CASO CLÍNICO “AULA TROMBOSIS VENOSA”

Introducción:

Se presenta un caso clínico de hipercoagulabilidad y enfermedad tromboembólica venosa múltiple (síndrome de Trousseau o tromboflebitis migrans) asociado a enfermedad neoplásica. El aspecto más destacable del caso clínico fue el difícil control de la enfermedad tromboembólica, que además precedió al diagnóstico del proceso neoplásico subyacente, y las recidivas tan importantes a pesar del adecuado tratamiento con anticoagulación con heparina de bajo peso molecular, lo que implica la importancia del control y tratamiento de la enfermedad de base.

Caso clínico:

VARÓN DE 39 AÑOS CON DOLOR Y EDEMA EN MIEMBRO SUPERIOR DERECHO

Pilartxo Catalán MartínAgustín Blanco EchevarríaAna Sánchez MorlaPablo Hernández Sanz

Hospital 12 de Octubre

Varón de 39 años, natural de Marruecos, sin antecedentes personales de interés. Trabaja en la construcción. Casado, tiene 3 hijos. Vive con unos compatriotas en un piso en Madrid. No refiere hábitos tóxicos ni enfermedades médico-quirúrgicas de interés. Llegó a España hace cuatro años; realiza frecuentes viajes a su país de origen y a Francia (último viaje hace tres meses). Nunca ha presentado reacciones alérgicas a fármacos.

Su proceso actual comienza con el diagnóstico de una trombosis venosa profunda en miembro inferior derecho, en febrero de 2012, diagnosticada en Francia a raíz de un viaje de más de 16 horas en autocar. Posteriormente comienza con disnea de esfuerzo ingresando en el Hospital Max Fourestier de Nanterre cerca de París. Allí se lediagnostica de un tromboembolismo pulmonar bilateral con infarto pulmonar en lóbulo inferior derecho. Además se describen unas adenopatías en la TAC torácica a nivel hiliar y en mediastino que sugieren descartar una sarcoidosis. Se trata inicialmente con fondaparinux a dosis de 7.5 mg/día y posteriormente con un antagonista de la vitamina K (inandiona) que no tomó más de dos semanas. Refiere, aunque no presenta informes, que posteriormente tuvo una trombosis venosa en miembro inferior izquierdo diagnosticada en Marruecos y desde entonces está en tratamiento con tinzaparina a dosis de 14.000 U, 0.7 mL/día. El paciente niega cuadro constitucional, lesiones cutáneas, fiebre u otra clínica sistémica. A finales de abril comienza con dolor en región del músculo esternocleidomastoideo derecho, irradiado a miembro superior derecho, motivo por el que acude a otro hospital, al menos en dos ocasiones, diagnosticándose finalmente de una trombosis venosa profunda aguda de todo el eje yugulo-axilo-veno-subclavio. Le derivan a nuestro centro por ser su hospital de referencia.

En el examen físico, el paciente se encontraba a su llegada afebril, con cifras de presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y saturación arterial de oxígeno con aire ambiente adecuadas. Consciente y orientado en las tres esferas. Lúcido. Bien hidratado y perfundido. No cianosis ni acropaquias. No se palparon adenopatías en las cadenas ganglionares exploradas. Destacó un empastamiento a nivel del músculo esternocleidomastoideo derecho así como aumento del diámetro del miembros superior derecho con trastornos tróficos sugerentes de trombosis venosa profunda yugulo-subclavia en evolución. La auscultación cardíaca fue rítmica a 110 latidos por minuto, con un marcado desdoblamiento del segundo ruido. No se escuchaba roce pericárdico ni otros ruidos patológicos. En la auscultación pulmonar se apreciaba disminución del murmullo vesicular en base derecha con mínimos crepitantes de despegamiento. La exploración abdominal fue anodina. Las extremidades inferiores no mostraban edemas, ni signos de trombosis venosa profunda. Se palpan todas las arterias periféricas.

Pruebas complementarias:

Laboratorio:

Bioquímica: glucosa 76; creatinina 0,56; sodio 140; potasio 4,15; cloro 99: proteínas totales 7,2; albúmina 4,3; calcio 9,4; fósforo 2,6; GPT 13; GOT 15; GGT 49; fosfatasa alcalina 88; LDH 338; bilirrubina 0,4; colesterol 246; triglicéridos 167: ácido úrico 3,5; proteína C reactiva 3,5; ferritina 295; hierro 56; transferrina 205; Saturación de transferrina 19,4%; Factor reumatoide: negativo.

Hemograma: Hemoglobina 15,6 hematocrito 47,5% VCM 85 plaquetas 283 mil leucocitos 9200 con fórmula normal.

Orina elemental: Glucosa, bilirrubina, cetonas, sangre, leucocitos y nitritos: negativos. Proteínas 10 mg/dl; urobilinógeno 1 miligramo/dl;densidad 1018; pH 6. Sedimento: no procede examen microscópico.

Estudio coagulación: Actividad de protrombina 103% INR 0,98 fibrinógeno 302.

Hemoglobina glicada 6%. Homocisteína: 8,3 μmol/litro. Perfil lipídico: Colesterol 246 triglicéridos 167 HDL 35 LDL 177. Filtrado glomerular estimado: 162,4 ml/minuto/1,73. Electroforesis: Albúmina 49% Alfa-1 8,1% Alfa-2 17% de 3,4% gamma 12,6%. Hormonas tiroideas: TSH 1,04; T4 libre 1,24. Metabolismo óseo: PTH 31,5; vitamina D 19,1. Vitaminas: Vitamina B12 299,9; ácido fólico 3,9. Enzima convertidora de angiotensina: 31,9. Extensión sangre periférica: normal. Velocidad sedimentación: oscila entre 33 y 70. Coagulación: Actividad protrombina 99% INR 1,01 TTPA 30 segundos

fibrinógeno 425. Dímeros-D: 20.520. Antitrombina: 130%. Panel de autoinmunidad: todos los autoanticuerpos testados negativos. Anticuerpos anticardiolipina: negativos. Complemento: C3: 249; C4: 48.

Imagen:

Las pruebas de imagen inicialmente solicitadas fueron una radiografía simple de tórax, ecocardiograma- doppler (con objetivo de confirmar y evaluar extensión de las trombosis) y un angio-TC toraco- abdominal, que se describen a continuación:

Radiografía de tórax postero- anterior: destaca un aumento de densidad en lóbulo inferior derecho sugerente de infarto pulmonar. No se visualiza aumento del índice cardiotorácico ni otras alteraciones para la edad.

Ecodoppler de venas de la unión cervicotorácica y miembro superior derecho: trombosis de toda la vena yugular interna, vena subclavia y unión yugulosubclavia. El trombo presenta características heterogéneas y escasa recanalización en su interior, lo que podría corresponder a trombosis aguda en evolución o valorar la posibilidad de vascularización intratrombo en un trombo tumoral (aunque no hemos visualizado vasos con flujo arterial intratrombo). El MSD presenta trombosis aguda (trombo hiperecogénico homogéneo) de vena axilar y humeral siendo el territorio del antebrazo permeable. Tromboflebitis asociada de vena basílica.

Ecodoppler venoso de miembros inferiores: MID: trombosis femoropoplítea hasta vena femoral superficial e infrapoplítea (peronea lateral trombosada). Vena femoral común permeable. Se observa recanalización parcial por lo que se trata de una trombosis aguda en evolución. MII: permeabilidad de ejes venosos femoropoplíteo e infrapoplíteo. Se observa engrosamiento mural de la pared de vena poplítea con compresión parcial lo que podría corresponder a secuela de trombosis previa.

Angio-TC de tórax y abdomen: imagen sugestiva de tromboembolismo en ambas venas yugulares, en venas axilar y subclavia derechas así como en la cava, hasta el cruce con la arteria pulmonar principal. Tromboembolismo pulmonar bilateral sin datos de sobrecarga derecha. Adenopatías paratraqueales derechas, precarínicas, en ventana aortopulmonar, subcarínicas e hiliares derechas. Derrame pleural derecho. Lesión nodular cavitada de 3 cm. de diámetro mayor en segmento seis derecho con hipervascularización y afectación de vía aérea pequeña periférica basal derecha valorar

posibilidad de inflamatorio con absceso sin poder descartar neoplasia. Atelectasia subsegmentaria basal izquierda y resto del estudio de parénquima pulmonar sin alteraciones.

A nivel abdominal hígado sin LOES. Suprarrenales normales riñones sin alteraciones bazo normal. Estudio óseo y estudio pélvico normales.

Angio-RM cerebral: se identifica un defecto de repleción sugestivo de trombosis que afecta a la porción distal de la vena yugular derecha y que se extiende al seno sigmoide ipsilateral. El seno transverso derecho se encuentra permeable. Hipoplasia del seno transverso izquierdo. Identificamos también permeabilidad del seno longitudinal superior e inferior, seno recto, y ambas venas cerebrales internas. No identificamos alteraciones morfológicas ni en la intensidad de señal del parénquima cerebral. Tampoco identificamos captaciones anómalas de contraste. No hay áreas de restricción en la secuencia de difusión que sugieran infarto agudo. Ocupación parcial de ambos senos maxilares, celdillas etmoidales y seno esfenoidal, por lo que debe valorarse patología inflamatoria de senos paranasales.

Otras pruebas solicitadas:

ECG: ritmo sinusal. Bloqueo incompleto de rama derecha. No signos de isquemia aguda en el momento actual.

Ecocardiograma: ventrículo izquierdo no dilatado ni hipertrófico con fracción de eyección normal normal. Cavidades derechas normales sin disfunción ventricular ni datos de sobrecarga del mismo.

Cuantificación del alelo mutado JAK2 V617F respecto del alelo no mutado(%): indetectable.

Mutación del gen de la protrombina y del factor V de Leiden: no detectadas.

Serologías: V. HEPATITIS B: SEROLOGIA Ag-HBs Negativo; Anti-HBc: IgG Negativo; V. HEPATITIS C: SEROLOGIA VHC: Anticuerpos Negativo ;SIFILIS:SEROLOGIA Treponema: IgG Negativo; VIH: DETECCION DE LA INFECCION VIH (1,2): Ac y Ag Negativo.

Hemocultivos: estériles.

PET-TC: se identifican múltiples adenopatías supra e infradiafragmáticas distribuidas en los siguientes territorios: laterocervicales en nivel III derecho de un centímetro (SUVmax 7,9), supraclaviculares bilaterales, la derecha de 1,2 cm (SUVmax 5,3) y la izquierda de 8 mm (SUVmax 8,2) región subclavia derecha de 9 mm (SUVmax 5,3). En mediastino se identifican múltiples adenopatías de distribución bilateral localizadas en regiones prevascular derecha (1,2 cm SUVmax 9) paratraqueal superior derecha (1,3 cm SUVmax 9,7) sin solución de continuidad hasta alcanzar el territorio paratraqueal inferior derecho (1 cm SUVmax 8,9) derechas, ventana aortopulmonar (1,3 cm SUVmax 6,6) y subcarinal (1,2 cm SUVmax 6,3).

Conglomerado adenopático hiliar derecho que mide 2,3 cm de diámetro menor y presenta metabolismo patológico (SUVmax 8,7). Aumento difuso del metabolismo en la periferia del parénquima pulmonar basal derecho, así como en segmento lateral del lóbulo medio sin efecto masa asociado que sugiere posible proceso inflamatorio a correlacionar con antecedentes clínicos de tromboembolismo pulmonar. No se identifica derrame pleural. Atelectasia subsegmentaria basal izquierda y resto del estudio de parénquima pulmonar sin alteraciones. Adenopatía paraesofágica posterior izquierda de 8 mm (SUVmax 3,5) paraesofágica derecha de 7 mm (SUVmax 3,4) y adenopatías en tronco celíaco de localización bilateral, siendo la de mayor tamaño la izquierda que mide un centímetro de diámetro menor (SUVmax 8,2) mientras que la izquierda mide 9 mm (SUVmax 9,2). No se identifican adenopatías mesentéricas ni retroperitoneales ni ilíacas ni inguinales ni pélvicas. No se identifican lesiones hipermetabólicas focales en vísceras sólidas ni huecas de la cavidad abdominal ni pelvis. El esqueleto axial estudiado no presenta lesiones hipermetabólicas focales sugerentes de enfermedad maligna a distancia.

Conclusiones: múltiples adenopatías supra e infradiafragmáticas de predominio intratorácico bilateral que requieren descartar proceso neoproliferativo, incluyendo patología linfoproliferativa.

Ante estos hallazgos en las pruebas de imagen, se decidió solicitar una eco-broncoscopia para toma de biopsia:

Eco-Broncoscopia: bajo sedación se pasa el ecobroncoscopio y se explora elmediastino viéndose múltiples adenopatías mayores de 5 cm en región

paratraqueal derecha y en región subcarínica. En esta localización, viéndose desde la vertiente izquierda de la carina, se localiza una adenopatía de 13 mm de diámetro menor que se punciona en dos ocasiones. El diagnóstico citológico in situ es de adenocarcinoma.

Estudio anatomopatológico: abundante celularidad neoplásica muy atípica, con claros signos de diferenciación glandular (formación de luces glandulares, estructuras moruloides y papilaroides y morfología cilíndrica de las células tumorales con

vacuolización citoplasmática y núcleos atípicos, vesiculosos, con macronucleolo eosinófilo). Se realiza estudio inmunocitoquímico el cual confirma un origen pulmonar de la metástasis mediastínica (masiva positividad de las células tumorales para TTF-1 y para Napsin-A y negatividad para Tiroglobulina). Positivo EGFR con delección del exón 19. Neoformación SIN traslocación de ALK-EML4 estudiada mediante técnica de FISH.

Diagnóstico final:

- Enfermedad tromboembólica venosa múltiple. Síndrome de Trousseau. Trombosis aguda de todo el eje yugulo-axilosubclavio con afectación de miembro superior derecho. Tromboembolismo pulmonar bilateral sin disfunción ventricular derecha. Trombosis venosa profunda.

- Adenocarcinoma de pulmón Estadio IV (Tx N3 M1b) por afectación adenopática supra e infradiafragmática, EGFR positivo.

Evolución tras tratamiento oncológico:

El paciente fue tratado durante todo su proceso con fondaparinux y posteriormente con tinzaparina a dosis anticoagulantes. Inicialmente se trató con inhibidores de la tirosin/kinasa del EGFR (gefitinib). A pesar de ello la enfermedad progresó por lo que se instauró tratamiento quimioterápico con carboplatino y pemetrexed. Durante dicho tratamiento presentó de nuevo progresión tumoral (múltiples metástasis hepáticas y crecimiento de las ya existentes, nódulos suprarrenales bilaterales, lesiones líticas y esclerosas múltiples en esqueleto axial y pelvis) con trombosis en la vena cava inferior proximal a la bifurcación ilíaca con permeabilidad de venas renales y eje venoso portomesentérico. Continuó con 3ª línea de quimioterapia con taxanos, falleciendo finalmente de su enfermedad neoplásica y de la enfermedad tromboembólica venosa múltiple incontrolable a pesar del tratamiento anticoagulante adecuado.

Discusión:

La enfermedad tromboembólica venosa múltiple puede presentarse en el contexto de numerosos estados de hipercoagulabilidad que dependen de la edad, el sexo, la raza, factores genéticos y ambientales entre otros, y son causa frecuente de hospitalización, con un número creciente de pacientes en edad joven, de ahí su importancia en el conocimiento de las patologías subyacentes así como del correcto tratamiento.

Entre los estados de hipercoagulabilidad se encuentran las causas genéticas y las causas adquiridas (tabla 1). En el enfoque diagnóstico de un paciente con trombosis venosas múltiples es preciso revisar factores de riesgo que pudieran contribuir a la misma, descartar trombofilias primarias (hiperhomocisteinemia, factor V de Leyden) así como la presencia de anticuerpos con actividad protrombótica, pero se ha de tener presente la posibilidad de una neoplasia oculta, diagnóstico con incidencia creciente en nuestro medio; este cuadro de enfermedad tromboembólica venosa múltiple en el contexto de un proceso neoplásico, conocido u oculto, se conoce con el nombre de Síndrome de Trousseau o tromboflebitis migrans.

El síndrome de Trousseau como síndrome paraneoplásico fue definido por Armand Trousseau en el año 1860 como la presencia de múltiples eventos trombóticos, arteriales o venosos, en lugares anatómicos poco frecuentes o atípicos, en el contexto de una neoplasia; entre ellas, las más frecuentemente diagnosticadas bajo este síndrome son las de pulmón, colorrectal y próstata (en hombres) y mama, ovario y pulmón (en mujeres), aunque estos datos pudieran estar sesgados dada la alta prevalencia de los citados tumores en la población general. Si se corrige este factor, la incidencia más elevada se encuentra en los tumores cerebrales, los adenocarcinomas y en linfomas y mielomas. La asociación entre tromboembolia venosa y cáncer es bidireccional; la presencia de fenómenos trombóticos hace más probable la existencia de un cáncer oculto y la presencia de este último hace al paciente más proclive al desarrollo de los citados fenómenos vasculares. Además, existe relación entre la diseminación del tumor y la incidencia de TV (siendo mayor cuanto más diseminada se encuentre la neoplasia al diagnóstico). De hecho, estos fenómenos son la segunda causa de muerte en los pacientes con cáncer. Más de un 90% de los pacientes diagnosticados de síndrome de Trousseau presentan alteraciones en la coagulación que aumentan con la asociación de quimioterapia, hormonoterapia, cirugía, catéteres venosos centrales o fármacos antiangiogénicos. Esta asociación, fisiopatológicamente, se explica porque las células tumorales poseen la capacidad de activar la coagulación tanto por mecanismos directos, a través del factor tisular, como por mecanismos indirectos (IL-1, VEGF, TNF). Se ha postulado en diversos estudios clínicos que la enfermedad tromboembólica pudiera ser un marcador de actividad de la neoplasia, debido a que los pacientes con afectos de ambos procesos consiguen una menor supervivencia que los pacientes sin TV. En la práctica clínica, los pacientes diagnosticados de TV presentan una probabilidad del 10% de desarrollar un tumor en los dos años siguientes; este riesgo aumenta si el fenómeno trombótico es bilateral, de localización poco frecuente o recurrente. No obstante, la posibilidad y utilidad de búsqueda de una neoplasia oculta, en qué pacientes se aplica esta búsqueda, que pruebas diagnósticas se utilizan o si supone un beneficio en la supervivencia o en la calidad de vida continúan siendo, en la actualidad, grandes incógnitas aún no resueltas.

En cuanto a la profilaxis de enfermedad tromboembólica en situaciones de riesgo, se han realizado diversos estudios comparando el uso de heparina no fraccionada frente al de heparina de bajo peso molecular, alcanzando estas últimas la misma eficacia que la primera además de mayor facilidad y comodidad en su uso. Con respecto al tratamiento de la TV, tanto las HNF, fondaparinux como las HBPM han demostrado igual eficacia y seguridad en su uso; no así los antagonistas de la vitamina K, a los que se les atribuye un aumento del riesgo de hemorragias y de recurrencias por momentos de anticoagulación subterapéutica. La recomendación actual es la de uso de HBPM, ya que han demostrado ser más eficaces sin aumentar el riesgo de hemorragias y además, suponen una mejor relación coste- eficacia.

En resumen, la enfermedad tromboembólica venosa múltiple es una patología de incidencia y prevalencia no desdeñable en nuestro medio, que abarca un espectro clínico muy amplio y que puede esconder diversas patologías (tanto genéticas como adquiridas) que han de ser estudiadas y tratadas. Si tras estudio de factores de riesgo protrómbóticos en el contexto de edad, sexo, raza, fármacos, estilo de vida, y estudio de las trombofilias genéticas más frecuentes en nuestro medio, en el contexto de enfermedad tromboembólica venosa atípica y recurrente se continúa sin hallar la causa, es conveniente descartar la presencia de una neoplasia oculta mediante pruebas de imagen dirigidas, dada su implicación pronñostica, tanto en morbilidad como en aumento de la mortalidad.

Armand Trousseau, como se ha citado anteriormente, lo definió como Síndrome de Trousseau en 1860; más tarde lo descubrió en sí mismo, diagnosticándose de adenocarcinoma gástrico, y falleciendo poco tiempo después.

Tabla 1:

Causas genéticas Causas adquiridas

• Déficit de proteína C• Déficit de proteína S• Déficit de antitrombina III• Resistencia a la proteína C

activada (factor V de Leyden)• Mutación del gen de la

protrombina (20210)• Aumento actividad factor VIII • Malformaciones arterio- venosas

(síndrome de May-Thurner).

• Inmovilidad• Hiperhomocisteinemia • Ac. Antifosfolípido • Síndrome nefrótico • Enfermedades hematológicas: sd.

Mieloproliferativos (LMC, PV, TE), HPN, drepanocitosis

• Sd. de hiperviscosidad (gammapatía monoclonal)

• Neoplasias: Sd. de Trousseau o tromboflebitis migrans

• Quimioterapia• Enf. de Behçet • Enf. Inflamatoria intestinal

Autores:

Dra. Pilartxo Catalán MartínDr. Agustín Blanco EchevarríaDra. Ana Sánchez MorlaDr. Pablo Hernández Sanz

Servicio de Medicina Interna, Hospital 12 de Octubre de Madrid.