Carcinoma invasor de mama en la mujer


•  Epidemiología en Colombia –  31/100.000 casos por año –  10/100.000 muertes por año –  El riesgo en los Estados Unidos de cáncer de mama

en la vida es de 1/9. –  La frecuencia en hispánicas es la ½ de caucásicas.

•  Cáncer de mama hereditario –  Minoría de los casos (<5%)

•  BRCA1 •  BRCA2 •  p53 (Li-Fraumeni) •  PTEN

Gen supresor de tumores

•  Tumor suppressor gene (TSG) Gen cuya mutación o pérdida pueda culminar

en transformación celular y al desarrollo de cáncer

Gosario Oncológico

Li-Fraumeni

•  p53 (17p13) – Autosómico dominante – Gen supresor de tumores – Tumores epiteliales y mesenquimales – Función del gen

•  Factor de transcripción •  Proteger a la célula del stress celular inducido por:

– Daño en el DNA – Hipoxia –  Activación de oncogenes

p53

p53

p21Waf1

GADD45

DR5, fas PIDD, Noxa Bax, PUMA

Progresión Ciclo celular

Reparación Replicación

DNA

Apoptosis

BRCA1 •  BRCA1 (17q21)

–  Autosómico dominante –  Riesgo de cáncer de mama: 60-80%; Ca ovario: 30% –  Gen supresor de tumores –  Además hay cáncer de ovario familiar, cáncer de próstata –  Función

•  Reparación de rupturas en el DNA –  Funciona junto con BRCA2 (13q12-13), rad50, rad51

•  Interacción con factores de transcripción –  c-myc, p53, receptor de estrógeno

•  Posible inducción de p21Waf1

•  Componente del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF •  Con la disfunción se acumulan

–  Rupturas cromosómicas –  Aneuploidía –  Duplicación centrosómica –  Inestabilidad del DNA ante la radiación y genotóxicos

BRCA2

•  BRCA2 (13q12-13) – Autosómico dominante – Gen supresor de tumores – Además hay cáncer de mama en hombres,

ovario, próstata, páncreas, vesícula, vías biliares y estómgao

– Función •  Hace parte del complejo nuclear de reparación de

rupturas en el DNA junto con BRCA1

Carcinoma invasor de mama en la mujer Factores de riesgo (Riesgo relativo RR) •  Sexo femenino (RR 183), •  Edad •  Mamá, hermana o hija con cáncer de mama

–  Premenopáusica (RR 1.7), –  Postmenopáusica (RR 1.5), –  Bilateral premenopáusica (RR 9).

•  Enfermedad mamaria proliferativa: –  Hiperplasia ductal / adenosis esclerosantes (RR 2), –  Hiperplasia ductal atípica o lobular (RR 4), –  Carcinoma lobular in-situ (RR 8).

•  Historia personal de cáncer de mama.

•  Menarca <11 años (RR 1.5) •  menopausia tardía >55 vs <45 (RR 2) •  Primogénito después de los 30 años (RR 1.9) •  Terapia de remplazo hormonal (RR 1.4) •  Dieta alta en grasas, •  Alcohol (> 2 tragos / día), •  Obesidad con BMI > 30.7 (RR 1.6) •  Mamografía densa >75% (RR 5.3)

Carcinoma invasor de mama en la mujer Tamizaje •  Recomendaciones de la American Cancer Society

–  Mamografía anual empezando a los 40 años •  National Cancer Institute (Estados Unidos)

–  Mamografía cada 1-2 años en > 40 años. •  USPTF

–  Mamografía cada 2 años de 50 a 74 años.

•  Para pacientes con alto riesgo se recomienda iniciar mamografía 5-10 años antes que la edad de la paciente más joven en la familia con cáncer de mama.

El tamizaje poblacional reduce la mortalidad por cáncer de mama en aproximadamente 20% (en paises con alto riesgo). No hay evidencia de que haya disminución de la mortalidad global.


Clasificación de las lesiones mamográficas (% de malignidad, recomendación)

–  Bi-Rad I: •  Normal (0%, continuar con esquema de tamizaje normal);

–  Bi-Rad II: •  Benigno (0%, continuar con esquema de tamizaje normal);

–  Bi-Rad III: •  Probablemente benigno (2%, se recomienda ecografía mamaria

o mamografía con intervalo acortado); –  Bi-Rad IV:

•  Sospechoso de malignidad (20%, se recomienda biopsia); –  Bi-Rad V:

•  Altamente sospechoso de malignidad (90%, Requiere de biopsia)

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

Sospecha clínica

Mamografía Bi-Rads III - V Ecografía mamaria

Mamografía tamizaje

Biopsia por trucut (ie, guiada por arpón)

Lesión sospechosa clínica o por imágenes

Tipo histológico (ie, ductal, lobulillar) Infiltrante, In-situ

Grado Receptores hormonales de estrógeno y progesterona

HER2


Presentación Cáncer de Mama

•  Masa o nódulo mamario •  Masa o nódulo axilar •  Secreción o retracción del pezón •  Edema o eritema de la piel mamaria


Masa palpable

“Engrosamiento” Dominante

Masa palpable

Por: Mauricio Lema Medina 15/02/2009

Inicio

Persiste*

Quiste Sólida Quiste (Alg.)

Sospechosa Benigna

Mamografía

Biopsia Triple Dx.

Aspiración

* Reexaminar en la fase folicular del ciclo menstrual – si aplica


Sospecha diagnóstica – Nódulo mamario “Triple diagnóstico”

Mamografía Clínica Aspiración con aguja fina


Masa dominante

Sospechosa No sospechosa

La técnica del triple diagnóstico

Por: Mauricio Lema Medina 15/02/2009 Inicio

Mamografía Biopsia Mamografía

Sospechosa No sospechosa Biopsia

Sospechosa No sospechosa

BACAF

Biopsia Observación

Quiste aspirado

Hemorrágico No hemorrágico

Manejo de Quistes Mamarios

Por: Mauricio Lema Medina 15/02/2009 Inicio

No masa residual

Mamografía & Biopsia

Masa residual

Reacumulación No Reacumulación Tamizaje

Reacumulación No Reacumulación

Aspiración

Tamizaje Mamografía & Biopsia

Mamografía & Biopsia

Carcinoma invasor de mama en la mujer •  Diagnóstico

Biopsia por citología con aspiración con aguja fina (BACAF), Biopsia por trucut, Biopsia excisional.

•  Patología – –  Carcinoma ductal infiltrante (90%)

•  Receptores Hormonales (Estrógenos / Progestágenos) –  Premenopáusicas positivos: 50-60% –  Postmenopáusicas positivos: 60-80%

•  Her2/neu amplificado: 25% •  Patrones de diseminación

–  Extensión local y regional: Ganglios axilares, Ganglios supraclaviculares.

–  Metástasis a distancia: Hueso, Hígado, Pulmón Cerebro


De la biología al paciente

Her2/neu a trastuzumab

Señales en cascada

Supervivencia Proliferación Motilidad Invasión

Extracelular

Intracelular

EGFR erbB2

Familia HER

LemaTeachFiles® 2008

Activacíón de procesos HER2 depentientes

Sitio de unión del Trastuzumab

Sitio de unión del Lapatinib

Receptores HER2

Estrategias anti HER2


100%

67%

1 2 3 4 5

87%

75%

85%

67%

Años después de la aleatorización

Quimioterapia + Trastuzumab

No trastuzumab

Q (N=1679) – Eventos: 261 QT (N=1672) – Eventos: 134

HR:0.48 - p = 0.000000000003

Trastuzumab más quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable HER2 positivo

Supervivencia libre de enfermedad

Romond EH, Perez EA., Bryant J, et al. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2005 353: 1673-1684

NSABP B31 + NCCTG N9831

N= 3351

PROTOCOLO Grupo Tratamiento: AC x4 Paclitaxel junto con Trastuzumab 4 mg/kg x 1 seguido por 2 mg/kg

cada semana por 1 año. Grupo Control:

AC x4 Paclitaxel


•  Maniobras de estadificación Mamografía bilateral, Rayos X de tórax, Ecografía abdominal superior, Gammagrafía ósea.

TNM AJCC, 2010


Factores de mal pronóstico Compromiso ganglionar axilar, Tamaño tumoral, Grado histológico, Ausencia de receptores hormonales de estrógeno / progestágeno, Amplificación her2/neu. Presencia de enfermedad metastásica.

CÁNCER DE MAMA Sobrevida a 5 años como una función del número de

ganglios linfáticos positivos

0%

20%

40%

60%

80%

Sobr

evid

a a

5 añ

os

0 1 2 3 4 5 6-10 11-15 16-20 >20

Número de ganglios linfáticos axilares positivos

Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;1557-1616.

Terapia adyuvante •  Tratamiento antineoplásico (i.e. quimioterapia,

radioterapia u hormonoterapia) administrado a pacientes luego de la terapia locorregional definitiva (cirugía o radioterapia) cuando hay riesgo alto de micrometástasis residuales pero sin evidencia clínica o radiológica de enfermedad metastásica

•  Neoadyuvante: Cuando el tratamiento se administra ANTES del tratamiento locorregional definitivo

Glosario Oncológico

Carcinoma de Mama Estadío Temprano (I, II)

Cirugía

Mastectomía Radical

Cirugía preservadora de mama

Con o sin reconstrucción inmediata

Vaciamiento Ganglionar

Axilar

Ganglio Centinela axilar

Si GC positivo

1/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

+/- Quimioterapia neoadyuvante para maximizar probabiidad de cirugía preservadora de la mama

Carcinoma de Mama Estadío Temprano (I, II)

Cirugía(s)

Quimioterapia si riesgo de Recurrencia > 10% en 10 años

Radioterapia si riesgo de recurrencia local > 10%:

Cirugía preservadora de mama Tumor > 4 cm,

> 3 Ganglios Linfáticos axilares comprometidos Márgenes Estrechos

Terapia Endocrina si Receptores Hormonales Positivos Trastuzumab x 1 año si HER2 POSITIVO

2/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

St. Gallen – Bajo Riesgo

•  Sin compromiso ganglionar axilar •  < 2 cm •  Grado 1 •  Receptores de estrógeno o progesterona + •  Sin invasión linfovascular •  No HER2+

Goldhirsch A, Wood WC , Gelber AD, et al., and Panel Members. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary

therapy of early breast cancer 2007 Ann Oncol 18: 1133-1144.

RH-

RH+

Riesgo intermedio Riesgo Alto

QT

2007

RH-

RH+

Riesgo Intermedio Riesgo Alto

QT

2007

RH-

RH+


QT+T

2007

RH-

RH+


HT+/-QT

2007

RH-

RH+


HT+QT

2007

RH-

RH+


QT+T+HT

2007

RH-

RH+


QT

FAC/CMF

QT

QT+T

HT+/-QT HT+QT

QT+T+HT

QT+T+HT

2007


Mastectomía radical modificada A. Resección de la mama (en rosado) B. Disección de ganglios axilares – Nivel I C. Disección de ganglios axilares – Nivel II D. Disección de ganglios axilares – Nivel III

Lumpectomía (cuadrantectomía) – Cirugía preservadora de mama

Terapia Adyuvante Sistémica en Cáncer de Mama (Basado en las recomendaciones de San Galeno 2003 para terapia adyuvante

sistémica en cáncer de mama)

Grupo de Riesgo Receptores Hormonales

Positivos

Receptores Hormonales

Negativos Ganglios Negativos (mínimo riesgo) *

Tamoxifen -

Ganglios Negativos (riesgo promedio) * o Ganglios positivos

Quimioterapia seguida por

tamoxifen

Quimioterapia

*Para que un tumor sea considerado de riesgo mínimo se deben cumplir TODOS los siguientes: 1. Ganglios linfáticos negativos, 2. Receptores hormonales positivos, 3. Tumor de <= 2 cm, 4. Grado histológico de I, Edad >= 35 años. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. Updated International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 21(17):3357-3365, 2003

Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, and Senn H-J. Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 19(18) 3817-3827, 2001.


Instrucciones • Unir los RECTÁNGULOS AZULES siguiendo las líneas, iniciando con alguno de los inferiores. • Obtener el score QT, HT y T: • Si QT>2, administrar quimioterapia agresiva (FAC, AC Taxol, TAC, ATC dosis densas, ACMF, etc) • Si QT de 1 o 2, se puede considerar quimioterapia menos agresiva (CMF, TC, AC) • Si HT >=1, administrar hormonoterapia • Si HT > 2, considerar hormonoterapia como modalidad única (Especialmente si el score QT <2) • Si T, administrar Trastuzumab por 1 año, luego de quimioterapia (el esquema de quimioterapia es establecido por el conteo arriba mencionado).

PostMen PreMen

HERT+ HERT-

ER+ o PR+ ER/PR-

No N2/3 N2 o N3

N0 N+

<2 cm >2cm

G1 G2 o G3

HER2- HER2+

HT/2

HT

HT QT

QTx2

QT

QT

QT

T (QT) Rejilla de decisión: EBC

adjuvant recommenda8on – St. Gallen meets Adjuvant!

Abreviaturas • G1: Grado 1, • G2-‐3: Grado 2 o 3 • PostMen: Postmenopáusicas • PreMen: Premanopáusicas • ER o PR: Cualquiera o ambos • HERT: Highly Endocrine Responsive Tumors • N0, N1, N2-‐3: N del TNM • N+: Compromiso ganglionar • T: Trastuzumab • QT: Quimoiterapia • HT: Hormonoterapia

Por: Mauricio Lema, Rodolfo Gómez, Fernando Herazo 3ª instancia: 29/09/2008

Scores HT (0-‐2.5): _____ QT (0-‐6): _____ T (0-‐1): _____

Carcinoma de Mama Estadío Localmente avanzado (III)

Cirugía

Mastectomía Radical

Cirugía preservadora de mama

Con o sin reconstrucción inmediata

Vaciamiento Ganglionar

Axilar

1/2

Quimioterapia primaria con antraciclinas (3 meses)


Cirugía(s)

Quimioterapia adyuvante

Radioterapia

Terapia Endocrina si Receptores Hormonales Positivos Trastuzumab si HER2 positivo (x 1 año)

2/2

Carcinoma de Mama Estadío Localmente avanzado (III)


Carcinoma de Mama Metastásico (IV)

+ / - Quimioterapia

+ / - Cirugía - Mastectomía Higiénica -

+ / - Radioterapia

+ / - Terapia Endocrina

Diferentes combinaciones… según la situación clínica Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Receptor Estrógeno

Mecanismo de acción SERMs

O N

OH

HO

Estradiol Tamoxifen

Estradiol OH

OH

Coactivador B

Coactivador A

Transcripción

Co-represor

Transcripción en útero pero no en mama

Recaidas

Control

Tamoxifen

50%

25%

5 años 10 años 15 años

26.5

15.1

38.3

24.7

45.0

33.2

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2005; 365: 1687–1717

Gráfica creada por Mauricio Lema Medina MD - 2005

Mortalidad

Control

Tamoxifen

50%

25%


11.9

8.3

25.7

17.8

34.8

26.6

Tamoxifen

Ganancia a 15 años:9.2% Ganancia a 15 años: 11.8%

Tamoxifen

•  Efectos adversos – Síntomas vasomotores (Calores) – Ganancia de peso – Hígado graso – Cáncer de endometrio – Trombosis venosa profunda

Quimioterapia

Combinación


Tiempo

1010

108

106

104

102

100

Número de Células vs Tiempo


A 1&2

1

102

104

106

108

1010

1012

1 0 7 6 5 4 3 2

Months

Cel

l Num

ber

“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation

Taken from: Larry Norton - 2009

B1&3

“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density

1

102

104

106

108

1010

1012

1 0 7 6 5 4 3 2

Months

Cel

l Num

ber


1

102

104

106

108

1010

1012

1 0 7 6 5 4 3 2

Months

Cel

l Num

ber

“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density


Stage II Breast Cancer with ≥4 Involved Axillary Lymph Nodes

Bonadonna et al., JAMA, 1995

Doxorubicin CMF


Months

Cel

l Num

ber

1

102

104

106

108

1010

1012

1 0 7 6 5 4 3 2

C4&5 Alternating Therapy is Not Dose Dense

Stage II Breast Cancer with >4 Involved Axillary Lymph Nodes

0

10

20

30

40

50

60

A-CMF CMF/A

Relapse-FreeSurvivalOverall Survival

Bonadonna et al., JAMA, 1995

p = .002

% a

t 10

Year

s


Intergroup 0148/CALGB 9344 Node-Positive Stage II-IIIA

Ran

dom

ize

60

75

90

Dox

orub

icin

mg/

m2

G-CSF

Cyclophosphamide

600 mg/m2

No Further Chemotherapy Tam

oxife

n fo

rHR

(+)

Paclitaxel 175 mg/m2


Intergroup/CALGB 9741 Node-Positive Stage II-IIIA

Doxorubicin (A) 60 mg/m2 Paclitaxel (T) 175 mg/m2 Cyclophosphamide (C) 600 mg/m2

3-Week Cycles 2-Week Cycles (w/ G-CSF)


Months

Cel

l Num

ber

1

102

104

106

108

1010

1012

1 0 7 6 5 4 3 2

3&6 Sequential Therapy is Dose Dense


Doxorrubicina Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa II, intercalador del DNA Clasificación: Antraciclina (antibióticos antitumorales) - Citostático

Presentación: ampollas 10 mg. Vía de administración: Intravenosa

Toxicidades

Alopecia (Reversible)

Mielosupresión (Leucocitos)

Vesicancia

Mucositis

Náuseas y vómito

Cardiotoxicidad

Leucemias secundarias

Riesgo de Hospitalización: 5% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

Diarrea

Comunes

Raros pero delicados

Ciclofosfamida Mecanismo de acción: Alquilante Clasificación: Alquilanate - Mostaza nitrogenada - Citostático

Presentación: ampollas 1000mg, Tabletas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa, oral

Toxicidades

Mielosupresión (Leucocitos)

Inmunosupresión

Amenorrea

Cistitis hemorrágica

Alopecia

Cardiotoxicidad

Leucemias secundarias

Riesgo de Hospitalización: 1% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

Náuseas y vómito

Comunes


Paclitaxel Mecanismo de acción: Inhibe la mitosis – estabilizan microtúbulos Clasificación: Taxano - Citostático

Presentación: ampollas 30 mg. Vía de administración: Intravenosa

Toxicidades

Alopecia (Reversible)

Neuropatía periférica

Mielosupresión

Mucositis

Náuseas y vómito

Cardiotoxicidad

Reacciones infusionales

Riesgo de Hospitalización: 1% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

Diarrea

Comunes


Infección (7%) Estomaees (6%) Consepación (6%) Diarrea (6%)

Faega severa (21%)

Náuseas (15%) Neutropenia (15%)

Leucemias & otras neoplasias (<1%) Muerte durante tratamiento (<1/100) CardiopaPa importante (1%)

Vómito (12%)

En 100 pacientes tratadas con Fluoruracilo + Doxorrubicina + Ciclofosfamida (FAC) -Caída del cabello en 84-96% (reversible).

Náuseas (3%) Hospitalización (3%) Neuropaka periférica severa (3%)

Neuropaka periférica (15%)

Uso de anebióecos (11%)

Parálisis definieva (<1/1500) Mortalidad (<1/1000) Vómito (1%) Mucosies (1%)

Reacciones de hipersensibilidad (6%)

En 100 pacientes tratadas con Paclitaxel (luego de Antraciclinas) -92% terminaron el curso de tratamiento programado -Todas experimentaron caida del cabello notoria, pero transitoria.

Recaida

Control

Poliquimioterapia

50%

25%


37.1

24.6

47.9

35.5

53.1

41.1



Mortalidad

Control

Poliquimioterapia

50%

25%


20.4

15.7

35.0

27.1

42.4

32.4

Menores de 50 años

Ganancia a 15 años: 12.3% Ganancia a 15 años: 10%

Control

Poliquimioterapia

50%

25%


35.4

29.4

48.8

44.1

57.6

53.4



Control

Poliquimioterapia

50%

25%


21.3

18.7

38.3

35.4

50.4.4

47.4

Mayores de 50 años - Recaidas

Ganancia a 15 años: 3% Ganancia a 15 años: 4.1%

Recaida Mortalidad

Quimioterapia para cáncer de mama Adyuvante CMF Bajo riesgo de recurrencia (i.e.

ganglios linfáticos negativos) Náuseas, vómito, Mielosupresión

AC Alto riesgo de recurrencia (i.e. ganglios linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito

FAC Alto riesgo de recurrencia (i.e. ganglios linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito

AC à Paclitaxel

Alto riesgo de recurrencia (i.e. > 3 ganglios linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito, neuropatía periférica

TAC Alto riesgo de recurrencia (i.e. > 3 ganglios linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito, edema

ATC Alto riesgo de recurrencia (i.e. ganglios > 3 linfáticos positivos)

Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito, neuropatía periférica

CMF: Ciclofosfamida, metotrexate, fluoruracilo, AC: Doxorrubicina, ciclofosfamida, FAC: Fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, TAC: Docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida, ATC: Doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida


Quimioterapia para cáncer de mama Metastásico

Paclitaxel Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Alopecia, neuropatía, mielosupresión

Docetaxel Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Alopecia, neuropatía, mielosupresión, edema

Vinorelbina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Neuropatía, mielosupresión, dolor sitio infusión

Gemcitabina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Fatiga, trombocitopenia

FAC Eficaz en 1ra línea metastásica Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito

Paclitaxel + Gemcitabina

Sobrevida libre de progresión > que paclitaxel

Neuropatía, mielosupresión, dolor sitio infusión, Fatiga, trombocitopenia

Docetaxel + Capecitabina

Sobrevida libre de progresión > que docetaxel

Alopecia, neuropatía, mielosupresión, edema, síndrome mano-pies, diarrea, mucositis

Capecitabina Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica

Síndrome mano-pies, mucositis, diarrea, mielosupresión

Trastuzumab Útil en sobreexpresadores de her2/neu Reacciones durante la infusión

FAC: Fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

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