1.- Mediante figuras, explique el mecanismo de accin y los efectos metablicos de los frmacos que utilizo la paciente para el tratamiento de su diabetes.GlibenclamidaLas sulfonilureas tienden a desarrollar hipoglicemia, aceleran la apoptosis y el agotamiento de las clulas beta y alteran la funcin endotelial con un riesgo aumentado para las complicaciones isqumicas Aunque debido a la heterogenicidad intrnseca de la patognesis de la diabetes tipo 2 las sulfonilureas permanecen como una opcin teraputica

Las sulfonilureas estimulan la liberacin de insulina por las clulas beta del pncreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos perifricos a esta hormona, siendo tiles en el tratamiento de diabticos tipo 2. Su principal blanco es el receptor de sulfonilureas, especificamente un componente del canal de potasio ATP-sensible, inhibiendo la salida de potasio de la clula beta pancretica lo que conduce a la despolarizacin de la membrana y a la entrada de calcio extracelular que a su vez favorece la exocitosis de los grnulos de insulina.Este canal se encuentra cerrado en condiciones fisiolgicas y se abre cuando las concentraciones de ATP intracelular caen por debajo de 1mM. Es corresponsable del acortamiento del potencial de accin y de la salida de K+ de la clula que ocurre durante la isquemia miocardica. Este canal presenta rectificacin hacia adentro y puede abrirse con drogas como los activadores de los canales de potasio (minoxidil) o bloquearse con antidiabticos orales y antiarritmicos como la quinidina.Los efectos extra pancreticos de las sulfonilureas han sido reconocidos. Recientemente estudios usando tcnicas de biologa molecular mostraron que los SUR estn expresados en una gran variedad de tejidos, incluyendo otros rganos endocrinos(6), posteriormente estudios demostraron que SUR ARNm esta presente en adenoma pituitario humano sugiriendo que los SUR estn expresados en clulas de la adenohipfisis(7). Ms recientemente, se demostr que los SUR ARNm estn presente en clulas corticotropicas, sugiriendo los resultados de los estudios realizados que las sulfonilureas podran influenciar la expresin de Proopiomelanocortina as como la secrecin de Adrenocorticotropina(8). Sin embargo, es necesaria la realizacin de otros estudios clnicos acerca del efecto de las sulfonilureas sobre la sntesis y secrecin de hormonas pituitarias para clarificar el rol fisiolgico de las sulfonilureas en los tejidos extra pancreticos, incluyendo la glndula pituitaria anterior.En el transcurso de los meses iniciales de la teraputica con sulfonilureas hay un aumento de la concentracin plasmtica de insulina en ayuno, as como de la respuesta con insulina ante la exposicin de glucosa por va oral. La insulina liberada por el pncreas entra a la vena porta, y la hiperinsulinemia portal resultante suprime la tasa basal elevada de produccin de glucosa heptica. Adems del nivel elevado de insulina arterial, aumenta la captacin de glucosa por parte del tejido muscular, llevando esto a una reduccin en los niveles de glucosa en plasma despus de las comidas. Con la administracin crnica, las cifras circulantes de insulina declinan hasta llegar a las cifras previas al tratamiento.La paciente respondi desde el inicio del tratamiento con sulfonilureas pero despus de varios aos presenta una falla de respuesta (fallo secundario) que puede deberse a que despus de 5 a 7 aos por razones an no completamente conocidas y parece ser multifactoriales ocurre este evento; Se postula que puede deberse al agotamiento de la capacidad de la clula beta para segregar insulina, mal cumplimiento diettico, obesidad o la aparicin de infecciones o stress. Tambin se sugiere que la disminucin de la secrecin basal de insulina y no la estimulada, es probablemente uno de los mayores factores asociados con la resistencia secundaria a sulfonilureas en Diabticos tipo 2. Despus de descontinuarla y volver a retomar su uso se sabe que posterior a una buena respuesta inicial a la terapia con sulfonilureas, la tasa de fracaso secundario es de aproximadamente 3% a 5% por ao, y despus de 10 aos, la mayora de los pacientes tratados con sulfonilureas requieren un segundo agente oral. Comnmente se asevera que la tasa alta de fracaso secundario est relacionada con la incapacidad del pncreas en mantener su tasa aumentada de secrecin de insulina en respuesta a la estimulacin a largo plazo de las sulfonilureas. Adems estudios realizados actualmente encontraron en el tratamiento crnico con glibenclamida un defecto en la secrecin aguda de insulina inducida por esta, confirmndose estudios previos que mostraban que la exposicin de los islotes pancreticos a sulfonilureas causaba disminucin en la sensibilidad para el mismo estmulo(9-10), se sugiere que esto se debe a que el tratamiento crnico con sulfonilureas podra causar un defecto en la secrecin de insulina inducida por sulfonilureas por reduccin del nmero de canales K-ATP funcionales sobre la superficie celular(Metformina

En la paciente, despus de un tiempo prolongado con glibenclamida y debido a que dej de ser efectiva se reemplaz por Metformina. Principalmente la metformina ocasiona: a. Disminucin de la produccin heptica de glucosa ya que inhibe la gluconeognesis y la glucgenolisis.b. Elevacin de la sensibilidad a la insulina en el msculo mejorando la captacin de la glucosa perifrica y su utilizacin.c. Retrasa la absorcin intestinal de la glucosa.Su mecanismo de accin diferente a la de la glibenclamida le permiti controlar adecuadamente los niveles de glucosa, pero uno de los problemas que puede presentar, principalmente en presencia de insuficiencia renal es la acidosis lctica que puede conllevar a la muerte.La metformina es una molcula hidroflica bsica, cuya difusin pasiva a travs de la membrana celular es muy limitada. Su absorcin ocurre principalmente por el intestino delgado a travs de los receptores de monoaminas de la membrana plasmtica y se excreta sin cambios en la orina.La activacin de la proteincinasa activada por AMP (AMPK) esta asociada estrechamente con los efectos pleiotrpicos de la metformina. La AMPK es una protena vista como un medidor del estado de energa celular y sistmica y desempea un papel decisivo en la proteccin de las funciones celulares en condiciones de bajo valor energtico. Es activada por el incremento en la proporcin AMP-ATP, que cambia cuando hay desequilibrio en la produccin y el consumo de ATP. Cuando el AMP se une a una de las subunidades de la AMPK se genera un cambio conformacional molecular que inhibe la desfos-foliracin de Thr en el bucle de activacin de la subunidad de esta molcula. Esta AMPK activada cambia a las clulas de un estado anablico a uno catablico, cerrando las vas de consumo de ATP y restaurando el equilibrio energtico. Como resultado de esta activacin, la AMPK es capaz de regular las sntesis de glucosa, lpidos y protenas, as como el crecimiento celular, mientras que se estimula la oxidacin de cidos grasos y el consumo de glucosa.A pesar de la lgica de este mecanismo, existe evidencia de que la activacin de la AMPK por la metformina es secundaria a su efecto en la mitocondria, que constituye el sitio donde se lleva a cabo predominantemente la funcin de la metformina. El mecanismo exacto por el que la metformina funciona an no se ha descubierto; sin embargo, se sabe que su efecto ocurre por la inhibicin en la cadena respiratoria de la mitocondria de manera especfica en el complejo I, sin afectar a los dems complejos. Esto induce la disminucin en la oxidacin del NADH, del paso de los protones a travs de la membrana interna de la mitocondria y del ndice de con-sumo de oxgeno, todo esto lleva a la reduccin del gradiente de protones y, por ltimo, a la regulacin a la baja de la sntesis de ATP a partir de ADP y Pi.Existe evidencia de que la administracin de metformina disminuye la progresin de prediabetes a diabetes y, a pesar de ser menos efectiva como monoterapia que los cambios en el estilo de vida, el buen perfil de bioseguridad y el bajo costo hacen de este frmaco el de eleccin en el tratamiento conjunto.La metformina, al mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir sus concentraciones, reduce la produccin de andrgenos y aumenta el estradiol en el sndrome de ovario poliqustico.El tratamiento con metformina en pacientes con lipodistrofia VIH+ incrementa las concentraciones de HDL3-c, disminuye la presin sangunea, el peso, la circunferencia de cintura y la grasa subcutnea, por lo que este frmaco es una opcin teraputica para prevenir enfermedades cardiovasculares en esta poblacin.La metformina es una biguanida que reduce la glucosa de ayuno al disminuir la produccin heptica de glucosa, y disminuye el nivel de insulina mediante la sensibilizacin de los tejidos perifricos. Se ha demostrado que favorece la reduccin de peso y de los niveles plasmticos de glicemia e insulina10-12, as como tambin prevencin en el desarrollo de DM2El Inhibidores de la lfa-glucosidasa intestinalAcarbosa

Al encontrar insuficiencia renal, se asocia a la glibenclamida la acarbosa que presenta el siguiente mecanismo de accin: Inhibicin competitiva de Alfa amilasa pancretica, alfa glucosidasa, glucoamilasa, dextrinasa, maltasa y sacarasa en intestino superior Disminucin postprandial de la absorcin de carbohidratos Tiene una estructura semejante a oligosacridos, se une reversiblemente a las enzimas mencionadas, Es degradada por bacterias en ileon distal. Retarda la absorcin de glucosa derivada de carbohidratos complejos.La administracin inmediatamente preprandial y con el primer bocado disminuye la hiperglicemia postprandial y HbA1c en ayunas, no produce hipoglicemia siendo ms un adyuvante que monoterapia. Como ya se ha mencionado, despus de un tiempo prolongado con Glebenclamida (7 a 10 aos) hay una disminucin de la respuesta a este medicamento y es necesario agregar otro antidiabtico.

2.- Qu relacin existe entre la diabetes y el Sndrome Metablico?. Esquematice y explique.

El sndrome metablico se produce por mltiples factores que incluyen la resistencia a la insulina, alteracin de la tolerancia a la glucosa que se presenta de manera similar en la diabetes mellitus tipo II. Adems hay otros factores que pueden compartir como la obesidad, en determinados grupos dislipidemias e hipertensin arterial. Generalmente son concomitantes y el riesgo cardiovascular es alto para ambas patologas.El sndrome metablico (SM) se reconoce en la actualidad como una entidad patolgica con personalidad propia esencialmente por 3 aspectos:- Los factores de riesgo que componen el sndrome incurren con frecuencia en determinada poblacin de forma simultnea.- Estos factores de riesgo contribuyen de manera individual al riesgo cardiovascular. Su asociacin lo incrementa ms que de forma meramente adictiva.- Diversos autores defienden un mecanismo subyacente y causal comn para los diferentes componentes del sndrome.La poblacin actual se caracteriza por un gran ahorro energtico (falta de actividad fsica) y una abundante reserva grasa en un ambiente de exceso de ingesta y mnimo consumo de reservas. Este ambiente txico es un medio de cultivo excelente para el desarrollo de alteraciones del metabolismo de grasas y glcidos, implicadas en el desarrollo de obesidad, diabetes e hipertensin, todas ellas relacionadas con el SM.

En el desarrollo de SM hay factores genticos predisponentes que se ven potenciados por factores adquiridos, como el exceso de grasa corporal y la escasez de actividad fsica.La gentica del sndrome metablico es compleja. En una revisin reciente se recogieron 44 loci asociados con la obesidad en estudios genmicos y de ligamiento. Las regiones 3p, 15p y 18q estn relacionadas con la obesidad y la diabetes. Tambin la regin 7q, donde se localiza el gen de la leptina, parece asociarse con la hiperinsulinemia, la hipertensin y la obesidad.El SM se caracteriza, por tanto, por la convergencia de varios factores de riesgo cardiovascular en un solo sujeto, con un marcado carcter de alteracin metablica subyacente.LA RESISTENCIA INSULNICA EN EL SNDROME METABLICOTradicionalmente, se ha considerado como hiptesis fisiopatolgica subyacente al SM la RI, que se define como un defecto en la accin de la insulina que provoca aumento de la insulina basal para mantener la glucemia en un rango normal.El principal contribuyente al desarrollo de RI es el exceso de cidos grasos libres (AGL) circulantes, que se derivan bien de las reservas de triglicridos (TG) del tejido adiposo sometidos a la lipasa dependiente de monofosfato de adenosina cclico (cAMP) o bien de la liplisis de lipoprotenas ricas en TG en los tejidos por la lipoproteinlipasa.Al desarrollarse la RI, aumenta la liberacin de AGL en el tejido adiposo que, a su vez, inhiben los efectos antilipolticos en la insulina.Por otro lado, los AGL suponen un exceso de sustrato para los tejidos sensibles a la insulina y provocan alteraciones del sistema de seales que regulan el metabolismo de la glucosa. En el msculo modifican la accin de las proteincinasas. En el hgado, en experimentacin animal se ha comprobado que provocan defectos en los receptores estimulados por insulina. Los AGL aumentan la produccin heptica de glucosa y disminuyen en los tejidos perifricos la inhibicin de la produccin de glucosa mediada por insulina. Mientras tanto, contina la gnesis de lipoprotenas hepticas, relacionada con el efecto estimulante de dichos AGL y de la insulina.En el msculo, en pacientes resistentes a la insulina, obesos y con diabetes mellitus (DM) tipo 2 se han encontrado defectos intracelulares en la fosforilacin oxidativa de las mitocondrias que se relacionan con la ocupacin de las vas metablicas por los lpidos, llegando incluso a su acumulacin en forma de TG.INTOLERANCIA A LA GLUCOSA EN EL SNDROME METABLICOLos defectos de la accin de la insulina provocan incapacidad de la hormona para suprimir la produccin de glucosa por el hgado y el rin, adems de alteraciones en el metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina.En las clulas pancreticas, la RI es secundaria a la modificacin de las seales de secrecin de insulina por los cidos grasos. Aunque los AGL pueden estimular la secrecin de insulina, si su concentracin es excesiva pueden provocar disminucin de la secrecin de insulina por diversos mecanismos lipotxicos y favorecer la diabetes.La hiperglucemia es la causante de las complicaciones microvasculares de la diabetes a travs de los productos finales de glucosilacin, que provocan formacin de radicales libres de oxgeno cuando reaccionan con el oxgeno molecular. Tambin estos productos podran favorecer la arteriosclerosis (complicacin macrovascular), aunque no hay las mismas evidencias fisiopatolgicas ni epidemiolgicas.3.- Defina y explique utilizando grficos, el mecanismo bioqumico de los signos y sntomas del caso que considere relevantes.Acidosis Lctica,Acidosis metablica (pH < 7,35) con hiato aninico elevado y cifras de lactato > 5 mmol/l (> 45,45 mg/dl).El mecanismo por el cual se produce la acidosis lctica no est del todo claro. Se sabe que la metformina reduce el transporte mitocondrial de los agentes de oxidacin-reduccin, aumenta el metabolismo anaerobio y disminuye la actividad de la piruvato deshidrogenasa, por lo que se acumulan precursores del ciclo de Krebs y aumenta el paso de piruvato a lactato. Adems produce inhibicin de la gluconeognesis heptica a partir de lactato. De este modo cualquier situacin que implique hipoxia tisular favorece la aparicin de acidosis lctica. Produce una acidosis lctica tipo b2La metformina tiene un riesgo mucho menor, al presentar una frecuencia de 3 a 9 casos en 100,000 usuarios, y prcticamente todos en concomitancia con insuficiencia renal guda o crnica, insuficiencia heptica, padecimientos que disminuyan la perfusin tisular como la insuficiencia cardiaca y la EPOC, y/o estados de deshidratacin como los producidos en hiperglucemias severas agudas (estado hiperosmolar, cetoacidosis diabtica). La fisiopatologa va en relacin al mecanismo de accin de las biguanidas: la elevacin del mecanismo oxidativo a nivel heptico, sin disminuir la liberacin del lactato desde el msculo. Todo ello ocurre a nivel de la gluconeognesis. As, la cantidad de lactato que el msculo libera en situaciones de estrs como las enfermedades que te seal, no alcanza a verse compensado por el catabolismo anaerobio cuyo producto final, el bicarbonato, alcanza a tamponar la produccin de hidrogeniones en circunstancias normales.Se ha demostrado que la metformina reduce la sntesis de ATP mitocondrial en las clulas beta pancreticas, resultando una respuesta alterada a la glucosa, inhibicin de la liberacin de insulina y posiblemente apoptosis.Insuficiencia renal leveProducida por accin de la diabetes mellitus

Flatulencia y diarreaLa acarbosa impide la degradacin de los hidratos de carbono complejos en glucosa, algunos hidratos de carbono se mantendr en el intestino llegando al colon. En el colon, las bacterias digieren los carbohidratos complejos hay aumento de fermentacin de carbohidratos en el

Diaforesis taquicardia, somnolencia y temblor post ingesta de hipoglucemiantes en ayunasLos sntomas de hipoglucemia son debidos tanto a la falta de glucosa (azcar de la sangre) en el cerebro (comnmente denominado neuroglucopenia), como a la respuesta del sistema neurovegetativo respecto a la cada severa de glucosa en sangre. Es una respuesta adrenrgica HIPOGLICEMIAColinrgica

Respuesta autonmica

Adrenrgica

Talla: 162; peso: 87 kgSindrome Metablico IMC= 33.15 Permetro abdominal: 103 PA: media de 3 tomas 158/92 Glucemia basal 148 mg./dl Urea 46 mg./dlNormal 7 a 20 Creatinina: 1.02Normal 0,5 a 1,5 cido rico: 7.9Normal 3.5 a 7.2 mg/dl Colesterol total: 276Hasta 200 HDL 42Menos de 40 LDL: 197Menos de 100 Triglicridos 383 Normal hasta 150La paciente cumple los criterios para clasificarla con Sndrome metablico.

4.- Proponga medidas de tratamiento con base bioqumica para este paciente.

La paciente cumple con cuatro de los criterios arriba mencionados catalogndose como paciente con Sndrome Metablico.

Se debe instaurar un tratamiento integral:HIPERTENSIN ARTERIALObjetivos Disminuir la morbimortalidad CV y Renal Alcanzar valores de PA 160 mg/dLColesterol no HDL >190 mg/dL HDLc 240 mg/dLIntervencin teraputica inicial: modificar estilos de vida (A)Intervenciones no farmacolgicas que han demostrado eficacia en el tratamiento de las dislipemias:Dieta tipo mediterrneoReduccin del peso corporal.Realizacin de ejercicio fsico aerbico regular (B)Deben mantenerse y reforzarse en todo paciente con dislipemia, independiente de la utilizacin de frmacos hipolipemiantesLovastatinaObjetivo teraputico cLDL