidrofolato (5,10-CH,H,PteGlu). Este último derivado dona el grupo meti­leno al desoxiuridilato (dUMP) para la síntesis de timidilato (dTMP), una reacción de importancia extrema en la sínte­sis de DNA. En el proceso, el 5, IO-CH,H,PteGlu se con­vierte en dihidrofolato (H,PteGlu). El ciclo se completa entonces mediante la reducción de H,PteGlu en H,PteGlu mediante la dihidrofolato reductasa, el paso que queda blo­queado por antagonistas del folato como el metotrexato (cap. 5 1). Varias otras vías también conducen a la síntesis de 5, IO-metilentetrahidrofolato (fig. 53-6). Esas vías tie­nen importancia en el metabolismo de ácido formimino­glutámico (FIGLU), y tanto de purinas como de pirimidinas (véanse las revisiones efectuadas por Weir y Scott, 1983; Chanarin y col., 1985).

En presencia de una deficiencia de vitamina B" o fola­to, la síntesis disminuida de metionina y S-adenosilmetio­nina interfiere con la biosíntesis de proteínas, diversas

• reacciones de metilación, y la síntesis de poliaminas. Ade­más, la célula responde a la deficiencia al redirigir las vías metabólicas del folato para proporcionar volúmenes cre­cientes de metiltetrahidrofolato; esto tiende a preservar las reacciones de metilación esenciales, a expensas de la sÍn­tesis de ácidos nucleicos. Con la deficiencia de vitamina B" aumenta la actividad de la metilentetrahidrofolato re­ductasa, lo que dirige los folatos intracelulares disponi­bles hacia el fondo común de metiltetrahidrofolato (que no se muestra en la figura 53-6). A continuación, el metil­tetrahidrofolato queda atrapado por la falta de suficiente vitamina B" para aceptar grupos metil y transferirlos, y los pasos subsecuentes del metabolismo del folato que re­quieren tetrahidrofolato quedan privados de sustrato. Este proceso proporciona una base común para la aparición de anemia megaloblástica con deficiencia de vitamina B" o ácido fólico.

Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1409

Se entienden menos los mecanismos de los cuales de­penden las lesiones neurológicas propias de la deficiencia de vitamina B" (Reynolds, 1976; Weir y Scott, 1983). E! daño de la vaina de mielina es la lesión más evidente en esta neuropatía. Dicha observación condujo a la sugeren­cia temprana de que la reacción de metilmalonil-CoA mutasa dependiente de desoxiadenosil-B", un paso en el metabolismo del propionato, se relaciona con la anormali­dad. Sin embargo, otras pruebas sugieren que hay más pro­babilidades de que la causa sea una deficiencia de metio­nina sintetasa y bloqueo de la conversión de metionina en S-adenosilmetionina (Scott y col., 198 1) .

E! óxido nitroso (monóxido de dinitrógeno; N,O), usa­do para anestesia (cap. 14), puede causar cambios megalo­blásticos en la médula ósea, y una neuropatía que semeja la de la deficiencia de vitamina B" (Chanarin y col., 1985). Estudios con N,O han demostrado reducción de la metio­nina sintetasa y concentraciones reducidas de metionina y S-adenosilmetionina. Esta última se requiere para reaccio­nes de metilación, incluso las necesarias para la síntesis de fosfolípidos y mielina. Es un dato importante que la neu­ropatía inducida por N,O puede evitarse en parte con la inclusión de metionina en la dieta. En odontólogos expues­tos a N,O usado como anestésico se ha informado una neu­ropatía similar a la que se presenta en la deficiencia de vitamina B" (Layser, 1978).

VITAMINA B"

Propiedades químicas. La fórmula estructural de la vitamina B12 se muestra en la figura 53-7 (Pratt, 1 972). Las tres porciones principales de la molécula son:

1. Un grupo planar de núcleo corrio: una estructura en anillo similar a la de porfirina, con cuatro anillos pirrol reducidos enlazados a un átomo de cobalto central, y extensamente sus­tituidos con residuos metil, acetamida y propionamida.

2. Un nucleótido 5,6-dimetilbenzimidazolil, que se enlaza casi en ángulo recto con el núcleo corrin unido al átomo de cobal­to y a la cadena lateral propionato del cuarto anillo pirrol.

3. Un grupo R variable: cuyo tipo más importante se encuentra en los compuestos estables cianocobalamina e hidroxocoba­lamina y las coenzimas activas metilcobalamina y 5-deso­xiadenosilcobalamina.

Los términos vitamina B'2 y cianocobalamina se aplican como nombres genéricos sinónimos para todas las cobamidas activas en seres humanos. Los preparados de vitamina 812 para uso te­rapéutico contienen cianocobalamina o hidroxocobalamina, pues­to que sólo esos derivados permanecen activos después de al­macenamiento.

Funciones metabólicas. Las coenzimas activas metilco­balamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales para el crecimiento y la replicación celulares. La metilco­balamina se requiere para la formación de metionina y su

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1 4 J O Sección XII Fármacos COII acción en la sangre y los órganos hemaropoyéricos

derivado S-adenosilmetionina a partir de homocisteina. Además, cuando las concentraciones de vitamina 8]2 son inadecuadas, el folato queda "atrapado" como metiltetra­hidrofolato para causar una deficiencia funcional de otras formas intracelulares requeridas de ácido fólico (véallse las figs. 53-6 y 53-7, Y la exposición anterior). Las anor­malidades hematológicas que se observan en pacientes con deficiencia de vitamina B" son resultado de este proceso (Herbert y Zalusky, 1 962). La 5-desoxiadenosilcobalamina se requiere para la isomerización de L-metilmalonil-CoA hacia succinil-CoA (fig. 53-6).

Fuentes naturales. Los seres humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B". En la naturaleza, las fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo, aguas negras, agua o la luz intestinal de ani­males, y que sintetizan la vitamina. Los productos vegeta­·les no contienen vitamina 812 a menos que estén contami­nados con esos microorganismos, de modo que los animales

1

2

L

Congéneres de la vitamina 8'2 Nombre permisivo

Cianocobalamina (vitamina Bu)

Hidroxocobatamina

Metilcobalamina

Gn¡po R

-eN

-OH

..eH,

5' ·Desoxiadenosilcobalamina -5' Oesoxiadenosil

Fig. 53-7. Estructuras y nomenclatura de los congéneres de la vitami­na BI1'

dependen de la sintesis en su propio tubo digestivo, o de la ingestión de productos animales que contegan vitamina B". La ración diaria recomendada, de 3 a 5 ¡¡g, debe obtenerse de subproductos animales en la dieta. Al mismo tiempo, los vegetarianos estrictos rara vez presentan deficiencia de vitamina B". Cierta cantidad de ésta está presente en legumbres que se han contaminado con bacterias capaces de sintetizar la vitamina, y los vegetarianos por lo general enriquecen sus dietas con una amplia variedad de vitami­nas y minerales.

Absorción, distribución, eliminación y requerimientos diarios. La vitamina B " de la dieta, en presencia de áci­do gástrico y proteasas pancreáticas, se libera a partir de una proteína de unión salival, y se une de inmediato al factor intrínseco, una glucoproteina con masa molecular de 59 000 Da. El complejo vitamina B,,-factor intrínseco alcanza entonces el íleon, donde interactúa con un recep­tor específico en células de la mucosa ileal, y se transporta hacia la circulación. Para el transporte ileal de vitamina B" se requieren factor intrínseco, bilis y bicarbonato de sodio (a pH adecuado) (Allen y Mehlman, 1 973; Herzlich y Herbert, 1 984). La aparición de deficiencia de vitamina B" en adultos por lo regular no depende de una dieta defi­ciente; más bien, por lo general refleja un defecto de la absorción gastrointestinal (fig. 53-8). La anemia pernicio­sa addisoniana clásica se origina por pérdida de la función de las células parietales gástricas, y producción reducida de la glucoproteína factor intrínseco gástrico, en general denominada factor intrínseco de Castle en reconocimiento de las relevantes aportaciones de este autor en este campo. Las células parietales pueden dejar de funcionar debido a la presencia de autoanticuerpos citotóxicos (de Aizpurua y col., 1 983).

Diversas enfermedades o defectos intestinales pueden interferir con la absorción del complejo factor intrínseco­vitamina B". La combinación de aclorhidria gástrica y secreción disminuida de factor intrínseco a consecuencia de atrofia o intervención quirúrgica gástrica es una causa frecuente de deficiencia de vitamina B" en adultos. La necesidad de proteasas pancreáticas para liberar vitamina B" a partir de proteínas de unión, de modo que después pueda unirse al factor intrínseco, explica la malabsorción de la vitamina en trastornos pancreáticos (Herzlich y

Herhert, 1 984). Los anticuerpos contra el factor intrinseco o contra el complejo de factor intrinseco-vitamina B" tam­bién pueden participar en las alteraciones de la captación por células ileales. La proliferación bacteriana, o ciertos parásitos intestinales, pueden impedir que un aporte ade­cuado de vitamina B" alcance el íleon. Por último, es po­sible que cualquier daño de las células de la mucosa ileal por enfermedad o procedimientos quirúrgicos interfiera con la absorción.

Una vez absorbida, la vitamina B" se une a la transco­balamina 11, una ¡'l-globulina plasmática, para transporte

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2

DIETA

1 I Complejo 3-8 ",g de factor

intrínseco-B"

4

Reservas hepáticas de B'2 1 . 1 0 mg

5

II-B'2 ----( Te I

'-:6=- y 111-8"

7 Tejidos

812 + C

� � Desoxiadenosil-8u

Fig. 53-8. Absorción y divtribuci6n de la vitamina B'1-

La deficiencia de vitamina B12 puede originarse por cualquiera de los defectos congénitos o adquiridos que siguen: aporte insuficiente cil la dieta (1); secreción deficiente de factor intrínseco (anemia per­niciosa clásica) (2); enfermedad ileal (3); falta congénita de transco­balamina Il (Tcll) (4), o agotamiento rápido de las reservas hepáti­cas por interferencia con la resorción de vitamina Bu excretada en 'la bilis (S). La utilidad de las mediciones de la concentración de vita­mina 8'2 en el plasma para estimar el aporte disponible para los teji­dos, puede disminuir por hcpatopatía, y la aparición de cantidades anormales de transcobalaminas 1 y 1II (Tc 1 y nI) en el plasma (6). Por último, la formación de metilcobalamina requiere transporte nor­mal hacia células (7), y aporte adecuado de ácido f61ico en la fonna de CH3H4PteGlul.

hacia los tejidos. En el plasma hay también otras dos transcobalaminas (J y III), cuyas concentraciones se rela­cionan con la tasa de recambio de granulocitos; pueden representar proteínas de almacenamiento intracelular que se liberan con la muerte celular (Scott y col., 1 974). La vitamina B " unida a transcobalamina II se elimina con rapidez del plasma, y se distribuye preferentemente hacia las células del parénquima hepático_ El hígado es un depó­sito de almacenamiento para otros tejidos. En adultos nor­males, hasta 90% de las reservas corporales de vitamina B", entre 1 y 1 0 mg, están en el hígado. La vitamina B " se almacena como coenzima activa, con una tasa de recam­bio de 0.5 a 8 ,ug/día, dependiendo del sitio de las reservas corporales (Heyssel y col., 1 966). Se estima que la ración diaria mínima requerida de la vitamina es de apenas 1 ,ug (Sullivan y Herbert, 1 965; FAO/WHO Expert Group, 1 960)_ En el cuadro XIV- l se presentan las raciones reco­mendadas en la dieta_

Cada día se secretan en la bilis aproximadamenle 3 ,ug de cobalaminas, 50 a 60% de lo cual representa análo­gos de cobalamina no destinados a resorción. Este ciclo enterohepático es importante, puesto que la interferencia con la resorción por enfermedad intestinal puede dar por resultado agotamiento continuo de las reservas hepáticas

Capítulo 53 Fármacos hemolopoyéticos 1411

de la vilamina. Este proceso puede ayudar a explicar por qué los pacientes presentarán deficiencia de vitamina 8'2 en el transcurso de tres a cuatro años después de interven­ción quirúrgica gástrica mayor, aun cuando no se espera­ría que una ración diaria requerida de 1 a 2 ,ug agotara las reservas hepáticas de más de 2 a 3 mg durante este tiempo.

El aporte de vitamina BI2 disponible para los tejidos guarda relación directa con el tamaño del fondo común de almacena­miento hepático y la cantidad de vitamina B12 unida a transcoba­lamina 11 (lig. 53-8). Dado que es dificil medir la cantidad de vitamina B12 en el hígado, la mejor medida sistemática de defi­ciencia de vitamina Bt:z. es la concentración plasmática de esta última. Los individuos normales tienen concentraciones plas­máticas de la vitamina de 1 50 a 660 pM (unos 200 a 900 pglml). Debe sospecharse la deficiencia siempre que la concentración disminuya por debajo de 150 pM. La correlación es excelente, salvo cuando aumentan las concentraciones plasmáticas de transcobalamina 11 y Ill: por ejemplo, a consecuencia de hepato­patía o de un trastorno mieloproliferativo. En vista de que la vitamina Bll unida a esas proteínas de transporte tiene una tasa de recambio muy lenta y, por tanto, está relativamente no dispo­nible para las células, los tejidos pueden hacerse deficientes en un momento en que la concentración de vitamina BI2 en el plas­ma es nonnal o incluso alta (Retief y col., 1967). Se ha observa­do falta congénita de lranscobalamina JI en por lo menos dos familias (Hakami y col., 1 97 1 ; Hitzig y col., 1 974). Hubo ane­mia megaloblástica a pesar de concentraciones relativamente normales de vitamina BI2 en el plasma. Se observaron respues­tas clínicas con dosis de vitamina BI2 por vía parenteral que com­pensaban con creces la eliminación renal.

Se han informado defectos del metabolismo intracelular de vitamina BI2 en niños con aciduria metiLmalónica y homocisti­nuria. Los mecanismos comprendidos pueden incluir incapaci­dad de las células para transportar vitamina BI2 o para acumular­la, debido a fracaso para sintetizar un aceptor intracelular, un defecto en la fonnación de desoxiadenosilcobalamina, o una falta congénita de metilmalonil-CoA isomerasa (Cooper, 1 976).

Deficiencia de vitamina B,,_ Se reconoce en clínica por su impacto en los sistemas tanto hematopoyético como nervioso. La sensibilidad del sistema hematopoyético se relaciona con su tasa alta de recambio de células. Otros tejidos con tasas altas de recambio celular (p. ej., mucosas y epitelio cervical) muestran necesidades igual de grandes de la vitamina_

A causa de aporte inadecuado de la vitamina B", la re­plicación de DNA se vuelve muy anonna\. Una vez que una célula madre hematopoyética queda comprometida para ingresar en una serie programada de divisiones celulares, el defecto de la replicación cromosómica da por resultado incapacidad de las células en maduración para completar divisíones nucleares, si bien la maduración citoplásmica continúa a un ritmo relativamente nonnal. Esto origina la producción de células con morfología anonnal, y muerte de células durante la maduración, fenómeno denominado hematopoyesis ineficaz (Finch y col., 1 956)_ Esas anonna-

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1412 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

lidades se identifican con facilidad mediante examen de la médula ósea y la sangre periférica. Los cambios suelen ser más notorios para la serie eritrocítica. La maduración de precursores eritrocíticos es altamente anormal (eritropoyesis megaloblástica). Las células que salen de la médula ósea también son anormales, y aparecen en sangre periférica muchos fragmentos de célula, poiquilocitos y macrocitos. El volumen eritrocítico medio aumenta a cifras de más de 1 10 fl (um'). Cuando la deficiencia es notoria, puede haber afección de todas las líneas celulares, y sobreviene panci­topenia pronunciada.

Un estado de deficiencia de vitamina B 12 puede diag­nosticarse mediante cuantificación de las cifras plasmáti­cas de vitamina B12• La medición de metilmalonato en el suero o la orina, y la observación de reticulocitosis des­pués de un intento terapéutico con vitamina B12, pueden confirmar el diagnóstico. Es posible usar la prueba de Schilling para cuantificar la absorción ileal de vitamina B12• Además, una prueba de Schilling efectuada después de la administración oral de factor intrínseco puede ayu­dar a delinear el mecanismo de la anormalidad de la ab­sorción (Schilling, 1953).

La deficiencia de vitamina BI2puede ocasionar daño irre­versible del sistema nervioso. Se observan tumefacción progresiva de neuronas mielinizadas, desmielinización y muerte de células neuronales en la médula espinal y la corteza cerebral. Esto causa una amplia gama de signos y síntomas neurológicos, entre e\los parestesias de las ma­nos y los pies, disminución de los sentidos de vibración y posición, con inestabilidad resultante, disminución de los reflejos tendinosos profundos y, en etapas más tardías, confusión, malhumor, pérdida de memoria e incluso pér­dida de la visión central. El paciente puede mostrar ideas delirantes, alucinaciones o incluso una psicosis manifies­ta. Dado que el daño neurológico puede disociarse de los cambios del sistema hematopoyético, la deficiencia de vi­tamina B 12 debe considerarse como una posibilidad en pa­cientes con demencia y trastornos psiquiátricos, incluso en ausencia de anemia (Lindenbaum y col., 1988).

Tratamiento con vitamina B12• La vitamina B'2 está disponi­ble en forma pura para inyección o administración oral, o en combinación con otras vitaminas y minerales para darse por vía oral o parenteral. El preparado debe elegirse siempre con base en el reconocimiento de la causa de la deficiencia. Aun cuando los preparados en presentación oral pueden usarse para comple­mentar dietas deficientes, tienen relativamente poca utilidad en el tratamiento de enfermos con deficiencia de factor intrínseco o enfermedad Heal. Si bien cantidades pequeñas de vitamina B'2 pueden absorberse mediante difusión simple, no es posible con­fiar en la vía oral para el tratamiento eficaz en pacientes con deficiencia notoria de vitamina BI2 y hematopoyesis anormal o déficit neurológicos. Por tanto, el preparado más conveniente para tratar un estado de deficiencia de vitamina BI2 es la ciano­cobalamina, y debe administrarse por vía intramuscular o sub­cutánea profunda.

La inyección de cianocobalamina (REDlSOL, RUBRAMIN pe, otros) es una solución acuosa clara, de un color rojo característi­co. La inyección de cianocobalamina es segura cuando se admi­nistra por vía intramuscular o subcutánea profunda, pero nunre debe darse por vía intravenosa. Se han emitido raros informes de exantema transitorio y anafilaxia después de la inyección. Si un paciente señala sensibilidad previa a inyecciones de vitami­na B'2' debe llevarse a cabo una prueba cutánea intradérmica antes de administrar la dosis completa.

La cianocobalamina se emplea en dosis de I a I 000 p.g. Su captación, almacenamiento y utilización en los tejidos depen­den de la disponibilidad de transcobalamina II (véase antes). Dosis de más de 100 p.g se depuran con rapidez del plasma ha­cia la orina, y la administración de cantidades mayores de vita­mina BI2 no dará por resultado mayor retención de la vitamina. La administración de I 000 p.g es útil en la práctica de la prueba de Schi1Iing. Después de la administración oral de vitamina B'2 marcada con isótopos, el compuesto que se absorbe puede recu­perarse cuantitativamente en la orina si se aplican 1 000 ¡lg de cianocobalamina por vía intramuscular. Este material no marca­do satura el sistema de transporte y los sitios de unión en los tejidos, de modo que durante las 24 h siguientes se excreta más de 90% de la vitamina marcada y n9 marcada.

Diversos preparados multivitáminicos se comercializan como complementos nutricionales o para el tratamiento de la anemia. Muchos de ellos contienen hasta 80 ¡lg de cianocobalamina, en algunos casos combinada con concentrado de factor intrínseco obtenido de estómago de cerdo u otros animales domésticos. Una unidad oral de factor intrínseco se define como la cantidad de material que se unirá a 1 5 ¡lg de cianocobalamina y los transpor­tará. Casi todos los preparados multivitamínicos complementa­dos con factor intrínseco contienen 0.5 unidades orales por table­ta. Si bien la combinación de vitamina B'2 y factor intrínseco para administración oral parecería ideal para pacientes con defi­ciencia de dicho factor, estas formulaciones no son confiables. Los anticuerpos contra factor intrínseco humano pueden contra­restar con eficacia la absorción de la vitamina B.2• Con el trata­miento prolongado, algunos pacientes presentan fenómeno re­fractario al factor intrínseco por vía oral, quizá relacionado con producción de un anticuerpo intraluminal contra la proteína de cerdo (Ramsey y Herber!, 1965). Los pacientes que toman esos preparados deben someterse a revaloración periódica a fin de iden­tificar cualquier signo de recurrencia de la anemia perniciosa.

Se ha informado que la hidroxocobalamina, 100 p.g por vía intramuscular, tiene efecto más sostenido que la cianocobalami­na; una sota dosis conserva las concentraciones plasmáticas de vitamina BI2 dentro de límites nonnales durante hasta tres me­ses. Aún aSÍ, algunos enfermos muestran reducciones de la con­centración plasmática de vitamina BI2 en el transcurso de 30 días, similar a lo que se observa después de administrar cianoco­balamina. Además, la administración de hidroxocobalamina ha dado por resultado la formación de anticuerpos contra el com­plejo de transcobalamina lI-vitamina B" (Skouby y col., 1971).

La vitamina BI2 tiene una reputación inmerecida como "tónico para la salud", y se ha usado en diversos estados morbosos. El uso eficaz de la vitamina depende del diag­nóstico exacto y de una comprensión de los principios ge­nerales del tratamiento:

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1. La vitamina B" debe administrarse con fines meramente profilácticos cuando haya una probabilidad razonable de deficiencia. La falta de esta vitamina en la dieta ve­getariana' estricta, su malabsorción predecible en pa­cientes sometidos a gastrectomía, y ciertas enfermeda­des del intestino delgado, constituyen esas indicaciones. Cuando la función gastrointestinal es normal, puede estar indicada la administración oral de un complemento profiláctico de vitaminas y minerales, incluso vitamina B". De otro modo, el paciente debe recibir inyecciones mensuales de cianocobalamina.

2. La facilidad relativa del tratamiento con vitamina B" no debe evitar una investigación completa de la causa de la deficiencia. El diagnóstico inicial suele estar su­gerido por una anemia macrocítica o un trastorno neu­ropsiquiátrico inexplicable. La comprensión completa de la causa de la deficiencia de vitamina B" compren­de estudios de aporte en la dieta, absorción gastrointes­tinal y transporte.

3. El tratamiento siempre ha de ser lo más especifico po­sible. Si bien existen muchos preparados multivitamí­nicos, el uso de regímenes vitamínicos de "escopeta­zo" en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B", puede ser peligroso. Dicha estrategia conlleva el peli­gro de administrar tal cantidad de ácido fólico que se produzca recuperación hematológica, con el consecuen­te enmascaramiento de una deficiencia continua de vi­tamina B12, y el surgimiento o agravamiento de un po­sible daño neurológico.

4. Si bien la prueba terapéutica clásica que consiste en dar cantidades pequeñas de vitamina Bl2 puede ayudar a confirmar el diagnóstico, los ancianos con enferme­dad aguda pueden no tolerar retrasos en la corrección de una anemia grave. Esos pacientes requieren transfu­siones sanguíneas complementarias y tratamiento in­mediato, tanto con ácido fólico como con vitamina B12, para asegurar una pronta recuperación.

5. El tratamiento a largo plazo con vitamina Bl2 debe va­lorarse a intervalos de seis a 12 meses en pacientes que por lo demás están sanos. En caso de otra enfermedad, o situaciones que puedan aumentar la necesidad de la vitamina (p. ej. , embarazo l, la revaloración deberá efec­tuarse con mayor frecuencia.

Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. El método terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. Los individuos con anemia perniciosa no complicada, en quie­nes la anormalidad se restringe a anemia leve o moderada sin leucopenia, trombocitopenia ni signos o síntomas neuroló­gicos mostrarán respuesta a la administración de vitamina B12 §ola. Además, el tratamiento puede retrasarse hasta haber excluido otras causas de anemia megaloblástica, y haber efec­tuado suficientes estudios de la función gastrointestinal para revelar la causa fundamental de la enfermedad. En estas circuns­tancias, una prueba terapéutica con volúmenes pequeños de vitamina BI2 por vía parenteral (1 a 10 ,ug/día) puede confirmar

Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1413

la presencia de una deficiencia no complicada de vitamina S12'

Por el contrario, los enfermos con cambios neurológicos o leucopenia o trombocitopenia graves en relación con infección o hemorragia, requieren tratamiento urgente. Es probable que las personas de mayor edad con anemia grave (hematócrito de menos de 20%) tengan hipoxia hística, insuficiencia cerebro­vascular e insuficiencia cardiaca congestiva. El tratamiento efi­caz no debe esperar a la práctica de pruebas diagnósticas deta­lladas. Una vez confirmada la eritropoyesis megaloblástica, y reunida la cantidad suficiente de sangre para mediciones poste­riores de las cifras de vitamina BI2 y ácido fólico, el paciente debe recibir inyecciones intramusculares de 100,ug de cianoco­b.l.mina, y 1 a 5 mg de ácido fólico. Durante la primera o pri. meras dos semanas siguientes, se administrarán a diario inyec­ciones intramusculares de 100,ug de cianocobalamina, junto con un complemento diario por vía oral de 1 a 2 mg de ácido fólico. Dado que no ocurrirá incremento efectivo de la masa eritrocítica durante l O a 20 días, los enfermos con notorio decremento del hematócrito e hipoxia hística también deben recibir una transfu­sión de dos a tres unidades de eritrocitos aglomerados. En caso de insuficiencia cardiaca congestiva, puede efectuarse fleboto­mía para extraer un volumen igual de sangre entera, o adminis­trar diuréticos para prevenir sobrecarga de volumen.

La respuesta terapéutica a la vitamina B 12 se caracteriza por diversos cambios subjetivos y objetivos. Los pacientes sue­len informar incremento de la sensación de bienestar durante las primeras 24 h que siguen al inicio del tratamiento. De mane­ra objetiva, la memoria y la orientación pueden mostrar mejoría notoria, aunque la recuperación completa de la función mental puede llevar meses o, en realidad nunca ocurrir. Además, in­cluso antes de que quede de manifiesto una respuesta hematoló­gica obvia, el paciente puede informar incremento de la fuerza, mejor apetito y disminución de las molestias en la boca y la lengua.

El primer cambio hematológico objetivo es la desaparición de la morfologia megaloblástica de la médula ósea. Al corregirse la eritropoyesis ineficaz, la concentración plasmática de hierro dis­minuye en grado notorio conforme el metal se utiliza en la for­mación de hemoglobina. Esto suele ocurrir en el transcurso de las primeras 48 h. La corrección completa de la maduración de precursores en la médula ósea, con producción de un mayor nú­mero de reticulocitos, empieza hacia el segundo o tercer días, y alcanza un máximo tres a cinco días más tarde. Cuando la ane­mia es moderada a grave, el índice máximo de reticulocitos será tres a cinco veces mayor que la cifra normal; es decir, un recuen­to de reticulocitos de 20 a 40%. La capacidad de la médula ósea para sostener una alta tasa de producción determina la tasa de recuperación del hematócrito. Los pacientes con deficiencia de hierro complicante, una infección u otro estado inflamatorio, o nefropatía, pueden no ser capaces de corregir la anemia. Por tan­to, es importante vigilar el índice de reticulocitos durante las pri­meras semanas. Si dicho índice no continúa a cifras altas, pese a un hematócrito de menos de 35%, se cuantificarán de nuevo las cifras plasmáticas de hierro y ácido fólico, y se revalorará al pa­ciente en busca de alguna enfermedad que pueda estar inhibiendo la respuesta de la médula ósea.

El grado y la rapidez de disminución de los síntomas y signos neurológicos dependen de la gravedad y la duración de las anor­maljdades. Las que sólo han estado presentes algunos meses tie-

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1414 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hemafopo)'éticos

nen probabilidades de desaparecer con rapidez relativa. Cuando un defecto ha estado presente muchos meses, o años, es posible que nunca se recupere por completo la función normal. Tratamiento a largo plazo con vitamina B 12. Una vez inicia­do, el tratamiento con vitamina BI2 debe conservarse de por vida. Es necesario que esto quede claro para el paciente y la familia, así como establecer un sistema que asegure inyecciones men­suales continuas de cianocobalamina. Una inyección de 100 Ilg de cianocobalamina cada cuatro semanas por via intramuscular basta para conservar cifras plasmáticas normale's de vitamina BI2 y aporte adecuado para los tejidos. Los pacientes con sínto­mas y signos neurológicos graves pueden tratarse con dosis mayores de vitamina BI2 durante el periodo que sigue inmedia­tamente al diagnóstico. Pueden prescribirse dosis de 100l'gldía O varias veces a la semana durante varios meses, con la esperan­za de estimular una recuperación más rápida y más completa. Es importante vigilar las concentraciones de vitamina BI2 en el plas­ma, y hacer biometría hemática a intervalos de tres a seis meses para confinnar la utilidad del tratamiento. Dado que el fenóme­no refractario ante este último puede aparecer en cualquier mo­mento, la valoración debe continuar durante toda la vida del en­fenno. Otros usos terapéuticos de la vitamina B,Jo La vitamina BI2 se ha utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades, en­tre ellas neuralgia del trigémino. esclerosis múltiple y otras neu­TOpatías, diversos trastornos psiquiátricos, crecimiento o nutri­ción inadecuados, y como "tónico" para pacientes que se quejan de cansancio o fatigabilidad fácil. No hay pruebas de la validez de ese tipo de tratamiento en ninguna de dichas enfermedades. Se ha constatado cierta eficacia de un régimen de sostén de vita­mina BI2 para el tratamiento de la aciduria metilmal6nica en ni­ños (Cooper, 1 976).

Pteroil

ACIDO FOLlCO

Propiedades qulmicas y funciones metabólicas. En la figura 53-9 se muestra la fórmula estructural del ácido pteroilglutámico (PteGlu). Las porciones importantes de la molécula incluyen un anillo pteridina enlazado por un puente metiJeno al ácido pa­raaminobenzoico, que está unido mediante un enlace amida al ácido glutámico. Si bien el ácido pteroilglutámico es la forma fannacéutica frecuente del ácido rótico, no es el principal con­génere folato en los alimentos ni la coenzima activa para el me­tabolismo intracelular. Después de la absorción, el PteGlu se reduce con rapidez en las posiciones 5, 6, 7 Y 8 hacia ácido te­trahidrofólico (H4PteGlu), que actúa entonces como un aceptor de diversas unidades de un carbono. Estas se fijan en la posición 5 o 10 del anillo pteridina y pueden establecer puentes con esos átomos para formar un nuevo anillo de cinco miembros. En la figura 53-9 se enumeran las formas más importantes de la coenzima que se sintetizan por medio de esas reacciones. Cada una tiene una función específica en el metabolismo intracelular, que se resumen como sigue (véase también el apartado "Re­laciones entre vitamina BI2 y ácido fólico", así como la fig. 53-6):

1 . Conversión de homocisteína en m etionina. Esta reacción re­quiere CH3H4PteGlu, como donador de metil, y utiliza vita­mina BI2 como cofactor.

2. Conversión de serina en glicina. Esta reacción requiere tetrahidrofolato como aceptor de un grupo metileno prove­niente de la serina. y utiliza piridoxal fosfato como cofactar. Esto da por resultado la formación de 5, IO-CH,H.PteGlu, una coenzima esencial para la síntesis de timidilato.

1 1 Monohepta�

glutamato

OH , COOH 3Nér6'i-1H2-�H-o-CO-NH-�:

H N+-YA/J

, I 2 2 1 B eH

Posición N' N' N'o N5-10 N5-10 N' N'O

Radical -CH3 -CHO -CHO -CH--CH,-- CHNH -CH20H

Congénere CH3H,PteGlu 5·CHOH,PteGlu 1 Q·CHOH4PteGlu 5,1 Q·CHH,PteGlu 5,1 Q-CH2H,PteGlu CHNHH,PteGlu CH,OHH,PteGlu

I 2

CO-NH-Xo--,

Metiltetrahidrofolato Acido foHnico (factor citrovorum) 1 O-Form i Itetrahid rofolato 5,10·Meteniltetrahidrofolato 5.10·Metilentetrahidrofolato Formiminotetrahidrofolato Hidroximetiltetrahidrofolato

Fig. 53-9. Estructuras y nomenclatura del ácido pteroilglutámico (ácido /ólico) y congéneres.

X representa residuos adicionales de glutamato; los poliglutamatos son las formas de. almacena�iento y activa de la vitamina. A menudo se omiten los subíndices que designan el número de residuos de glutamato, porque esta cifra es vanable.

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3. Síl/te.,is de timidilato. El 5, IO�CH2H4PteGlu dona un grupo metileno y equivalentes reductores al desoxiuridilato para la síntesis de timidilato: un paso que limita la tasa en la síntesis de DNA.

4. Metabolismo de histidilla. El H .. PteGlu también actúa como aceptor de un grupo formimino en la conversión de ácido formiminoglutámico en ácido glutámico.

5. Síntesis de purinas. Dos pasos en la síntesis de nucleótidos purina (o purínicos) requieren la participación de derivados del ácido fólico. La glicinamida ribonucleótido es objeto de formilación por el 5, I O-CI-IH4PteGlu; el 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido es objeto de formilación por el I O-CHOI-l4PteGlu. Mediante esas reacciones se incorporan átomos de carbono en las posiciones 8 y 2, respectivamente, en el anillo purina en crecimiento.

6. Utilización o generación de formato. Esta reacción reversi­ble utiliza H,PteGlu y IO-CHOH,PteGlu.

Necesidad diaria. Muchas fuentes de alimentos tienen alto contenido de folatos. en especial los vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta 90% del conte­nido de folato en esos alimentos. Por lo general, una dieta estadounidense estándar proporciona 50 a 500 �g de fo­lato absorbjble al día, aunque los individuos que consu­men gran cantidad de vegetales frescos y carnes ingerirán hasta 2 mgldía. En el adulto normal, la ración diaria mí­nima se ha estimado en 50 �g, si bien la mujer embaraza­da O en lactación, y los pacientes con tasas altas de recam­bio de células (como los que padecen anemia hemolítica) pueden requerir hasta 1 00 a 200 �g o más al día. En el cuadro XIV-I se presentan las raciones recomendadas de folato.

Absorción, distribución y eliminación. Al igual que con la vitamina 8", el diagnóstico y tratamiento de deficien­cias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vi­tamina (fig. 53-1 0). Los folatos presentes en los alimentos se encuentran en gran parte en forma de poliglutamatos reducidos (Tamura y Stokstad, 1 973), y la absorción re­quiere transporte y el efecto de una pteroil-y-glutamil carboxipeptidasa relacionada con membranas de células de la mucosa (Rosenberg, 1 976). Las mucosas del duode­no y la parte alta del yeyuno tienen alto contenido de dihidrofolato reductasa, y capacidad para causar metilación de todo o casi todo el folato reducido que se absorbe. Dado que la mayor parte de la absorción se produce en la por­ción proximal del intestino delgado, con cierta frecuencia ocurre deficiencia de folato en caso de enfermedades del yeyuno. Los esprues no tropical y tropical son causa fre­cuente de deficiencia de rolato y anemia megaloblástica.

Una vez que se absorbe, el folato se transporta con rapi­dez hacia los tejidos, en la forma de CH,H,PteGlu. Si bien ciertas proteinas plasmáticas se unen a derivados del fola-

Capítulo 53 Fármacos "ellJa/opoyé/ieos 1415

Dieta

CH3H4PteGlul_8 PteGlut

2

Hlgado

4

I Tejido

¡,.. .... H, O H,PteGlu,

Proteínas de unión 3 en el plasma ......

Fig. 53-10. Absorción y distribución de derivados del fo/ato.

Las fuentes alimentarias de poliglutamatos de rol ato se hidrolizan en monoglutamato, se reducen y sufren metilación a CH1H.PteGlul du­rante transporte gastrointestinal. La deficiencia de folato suele de­pender de: aporte inadecuado en la dieta (�), y enfermedad del intes­tino delgado (2). En pacientes con uremia. alcoholismo, o enfermedad hepática, puede haber defectos en la concentración de proteínas de unión a folato en el plasma (3), y el flujo de CHJH.PtcGlu, hacia la bilis para resorción y transporte hacia los tejidos (4) (el ciclo entero­hepático de folalo). Por último, la deficiencia de vitamina 812 "atra­pará" folato como CH3H.PteGlu (5), lo que reduce la disponibilidad de H4PlcGluI para sus funciones esenciales en la síntesis de purina y pirimidina.

to, tienen mayor afinidad por los análogos no metilados. No se comprende del todo bien la participación de esas proteínas de unión en la homeostasia del folato. En casos de deficiencia de folato, y en ciertos estados morbosos (p. e). , uremia, cáncer y alcoholismo), es detectable un incre­mento de la capacidad de unión, pero se requiere investi­gar más el modo en que la unión afecta el transporte y el aporte a tejidos.

Mediante los alimentos, y un ciclo enterohepátieo de la vitamina, se conserva un aporte constante de CH,H,PteGlu. El hígado reduce y metila de manera activa el PteGlu (y el H, o H,PteGlu), y después transporta el CH,H,PteGlu ha­cia la bilis para su resorción por el intestino y su liberación subsecuente en los tejidos (Steinberg y col., 1 979). Esta vía puede proporcionar 200 �g o más de folato al día para recirculación hacia los tejidos. La importancia del ciclo enterohepático es sugerida por estudios en animales que muestran reducción rápida de la concentración plasmática de folato después de drenaje de bilis o ingestión de alco­hol, que al parecer bloquea la liberación de CH,H,PteGlu a partir de células del parénquima hepático (Hillman y col., 1 977).

Después de captación hacia las células, el CH,H,PteGlu actúa como donador de metil para la formación de metil-

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1416 Sección XII Fármacos COII acció" en la sangre y los órganos hematopoyéricos

cobalamina, y como fuente de H4PteGlu y otros congéne­res del folato, como se describió. Este se almacena dentro de las células en la forma de poliglutamatos (Baugh y Krumdieck, 1 969).

Deficiencia de folato. Se trata de una complicación fre­cuente de enfermedades del intestino delgado, que inter­fieren con la absorción de folato a partir de los alimentos, y su recirculación por el ciclo enterohepático. En casos de alcoholismo agudo o crónico, puede haber restricción gra­ve de la ingestión diaria de folatos en los alimentos, y los efectos tóxicos del alcohol sobre las células del parénqui­ma hepático pueden alterar el ciclo enterohepático de la vitamina; esto es quizá la causa más frecuente de eritropo­yesis megaloblástica con deficiencia de folato. Sin embar­go, también es la que se presta más al tratamiento, en vista de que la reinstitución de una dieta normal basta para supe­rar el efecto del alcohol. Los estados morbosos que se ca­racterizan por una tasa alta de recambio celular, como las anemias hemolíticas, también pueden complicarse por de­ficiencia de folato. Además, los medicamentos que inhiben la dihidrofolato reductasa (p. ej. , metotrexato, trimetoprim) o que interfieren con la absorción y el almacenamiento de folato en los tejidos (p. ej. , ciertos anticonvulsivos, anti­conceptivos orales) son capaces de disminuir la concentra­ción de folato en el plasma, y a veces pueden causar una anemia megaloblástica (Stebbins y col., 1973; Stebbins y Bertino, 1 976).

La deficiencia de folato se reconoce por su impacto sobre el sistema hematopoyético. Al igual que con la vitamina B12, este hecho refleja una mayor necesidad, relacionada con tasas altas de recambio celular. La anemia mega­loblástica originada por deficiencia de folato no puede dis­tinguirse de la que depende de una deficiencia de vitamina B 12' Este dato es de esperar, debido a la vía común final de las principales funciones metabólicas intracelulares de las dos vitaminas. Al mismo tiempo, es muy improbable que la deficiencia de folato se relacione con anormalidades neurológicas. De este modo, la observación de anormali­dades características del sentido vibratorio y de posición, así como de las vías motoras y sensoriales, va en contra de la presencia de una deficiencia aislada de ácido fólico.

La anemia megaloblástica consecutiva a la privación de folato se manifiesta mucho más rápidamente que la causa­da por interrupción de la absorción de vitamina B12 (p. ej. , intervención quirúrgica gástrica). Esta observación pone de manifiesto que las reservas de folato son limitadas in vivo. En el estudio clásico de Herbert, en el que un solo individuo normal se mantuvo en una dieta escasa en folato durante varios meses, apareció eritropoyesis megaloblás­tica después de J O a 1 2 semanas (Herbert, 1962). Estudios subsecuentes señalan que la tasa de inducción de eritropo­yesis megaloblástica varía según la población estudiada y los antecedentes del individuo en cuanto a dieta (Eichner y col., 1971) . Un estado de deficiencia de folato puede

aparecer en una a cuatro semanas, dependiendo de los há­bitos alimentarios del individuo, y las reservas de la vita­mma.

La deficiencia de folato se diagnostica mejor con base en mediciones del folato en plasma y en eritrocitos, mediante el uso de valoración microbiológica o una técnica de unión com­petitiva. La concentración plasmática de folato es en extremo sensible a los cambios de la ingestión de la vitamina en la dieta, y a la influencia de inhibidores del metabolismo o el transporte de folato, como el alcohol. Las concentraciones plasmáticas normales de folato varían de 9 a 45 nM (4 a 20 ng/rnl); por deba­jo de 9 nM se considera que hay deficiencia de folato. La con­centración plasmática disminuye con rapidez hasta cifras indi­cativas de deficiencia en el transcurso de 24 a 48 h de ingestión constante de alcohol (Eichner y Hillman, 1971, 1973). La con· centración plasmátíca de folato regresará pronto a lo nonna1 una vez que se suspenda esa ingestión, aun cuando la médula ósea todavía sea megaloblástica. Estas fluctuaciones rápidas tienden a disminuir la utilidad clínica de la concentración plasmática de folato. El volumen de este último en los eritrocitos, o la sufi­ciencia de las reservas en linfocitos (según se mide mediante la prueba de supresión con desoxiuridina), pueden usarse para diag­nosticar deficiencia de larga evolución de ácido fólico (Herbert y col., 1973). Un resultado positivo en una u otra prueba mues­tra que debió haber un estado de deficiencia durante un tiempo que bastó para que se produjera una población de células con reservas deficientes de folato.

El ácido fálico (FOLVITE) se comercializa en preparados para administración oral, solo o en combinación con otras vitaminas o minerales, y en una solución acuosa inyectable.

La leucovorina (ácido folinico, 5-CHOH4PteGlu,factor citro­vorum) también se surte para administración oral o parenteral como la sal de Ca2+ (WELLCOVORIN). El principal uso del ácido folínico consiste en evitar la acción de inhibidores de la dihidro­folato reductasa, como metotrexato (cap. 5 1 ). No está indicado en el tratamiento de la deficiencia de ácido fólico. El leucovorín nunca debe usarse para tratar anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas consecutivas a deficiencia de vitamina B\2' Al igual que el del ácido fólico, aunque su uso puede producir una respuesta aparente del sistema hematopoyético, puede enmas­carar la aparición o empeoramiento de un eventual daño neuro­lógico.

Efectos adversos. Se han notificado reacciones a la in­yección parenteral, tanto de ácido fólico como de leuco· vorín. Si un enfermo señala antecedentes de reacción ano tes de administrarle el fármaco, se requiere cautela. Por

vía oral el ácido fólico no suele ser tóxico. Incluso con dosis de 1 5 mg/día, no se han emitido informes valederos de efectos adversos. El ácido fólico en volúmenes grandes puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbi­tal, la fenilhidantoína y la primidona, así com<> incremen­tar la frecuencia de crisis convulsivas en niños suscepti­bles (Reynolds, 1968). Si bien algunos estudios no han apoyado esas afirmaciones, la Food and Drug Administra­tion recomienda que las tabletas de ácido fólico por vía oral se limiten a 1 mg o menos.

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Principios generales del tratamiento. El uso terapéuti­co de ácido fólico se limita a la prevención y el tratamien­to de deficiencias de la vitamina. Como en el caso de la B", el uso eficaz de esta vitamina depende del diagnóstico , exacto y de una comprensión de los mecanismos que ope­ran en un estado morboso específico. Es necesario respe­tar los principios generales que siguen:

1. La administración profiláctica de ácido fólico se em­prenderá únicamente cuando haya una indicación clara para su uso. Se requieren complementos cuando la ra­ción necesaria no se satisface con las fuentes normales en la dieta. El embarazo, por las mayores demandas del feto o de la lactación (cada día se pierden hasta SO ¡,tg de folato en la leche materna), es indicación para admi­nistrar complementos de folato. La forma más común de suministrar los complementos en tales circunstan­cias, consiste en un preparado multivitamínico que con­tiene 400 a SOO ¡,tg de ácido pteroilglutámico. Los pa­cientes con un estado morboso caracterizado por cifras altas de recambio celular (p. ej. , anemia hemolítica) también han de recibir profilaxia con ácido fólico, por lo general una a dos tabletas de 1 mg/día. Los someti­dos a nutrición parenteral total también deben recibir a diario un complemento de ácido fólico. En embaraza­das que en un parto previo dieron a luz un niño con malformación del tubo neural, se ha informado que el uso de 4 mg de ácido fólico al día es eficaz para preve­nir la recurrencia (MRC Vitamin Study Research Group, 1991).

2. Al igual que en el caso de la vitamina B ", cualquier individuo con deficiencia de folato y anemia megalo­blástica ha de someterse a valoración cuidadosa para establecer la causa fundamental del estado de deficien­cia. Esto incluirá valoración de los efectos de medica­mentos, el volumen de ingestión de alcohol, los antece­dentes ¡le viaje del paciente, y la función del tubo digestivo.

3. Es necesario que el tratamiento siempre sea lo más es­pecífico posible. Deben evitarse los preparados multi­vitamínicos a menos que haya buenas razones para sos­pechar deficiencia de varias vitaminas.

4. Se requiere tener en mente el potencial de tratar de modo erróneo con ácido fólico a un paciente que tiene defi­ciencia de vitamina B". La administración de grandes dosis de ácido fólico puede originar mejoría aparente de la anemia megaloblástica, en vista de que el PteGlu se convierte mediante la dihidrofolato reductasa en H4PteGlu; esto evita la "trampa" de metilfolato. No obstante, el tratamiento con folato no evita ni alivia los síntomas neurológicos de la deficiencia de vitamina B 12. Y éstos pueden progresar y tornarse irreversibles.

Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. Como se describió en detalle en la sección referente a la vitamina 812• el

Capitulo 53 Fármacos hematopoyéticos 1417

tratamiento de individuos con anemia megaloblástica aguda debe empezar con inyecciones intramusculares tanto de vitamina 8]2 como de ácido fólico. Dado que se requiere tratamiento antes de definir la causa exacta de la enfennedad, es importante evitar el problema potencial de una deficiencia combinada tanto de vita­mina B12 como de ácido fólico. Cuando hay deficiencia de am­bos, el tratamiento con sólo una vitamina no suscitará una res­puesta óptima. El esprue no tropical de larga evolución es un ejemplo de una enfermedad en la cual suele haber deficiencia combinada de vitamina B 12 Y folato. Cuando esté indicado, se aplicarán por vía intramuscular tanto vitamina BI2 (100 }lg) como ácido fólico (1 a 5 mg), y se mantendrá al paciente en un régimen de complementos diarios por vía oral de 1 a 2 mg de ácido fólico durante una o dos semanas después. Las recomendaciones para la administración de vitamina B12 son como se describió.

La administración oral de folato suele ser satisfactoria en pa­cientes que no tienen enfermedad aguda, independientemente de la causa del estado de deficiencia. Incluso las personas con esprue tropical o no tropical, y un defecto demostrable de la ab­sorción de ácido fólico, mostrarán respuesta adecuada a ese tipo de tratamiento. Las anormalidades de la actividad de la pteroil­y-glutamil carboxipeptidasa, y de la función de células de la mucosa, no impedirán la difusión pasiva de volúmenes suficien­tes de PteGlu a traves de la barrera mucosa si la dosificación es adecuada, y la ingestión continua de alcohol u otros fánnacos tampoco evitará una respuesta terapéutica adecuada. Los efec­tos de casi todos los inhibidores del transporte de folato o de la dihidrofolato reductasa se superan con facilidad mediante la ad­ministración de dosis fannacológicas de la vitamina. El ácido folínico (factor citrovorum) es la forma apropiada de la vitamina para uso en protocolos de quimioterapia, incluso el "rescate" luego de la administración de metotrexato. Quizá la única situa­ción en que la administración ora] de folato resultará ineñcaz, es cuando hay deficiencia grave de vitamina C. El paciente con escorbuto puede padecer anemia megaloblástica a pesar de au­mento de la ingestión de folato y concentraciones normales o altas de la vitamina en el plasma y las células.

La respuesta terapéutica puede vigilarse mediante estudio del sistema hematopoyético, de manera idéntica a como se descri­bió en el caso de la vitamina B12• Antes de 48 h de iniciar el tratamiento apropiado, desaparece la eritropoyesis megaloblás­tica y, conforme empieza eritropoyesis eficaz, la concentración plasmática de hierro disminuye a cifras normales o aun inferio­res. El recuento de reticulocitos empieza a aumentar al segundo o tercer día, y alcanza un máximo hacia el quinto o séptimo; el. índice de reticulocitos refleja el estado proliferativo de la médu­la Ósea. Por último, el hematócrito empieza a aumentar durante la segunda semana.

Es posible utilizar el patrón de recuperación como base para emprender un ensayo terapéutico. Con este fin, el paciente ha de recibir una inyección parenteral diaria de 50 a 100 }lg de ácido fálico. Dosis mayores de 100 ¡<g/día conllevan el riesgo de indu­cir una respuesta hematopoyética en sujetos con deficiencia de vitamina Bn. si bien la administración oral de la vitamina puede no ser confiable a causa de una eventual malabsorción intestinal. Varias otras complicaciones también pueden interferir con el en­sayo terapéutico. El paciente con esprue y deficiencias de otras vitaminas o hierro puede no mostrar respuesta a causa de esas faltas de adecuación. En casos de alcoholismo. la presencia de hepatopatía, inflamación o deficiencia de hierro, puede actuar para

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1418 Sección Xl! Fármacos con acción en la sangre )' los órganos hematopoyéticos

disminuir la respuesta proliferativa de la médula ósea y para evi­tar la corrección de la anemia. Por ello, el ensayo terapéutico para la valoración del paciente con una deficiencia potencial de ácido fólico no ha ganado mayor aceptación.

PERSPECTIVAS

La perspectiva más interesante respecto al logro de un con­trol eficaz a bajo costo de la hematopoyesis en varias si-

tuaciones clínicas se refiere a la disponibilidad reciente de diversos factores del crecimiento y la diferenciación de células madre Producidas mediante estrategias de DNA recombinante. Los estudios clínicos con muchos de esos factores, entre ellos GM-CSF y G-CSF, son promisorios. La constante investigación acerca de la existencia y los mecanismos de acción de muchos fármacos reguladores, permitirá el tratamiento combinado o secuencial apropia­do de cualquier defecto hematopoyético que fundamente un estado patológico dado.

Véase una descripción más completa de las anemias en los capítulos 302, 303, 304, 305, 306, 307 Y 308 en Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 3' ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994; en el capítulo 59 de ese tratado se proporciona información respecto a trastornos de los leucocitos.

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