Caracterización clínica y genética de pacientes con mioclonus distonía del Hospital Sant Joan de...
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Caracterización clínica y genética de pacientes con Mioclonus-Distonia en población española, y estudio
de biomarcadores.
Índice
1. El síndrome de mioclonus distonia
2. La investigación en Enfermedades Raras
3. Proyecto de Investigación
4. Medios disponibles y plan de trabajo
5. Beneficios de la investigación, aplicabilidad y validez
Síndrome de mioclonus distonia
Trastorno del movimiento de inicio en la infancia.
• Distonía + Sacudidas mioclónicas
• Síntomas psiquiátricos
Prevalencia: 1-2/500.000 personas
Reto diagnóstico en la población pediátrica
LA DISTONÍA MIOCLÓNICA
ES UNA
ENFERMEDAD GENÉTICA
PERSONA CÉLULA CROMOSOMA GEN
• Gen SGCE identificado en 2001
• Codifica para una proteína que se localiza en la membrana celular y que se expresa en muchos tejidos, incluído el cerebro, cuya función desconocemos.
• Presente en 40% de pacientes adultos (Grunewald 2008)
• Presente en 80% de pacientes con inicio < 2 años (Asmus 2008)
• Presente en 80% de casos familiares (Nardocci 2008)
Kinugawa et al., 2009
Gen epsilon-sarcoglycano (SGCE)
EJEMPLO DE ARBOL FAMILIAR EN MDS
HERENCIA DOMINANTE CON IMPRINTING MATERNO
La ausencia de antecedentes familiares es frequente: - Baja penentrancia por imprinting materno - Mutaciones de novo
• 13 pacientes, edad inicio 12-18 meses
• Inicio: • Síntomas en las piernas al empezar a caminar • Posturas distónicas • Sacudidas musculares que provocan inestabilidad y caídas
• Evolución: • Distonía de las piernas desaparece en 2-3 años • Mioclonus es el síntoma más grave, sobre todo en cuello y brazos • Todos los niños necesitan ordenador para aprender lecto-escritura
El inicio en la edad pediátrica y la evolución de los síntomas sugiere que
existe una conexión entre la enfermedad y la maduración de los ganglios basales
Asmus et al., 2009
• Diagnósticos iniciales: • Temblor
• Ataxia Cerebelosa
• Epilepsia
• Corea
• Discinesias paroxísticas
Gosh et al., 2013
Los niños con síndrome de mioclonus distonia suelen ser erróneamente diagnosticados
Vídeo
Mioclonías en los brazos cuando bebe agua o apila cubos
• 2 años
Mioclonías al correr o caminar
rápido que le hacen caer
• 4 años
Mioclonías predominan en ESI (hemiparesia funcional)
Autónoma para AVD • 9 años.
Mioclonías empeoran.
Interfieren en higiene personal, actividades escolares y
extraescolares
Mejoría > 70% tras Estimulación Cerebral
Profunda
• 10 años
• 14 años
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
1. Edad inicio < 20 años
2. Mioclonías en brazos y cuello
3. Historia familiar positiva
4. Ausencia de otros signos neurológicos
5. RM cerebral normal
Kinugawa et al., 2009
Carecchio et al., 2013
¡¡¡¡¡¡OJO!!!!!!
Edad inicio < 5 años: EL MEJOR PREDICTOR
Ausencia de antecedentes familiares por imprinting materno y mutaciones de novo
Inicio de síntomas en las piernas
Delecciones de múltiples exones: 8-33% de casos.
Grandes delecciones genómicas: fenotipos complejos por pérdida de genes contiguos:
- Retraso psicomotor / discapacidad intelectual
- Microcefalia
- Sordera
- Rasgos dismórficos
FENOTIPOS ATÍPICOS
Niños con grandes delecciones, pueden presentar rasgos dismórficos, alteraciones en el crecimiento y en el neurodesarrollo.
DeBerardinis et al., 2003
Síndrome de Silver-Russell
debido a disomía materna del
cromosoma 7
E L Wakeling et al. J Med Genet 2010;47:760-768
Síntomas: - Talla baja - Brazos y piernas de diferente
longitud - Cara triangular - Algunos niños manifiestan
mioclonus-dystonia
- Muy infrecuente (4 familias reportadas)
- Tipo de crisis: - Ausencias
- Convulsiones generalizadas (TCG)
- Crisis parciales
- Son crisis muy esporádicas
- La epilepsia no segrega completamente con el síndrome de MD en estas familias.
- Es una coincidencia???
- 2 enfermedades en una misma familia???
EPILEPSIA EN MDS
Asmus, Ann Neurol 2002
• En algunos pacientes se produce una progresión de las sacudidas o la distonía en la edad adulta
• Muy invalidante, tanto para las actividades cotidianas como para la actividad laboral.
EVOLUCIÓN CLÍNICA
• DIANAS BIOLÓGICAS: • Se desconoce la función de la proteína en las neuronas.
• Localización post-sináptica, regulación de la neurotransmisión?
• FÁRMACOS: • Mejorías erráticas con:
• Benzodiacepinas (Rivotril, diazepam, etc)
• Antiepilépticos (Depakine, Zonegran, Keppra, etc)
• Agentes dopaminérgicos (Sinemet, tetrabenazina, etc)
• Agentes anticolinérgicos (Artane, etc)
TRATAMIENTO
• ESTIMULACIÓN CEREBRAL:
• Mejoría > 50% en el 90% de los casos en los
movimientos y la función
• Mejoría mantenida (seguimientos de hasta 10 años)
• La mayoría de pacientes intervenidos en la edad adulta,
después de 40 años de enfermedad!!!!
• En algunos casos, las deformidades no se recuperan,
debido a la cirugía tardía (y probablemente las secuelas
psicológicas tampoco!!!).
TRATAMIENTO
Fernández-Pajarín et al., 2016
DBS
Vídeo
Fernández-Pajarín et al., 2016
Convenio de Colaboración entre La Asociación
ALUDME y el Hospital Sant Joan de Déu
30 de Junio de 2015
Financiación de 135.000 euros en 3 años
Proyecto Colaborativo con la Asociación ALUDME
CREADA PARA FOMENTAR LA INVESTIGACIÓN EN EL SÍNDROME DE DISTONÍA MIOCLÓNICA
Objetivos del Proyecto
Principal: Caracterización clínica y genética de la población española de pacientes afectos de distonía mioclónica
Específicos:
Evaluar la utilidad de la escala UMRS (Unified Myoclonus Rating Scale) para determinar la severidad y el espectro clínico asociado a las mioclonías en niños y adultos
Identificar mutaciones patógenas en el gen SGCE
Análisis de miRNAs en sangre periférica con el fin de investigar posibles rutas biológicas que expliquen la fisiopatología de la enfermedad
Potenciar la labor de la Asociación Aludme en la difusión, soporte y formación a los pacientes, y apoyo a la investigación.
Desarrollar una guía de práctica clínica para pacientes con Mioclonus-Distonía en nuestro país que facilite el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes, y mejore su calidad de vida.
Aspectos clínicos y genéticos
Fisiopatogenia
miRNA Tratamientos
Análisis mutacional
Confirmación genética
Pronóstico
Consejo genético
Investigar rutas
biológicas que
producen la patología
Tratamientos
sintomáticos para:
Distonía
Mioclonus
Trastornos psiquiátricos
3. Metodología
Diseño: Estudio transversal
Criterio de inclusión: Pacientes con diagnóstico clínico de mioclonus distonia y/o pacientes con mutaciones confirmadas en el gen SGCE
Difusión del proyecto:
Variables:
Checklist de signos y síntomas
Escalas evaluación clínica:
Escala Burke-Fahn-Marsden para distonía generalizada
Unified Myoclonus Rating Scale para el mioclonus
Calidad de vida
Estudios genéticos:
3. Metodología
Individuo sano
enfermo
¿El cambio detectado es patológico?
Estudiar al resto de familiares
Comprobar si el cambio está en población sana
Análisis informáticos
•Averiguar si la base mutada es importante •Predecir si el cambio puede alterar la función de la proteína
Variables:
Análisis miRNA en plasma: Estudio mediante ARRAY AFFYMETRIX
Primera fase / exploratoria: Se identificarán miRNAs en muestras de plasma de
10 pacientes y 10 controles. Este array se empleará como herramienta para
identificar cuáles son los miRNAs desregulados en pacientes con Distonía
mioclónica.
Segunda fase / validación: se seleccionarán un grupo de miRNAs candidatos
que serán cuantificados en una muestra ampliada de pacientes con Distonía
mioclónica.
3. Metodología
Aspectos éticos:
Este proyecto ha sido aprobado por el Comité de Recerca i de Ética del Hospital Sant Joan
de Déu de Barcelona.
Limitaciones del estudio:
Enfermedad minoritaria número de casos reclutados será limitado. Según la n
estimada: 90 casos.
3. Metodología
1. Baja prevalencia
Dispersión geográfica
2. Heterogeneidad
clínica y genética
3. Historia Natural incierta
4. Escasos ensayos clínicos
5. Falta de recursos
económicos para la
investigación
6. Ausencia de información y
formación
Investigación en Enfermedades Raras
DISTRIBUCIÓN DE TAREAS DEL
INVESTIGADOR PRE-DOCTORAL
INVESTIGADORES
COLABORADORES
MESES
6 12 18 24 30 36
PARTICIPACIÓN DIRECTA
Reclutamiento de pacientes B. Pérez-Dueñas, D. Ortigoza,
A. Darling, (HSJD)
Evaluación clínica (escalas BFM,
UMRS, calidad de vida).
B. Pérez-Dueñas, D. Ortigoza,
A. Darling, (HSJD)
Estudios genéticos L. Martí, L. Martorell, F. Palau
Encuentro para familias y
profesionales
PARTICIPACIÓN INDIRECTA Y GENERACIÓN DE NUEVOS CONOCIMIENTOS
Estudio de biomarcadores C. Jiménez, A. Betancourt
ANÁLISIS DE RESULTADOS Y ELABORACIÓN DE PUBLICACIONES
CIENTÍFICAS
5. Plan de trabajo
Laura Martí, Especialista en Biomedicina María Vanegas, Especialista en Pediatría Alejandra Darling, Dario Ortigoza, Belén Pérez, neuropediatras
UNIDAD DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Dra. Cecilia Jiménez Mallebrera Unidad de Patología Neuromuscular Fundación Sant Joan de Déu
Regulación de la expresión de diferente genes
por parte del microRNA 30c-5p
Paco S. Plos One, 2015
Pediatra y Genetista Director del Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER) y del Institut de Recerca Pediátrica Jefe del servicio de genética
CONSEJO GENÉTICO
Especialista en Neurocirugía Hospital Sant Joan de Déu ESTIMULACIÓN CEREBRAL