Carcinoma epidermoide oral alrededor de implantes ...
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59 CASO CLÍNICO 1 Cirugía Bucal e Implantología, Hospital de Madrid, Madrid, España. 2 Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitario del Henares, Madrid, España. 3 Servicio de Anestesiología, Hospital Universitario Sanitas, La Zarzuela, Madrid, España. 4 Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, España. Recibido el 3 de mayo de 2016, aceptado el 9 de enero de 2017. Correspondencia a: Beatriz Carreira Nestaresa [email protected] Carcinoma epidermoide oral alrededor de implantes osteointegrados: a propósito de un caso y revisión bibliográfica Beatriz Carreira Nestares 1 , Marta Alba de Cáceres 2,3 , Alejandro Encinas Bascones 4 , Manuel de Pedro 4 y Alberto Berguer Sandez 4 Squamous cell carcinoma surrounding osseointegrated dental implants: Clinical case and references review Introduction: Currently, dental implants is considered as the best choice for edentulism partial or complete treatment. However, this treatment has some associated medical complications such as surrounding gum squamous cell carcinoma. Even though there are not that many cases described in medical literature, it could be appropriated to determine whether there is any relation between this neoplasic disease and the dental implants. Clinical case: Presenting a 85-year-old women with PMH of lichen planus, ex-smoker and osseointegrated dental implant in areas 34, 45 and 46, with surrounding implant gum area Squamous cell carcinoma. Key words: Implant; Dental; Squamous cell carcinoma. Resumen Introducción: La rehabilitación oral con implantes es en la actualidad la mejor opción para el tratamiento de pacientes parcial o totalmente edéntulos. Sin embargo, no es un procedimiento exento de complicacio- nes. La aparición de carcinoma epidermoide en la encía circundante de los implantes, aunque infrecuente puede ser una de ellas y aunque no hay muchos casos descritos en la literatura, sería conveniente establecer qué relación, si es que existiera, pueden tener los implantes en el desarrollo de esta enfermedad. Caso clínico: Presentamos el caso de una mujer de 85 años de edad con antecedentes personales de liquen plano oral, exfumadora y portadora de implantes osteointegrados colocados en las áreas correspondientes a 34, 45 y 46, que desarrolló un carcinoma epidermoide en la encía periimplantaria. Palabras clave: Implantes; Dentales; Carcinoma epidermoide. Rev Chil Cir 2018;70(1):59-65 Introducción La rehabilitación oral con implantes comenzó en la década de los 80 y en la actualidad constituye el tratamiento idóneo de pacientes parcial o totalmente edéntulos. Esta técnica es predecible y tiene altas tasas de éxito, siendo aproximadamente del 90% a los 5 años 1–3 . Sin embargo, no es una técnica exenta de com- plicaciones sobre todo cuando se requieren rehabi- litaciones complejas y la aparición de las mismas se ha ido incrementando lógicamente en base al aumento de su uso 3 . Entre las complicaciones más comunes se describe la aparición de inflamación crónica que afecta a los tejidos duros y blandos alrededor de los implantes, esta situación se conoce como periimplintitis 3 . En los últimos años se han observado algunos casos de aparición de carcinoma epidermoide en zonas periimplantarias, y aunque son pocos los casos en la literatura, es conveniente establecer qué relación pueden tener los implantes en el desarrollo de esta enfermedad en pacientes con factores predisponentes, ya que en la mayoría de ellos la enfermedad comienza con los síntomas de la periimplantitis. La periimplantitis es una dolencia caracterizada por la inflamación y la pérdida de tejido de sostén alrededor de un implante. Esta es una condición ca-
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1Cirugía bucal e implantología, hospital de Madrid, Madrid, españa.2Servicio de anestesiología y reanimación, hospital Universitario del henares, Madrid, españa.3Servicio de anestesiología, hospital Universitario Sanitas, la zarzuela, Madrid, españa.4Servicio de Cirugía oral y Maxilofacial, hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, españa.
recibido el 3 de mayo de 2016, aceptado el 9 de enero de 2017.
Correspondencia a:beatriz Carreira [email protected]
Carcinoma epidermoide oral alrededor de implantes osteointegrados: a propósito de un caso y revisión bibliográfica
BeatrizCarreiraNestares1,MartaAlbadeCáceres2,3,AlejandroEncinasBascones4, ManueldePedro4yAlbertoBerguerSandez4
Squamouscellcarcinomasurroundingosseointegrateddentalimplants: Clinicalcaseandreferencesreview
Introduction: Currently,dentalimplantsisconsideredasthebestchoiceforedentulismpartialorcompletetreatment.However,thistreatmenthassomeassociatedmedicalcomplicationssuchassurroundinggumsquamouscellcarcinoma.Eventhoughtherearenotthatmanycasesdescribedinmedicalliterature,itcouldbeappropriatedtodeterminewhetherthereisanyrelationbetweenthisneoplasicdiseaseandthedentalimplants.Clinical case: Presentinga85-year-oldwomenwithPMHoflichenplanus,ex-smokerandosseointegrateddentalimplantinareas34,45and46,withsurroundingimplantgumareaSquamouscellcarcinoma.Key words:Implant;Dental;Squamouscellcarcinoma.
Resumen
Introducción: Larehabilitaciónoralconimplantesesenlaactualidadlamejoropciónparaeltratamientodepacientesparcialototalmenteedéntulos.Sinembargo,noesunprocedimientoexentodecomplicacio-nes.Laaparicióndecarcinomaepidermoideenlaencíacircundantedelosimplantes,aunqueinfrecuentepuedeserunadeellasyaunquenohaymuchoscasosdescritosenlaliteratura,seríaconvenienteestablecerquérelación,siesqueexistiera,puedentenerlosimplanteseneldesarrollodeestaenfermedad.Caso clínico: Presentamoselcasodeunamujerde85añosdeedadconantecedentespersonalesdeliquenplanooral,exfumadorayportadoradeimplantesosteointegradoscolocadosenlasáreascorrespondientesa34,45y46,quedesarrollóuncarcinomaepidermoideenlaencíaperiimplantaria.Palabras clave:Implantes;Dentales;Carcinomaepidermoide.
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Introducción
Larehabilitaciónoralconimplantescomenzóenladécadadelos80yenlaactualidadconstituyeeltratamientoidóneodepacientesparcialototalmenteedéntulos.Esta técnica es predecible y tiene altastasasdeéxito,siendoaproximadamentedel90%alos5años1–3.Sinembargo,noesunatécnicaexentadecom-
plicacionessobretodocuandoserequierenrehabi-litaciones complejasy la apariciónde lasmismasse ha ido incrementando lógicamente en base alaumentodesuuso3.Entrelascomplicacionesmáscomunes se describe la aparición de inflamación
crónica que afecta a los tejidos duros y blandosalrededordelosimplantes,estasituaciónseconocecomo periimplintitis3. En los últimos años se hanobservadoalgunoscasosdeaparicióndecarcinomaepidermoide en zonas periimplantarias, y aunquesonpocosloscasosenlaliteratura,esconvenienteestablecerquérelaciónpuedentenerlosimplantesen el desarrollo de esta enfermedad en pacientesconfactorespredisponentes,yaqueenlamayoríadeelloslaenfermedadcomienzaconlossíntomasdelaperiimplantitis.
Laperiimplantitisesunadolenciacaracterizadaporlainflamaciónylapérdidadetejidodesosténalrededordeunimplante.Estaesunacondiciónca-
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tabólicaconosinsepsisosupuración.Laprincipalcausa de esta enfermedad es el acúmulo de placadental que se inicia con la gingivitis, más tardeprogresaalaformacióndebolsasperiodontalesyfi-nalmenteprovocalapérdidadehueso.Otrascausasquecontribuyenaldesarrollodeestadolenciason:lasobrecargaoclusalylateralexcesivay/oforzada.Losagentespatógenosimplicadossonlasbacteriasanaerobias entre las que destacan principalmentePeptostreptococcusspp.yFusobacteriumspp.2.Sutratamiento implica una higiene oral meticulosa,elcontrolde laplacay laadministración localdeantibióticos.
Enlaliteraturacientífica,seponedemanifiestolaaparicióndecarcinomaoraldecélulasescamosasqueaparecenenlasáreasalrededordelosimplan-tes4.
El rol que pueden desempeñar los implantesosteointegrados en el desarrollo del carcinomaepidermoide,siesquelohubiera,nohasidobienestablecido.Ensímismos,parecequelosimplantesnopresentanpotencialcarcinogénico,sinembargo,secreequeelestímuloinflamatoriocrónicopodríarepresentarunpapeldestacadoeneldesarrollodedicha enfermedad. La inflamación crónica ha de-mostradoserunfactorimportanteenlacarcinogé-nesisporvíadelosmediadoresinflamatorioscomooxidasas,prostaglandinas, IL-1, IL-6yTNF-alfa4.Dichoestímuloenlacavidadoralpodríafavorecerlamalignización de células de los tejidos periim-plantarios.Tambiénsebarajalahipótesisdequelosimplantespodríanserunavíadepenetracióndelascélulas tumoralesal interiordelamedularmandi-bularaligualqueloseríaelligamentoperiodontal5.
Aquellas periimplantitis que no responden altratamiento deben ser biopsiadas para descartarun procesomaligno, sobre todo en pacientes quepresentenotrosfactoresderiesgoconcomitantes1.
Caso clínico
Presentamoselcasodeunapacientede85añosdeedadconantecedentespersonalesdeliquenpla-no,exfumadoradesdehace5añosyportadoradeimplantes osteointegrados en las áreas correspon-dientesa34,45y46.
Esremitidaalcirujanomaxilofacialporpartedesuodontólogoalpresentarseunalesiónulcerantede3cmdediámetroentreeldiente33yunimplantecolocadoeneláreadeldiente34.Dichalesiónesbiopsiada y el informe anatomopatológico revelalaexistenciadeuncarcinomaepidermoide.Eltra-tamientoconsistióenlareseccióndelalesióncon
márgenes de seguridad. La anatomía patológicainformómárgenes libres del tumor, por lo que sedecidiótomarunaactitudexpectanteymantenerelimplante.Traselestudiopatológicoydeimagensedescartalapresenciadeenfermedadlocorregional.
En la revisión anual, la paciente presentómo-lestiasenelcuartocuadrante,porloquesesolicitóunatomografíacomputarizadaquemostróunrealcemucosode15mmeneltercioanteriordelahemi-lenguaderecha con aparente extensión a suelodeboca.Noseapreciaronadenopatíassospechosas.Sedecidiórealizartratamientoquirúrgicoconreseccióndeláreaafectadaymárgenesdeseguridad.Laana-tomía patológica informó carcinoma epidermoidepocodiferenciadoconbordesderesecciónlibres.
Lamentablementealos10meseslapacientepre-sentóunaadenopatíacervicalqueobligóarealizarvaciamientocervicalfuncionalderechoyaplicaciónderadioterapiacomplementaria.Unmesmástardeapareceenlazonacorrespondientealosimplantescolocadosenárea45y46zonadeperiimplantitisconáreadeulceraciónytamañode0,4cm(Figuras1y2).Setomóbiopsiaqueconfirmónuevamentelaaparicióndecarcinomaepidermoide.Sedecidiónuevamenteaplicartratamientoquirúrgico.Serese-cótodaeláreamucosaafectadaconmárgenesdese-guridadasícomounfragmentoóseoqueincluyólosimplantes(Figura3).Finalmente,sedecidióaplicarquimioterapiaparaelcontroldelaenfermedadantelapersistenciaderecidivas.EnlasFiguras4y5semuestranloscontrolesradiológicospostoperatorios.
Material y Método
Para la realización de la revisión bibliográficadiseñamosunestudioenelquesehizounarevisiónsistemáticadelaevidenciacientíficadisponibleenrelación con el carcinoma epidermoide en zonasadyacentesaimplantesdentales.
Se llevó a cabouna estrategiadebúsquedabi-bliográficaenlasbasesdedatosyfuentesdeinfor-maciónPubmed/Medline.Elrangodebúsquedafuedelasreferenciaspublicadasentreenerode2005yenerode2015.Laestrategiadebúsquedaypalabrasclavefueron:«DentalimplantANDsquamouscellcarcinoma».TodaslaspalabrasclaveutilizadasparalarealizacióndelabúsquedafuerontérminosMesh.
Seseleccionaronlosestudiosquecumplieronlossiguientescriterios:
Criterios de inclusiónLoscriteriosdeinclusiónparalarealizacióndela
revisiónsistemáticafueron:
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Figura 2. zona de pe-riimplantitis tumoral en el cuarto cuadrante.
Figura 1. imagen de tomografía computarizada en la cual se muestra la periimplantitis del cuarto cuadrante.
Figura 3. aspecto del hueso periimplantario en el momento de la resección quirúrgica.
Figura 4. Control con tomografía computarizada posterior a la tercera cirugía. Figura 5. Control oPg después de la extirpación de los implantes del cuarto cuadrante.
1. Poblacióndeestudio:pacientescondiagnósticode carcinoma epidermoide en relación con im-plantesdentalesyensumismalocalización.
2.Estudios de caso clínico, ensayos clínicos,ensayos clínicos controlados, ensayos clínicosaleatorizados, estudioscomparativosyestudiosmetaanalíticos.
Criterios de exclusiónSeexcluyeronlossiguientesestudios:
1.Estudiospreclínicosydelaboratorio.2.Revisionesnarrativas,editorialesyartículosde
opinión.3. Presentacionesacongresos(resúmenesypóste-
res).
Laselecciónde losestudiosfue llevadaacabopor2 revisores independientesque realizaronunaprimera lectura de los títulos y resúmenes de losartículos identificados en la búsqueda electrónica.Enuna reunióndeconsensode todos losautores,serealizólaselecciónfinaldelosartículosquehanformadopartedeestarevisión.
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Extracción de datos, variables recogidas y presentación de resultados
Losdatosseextrajerondemaneraindependientepor2revisoresconlaayudadeunahojaderecogidadedatosdiseñadaparatalfin.Lasvariablesrecogi-daspara identificarnuestroobjetivofueron:autor,número de pacientes, edad, sexo, localización yhábitos2-13(Tabla1).
Resultados
Diagrama de flujoLabúsquedaelectrónica identificó116 referen-
ciasbibliográficas.Trasunaprimeraselecciónportítulo y resumen, se identificaron19 artículos portextocompleto,delosqueseexcluyeron3pornocumplirelcriteriodeinclusiónn.o1.Paralarecogi-dadecasosseseleccionaron12artículos,loscuales
registraban en sus casos las siguientes variables:n.o de pacientes, sexo, edad, localización, hábitostóxicosyrecurrenciadel tumor.LosresultadosdelabúsquedasedetallanenlaFigura6.
Síntesis cualitativaFueron encontrados 29 casos de carcinoma
epidermoidealrededordelosimplantes.En27pa-cientesselocalizabaenmandíbula,en14deellosnoseespecificalazona,en6deloscasosestabanlocalizadosen la regiónanteriormandibular, en5de los casos enmandíbula posterior y en uno deloscasostantoenanteriorcomoenposterior.Solo2de loscasosse localizóenmaxilar.Trececasosconcarcinomaepidermoideteníanhistoriaanteriordecáncery4delesionespremalignascomoliquenplanooral.Laedadmediadeaparicióndelaenfer-medadfuede71,7años.El ratioentrehombresymujeresfuede14:15.
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Tabla 1. Variables recogidas para identificar nuestro objetivo
Autor No de casos
Edad Sexo Localización Hábitos Historia anterior de cáncer o lesión premaligna
Gulatietal.2 1 62 Mujer Mndanterior Fum CaEpidEguíadelValleetal.3 1 76 Hombre Mndposterior Nofum No
NohábitostóxicosKwoketal.4 2 66,5 Hombre 1Mndposterior 1Fumyalcohol No
1Mndanterior 1ExfumadorperosíalcoholNovale 67 Mujer Labioinferior Exfumadorperosíalcohol CaEpid
Schacheetal.5 1 77 Hombre Mndposterior Nodice NoMoergeletal.6 15 66,1 8Mujeres 14Mnd 6Fumyalcohol 9Casosantecedentesde
cáncer7Hombres 1Max(zigoma)4úlceras1Periimplantitis10Masasexofíticas
Marinietal.7 1 51 Mujer Mndposterior Nofumnoalcohol LPOBhatavadekaretal.8 1 54 Hombre Max Nofum NoMeijeretal.9 1 65 Mujer Mndanterior Noreferencia CaEpidGallegoetal.10 1 70 Mujer Mndposterior(úlcera,
noperiimplantitis)Nofum
Gallegoetal.11 1 81 Mujer Mndanterior Nofum CaEpidylesionespremalignas
AbuEl-Naajetal.12 2 71 1Hombre 2Mndanterior 1Nofum 1LPO1CaEpid1Mujer 1Fum
Czerninskietal.13 2 66 1Hombre 1Mndposterior 1Nofum 1LPO1CaEpid1Mujer 1Mndanterior 1Fum
CaEpid:carcinomaepidermoide;Fum:fumador;LPO:liquenplanooral;Max:maxilar;Mnd:mandíbula.
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Discusión
Existenpocoscasosdescritosenlaliteraturadecarcinoma epidermoide diagnosticados en áreasperiimplantarias;labajaincidencianodebecausardificultades para un correcto y rápido diagnósticoquenoslleveatomarmedidasterapéuticasoportu-nas.Lossignostípicosdeperiimplantitis,conincre-mentodeprofundidaddebolsa,pérdidadehuesodesoporteyreacciónlocalpuedenserobservadosenlamayoríadeloscasos2–9,11–13.Ademásdelossignosclínicos, los hallazgos radiológicos con pérdidaverticaldehuesomuestrancaracterísticassimilaresalapérdidadehuesotípicaenunaperiimplantitisconvencional.Losúnicossignosquepuedenhacersospechardemalignizaciónenundiagnósticoclí-nicosoneltratamientorefractarioyelcomienzodesíntomassensitivoscomolaparestesia.
En el caso presentado por Gallego et al.10, lapacientedesarrollóuncarcinomaepidermoidequepodríahabersidoprovocadoporunconstantetrau-matismodebidoalaprótesisenextensión(cantilé-ver)quellevabasobrelosimplantes.
Moergel et al.6, en su estudio observaron quesolo un paciente desarrolló periimplantitis comosignodel carcinoma; lamayoría de los casosqueestudiaron se diagnosticaron por unamasa exofí-ticaalrededordelosimplantesy4delospacientesdesarrollaronúlceras,comoenelcasoquehemospresentado.
La etiología del carcinoma epidermoide de ca-vidadoralesmultifactorialeincluyetantofactoresrelacionados con el estilo de vida (tales como eltabaco,elconsumodealcohol,etc.)comoagentesinfecciosostalescomoelvirusdelpapilomahuma-no.Losfactoresdietéticos,comodietaricaengrasasyladietabajaenfrutasyverduras,tambiénsehanasociadoconunmayorriesgodecánceroral13.
Enelaño1914T.HectorBoveripropusolateoríadelamutaciónsomáticadelcáncer.
Actualmente,seconsideraquelascélulascance-rígenassonelresultadodeunaseriedemutacionesque se producen en los genes reguladores. EstehechohasidodemostradoporRobertA.Weinberg,Geofrey M. Cooper, Michael Whigler y MamgoBarbaad trabajando en equipos de investigación
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Figura 6. diagrama de flujo.
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diferentes.Elementosquehandemostradosucarci-nogénesiscomoeltabacoactúansobrelosprotoon-cogenes,genesqueregulanelcrecimientocelularylostransformanenoncogenes.
Aunque el carcinomaepidermoidepuededesa-rrollarse primariamente, a menudo es precedidoporlesionespremalignas,talescomolaleucoplasia,laeritroplasiaoelliquenplanooral.Gulatietal.2,Kwoketal.4,Moergeletal.6,Meijeretal.9,Gallegoet al.11,Abu El-Naaj et al.12 y Czerninski et al.13 presentaroncasosenlosquelospacientestuvieronuna historia anterior de carcinoma.Marini et al.7,Gallegoetal.11,AbuEl-Naajetal.12,Czerninskietal.13presentaroncasosdonde lospacienteshabíanpadecidolesionespremalignas,talescomoelliquenplanooral.Losautoresnoestablecenunmecanismodeacciónconcreto,perotodosafirmanquelapre-senciadeestaslesionespodríaconllevarunriesgomayor para el desarrollo de la enfermedad.En elcasoquepresentamosexistenantecedentesdeliquenplanoydetabaquismo.
Elriesgodeunsegundotumorprimarioenpa-cientescontumoresdeltuboaerodigestivosuperiorsehaestimadoenun3-7%anual.Acausadeesteriesgo,sedebevigilaraestospacientesdeporvida,debiéndoseinformaralospacientesdequeelcon-sumocontinuadode tabacoyalcoholdespuésdeltratamientoseharelacionadoconlapresenciadese-gundostumoresprimariosdeltuboaerodigestivo14,15.Algunosautoreshablandeunmayorriesgopara
eldesarrollodeuntumorenlasáreastratadasconimplantes en pacientes con antecedentes de cán-cer2,4,9,11-13,16.Dehecho,deCeulaeretal.17realizaronunestudioconelpropósitodeponerenrelieveelfenómeno de la recurrencia del tumor alrededorde los implantes. El estudio concluye con que lainfluencia en los sitios de radiación y los erroresenlastécnicasquirúrgicas,asícomolaposibilidaddeinducircambiosenlamucosapuedenhacermássensiblederecurrir.Sinembargo,debidoalpequeñonúmerodepacientes,nosepuedensacarconclusio-nes y son necesariosmás estudios. Por otro lado,Javed et al.18 realizaron una revisión bibliográficadeloscasosdecarcinomaepidermoidealrededordelosimplantesyconcluyeronqueestetumoresmásprobablequeaparezcaenpacientesconunahistoriapreviadecáncer.
Eltabacoestáreconocidocomounodelosprin-cipalesfactoresderiesgoparalesionespremalignasorales, así como para el cáncer oral. En nuestrarevisióndelos29casosregistrados,solo12delospacienteseranfumadores2,4,6,12,13.
Otros autores destacan el consumo de alcoholcomounfactorderiesgoeneldesarrollodelesio-
nespremalignasydel cánceroral16.Kwoket al.4,contemplan este factor de riesgo presentando 3casosdondelosindividuosquedesarrollaronelcar-cinomaepidermoideeranconsumidoresdealcohol.Moergeletal.6,realizanunestudioretrospectivoyobservaronque6delos15casospresentadoseranconsumidoresdealcohol.
La revisiónbibliográfica realizadapor Javedetal.18afirmaquetantoeltabacocomoelalcoholsonfactoresderiesgoparaeldesarrollodeltumorynodebenpasarseporalto.
Porotrolado,unfactorderiesgoquepodríaex-plicareldesarrollodelesionesenpacientesquenotienen hábitos tóxicos podrían ser las deficienciasnutricionalesoinmunológicas.Estaspodríanexpli-carlarápidaevolucióndeunalesión.Porejemploen casos de gastroplastía se reduce el área de laabsorcióndealgunosnutrientesyvitaminasaniveldelestómago,aumentalavelocidaddetránsitogas-trointestinalytambiénreducelaabsorcióndeciertoselementosnecesarios,loscualesestaríanasociadoscon la menor defensa ante el factor de irritaciónlocaldelosimplantes1.
Pfammatter et al.16, hicieron un estudio dondeanalizabanlasmetástasisytumoresprimariosalre-dedordelosimplantesyconcluyeronqueaquellasperiimplantitisquenorespondenaltratamientosonsospechosasdemalignización,porloquedeberíanserbiopsiadassegúnJané-Salasetal.1.
Conclusión
Segúnlaevidenciapublicadarevisadanoparecequeelimplanteseadeporsíunelementoquecauselaformacióndelcarcinomaepidermoide,aunquelainflamaciónqueseproduceenlostejidosadyacentespuede ser un factor importante que contribuye aldesarrollodeestaenfermedad.
Antesderealizaruntratamientoconimplantes,debenanalizarselosfactoresderiesgodelpacienteysedebellevaracabounaevaluaciónadecuadadelcosto-beneficio.
En los pacientes con factores de riesgo, debenrealizarse revisionesperiódicas.Enelcasodeen-contrar una lesión sospechosa, debe hacerse unabiopsiaconsuconsecuenteexamenhistopatológicoconelfindehacerundiagnósticocorrectotanpron-tocomoseaposible.
El carcinoma asociado con los implantesdentales aparece de manera más frecuente enformadeperiimplantitis; es por esoque esmuyimportante realizar un seguimiento riguroso delaszonasperiimplantariasconelfinderealizarun
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diagnósticodecarcinomaensufaseinicialsiesteseprodujese.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales.Losautoresdeclaranqueparaestainvestigaciónnosehanreali-zadoexperimentosensereshumanosnienanimales.
Confidencialidad de los datos. Los autoresdeclaran que han seguido los protocolos de sucentrode trabajosobre lapublicacióndedatosdepacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento in-formado.Losautoreshanobtenidoelconsentimien-
toinformadodelospacientesy/osujetosreferidosen el artículo. Este documento obra en poder delautordecorrespondencia.
Financiación
Elpresentetrabajonoposeefuentedefinancia-ción.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflictodeintereses.
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