CASO CLÍNICO: HEPATITIS AGUDA DE CAUSA NO FILIADA.

Lidia Domínguez Goyanes MIR IVJuan Turnes Vázquez

Servicio de Aparato DigestivoComplejo Hospitalario Universitario de Pontevedra

Caso clínicoØ Varón de 59 años.

Ø Consulta a su MAP por malestar general de 5 días de evolución, astenia, mialgias. Náuseas sin vómitos. No fiebre.

Ø 20.06.17: BT 1.4 (BD 0.5), GOT/GPT 2.382/2.118, GGT/ FA 201/140, INR 1.1, hemograma normal.

Ø Exploración física:§ TA 100/60, FC 82, Tº35,9ºC

§ Talla: 1,69m, peso 85 kg, IMC: 29.

§ Consciente, orientado en las 3 esferas.

§ ACP: rítmica, mvc.

§ Abdomen: blando, no doloroso. Sin masas ni visceromegalias.

Ø Antecedentes personales:

§ No alergias medicamentosas.

§ No hábitos tóxicos.

§ Vive y trabaja en área urbana (Pontevedra).

§ FRCV: HTA, DM II.

§ Hiperuricemia.

§ Prótesis total de cadera derecha hace 4 meses. Requirió

transfusión de 2 concentrados de hematíes.

§ Tratamiento domiciliario: metformina, enalapril y alopurinol.

§ Niega consumo de productos de herboristería.

Caso clínico

Exploraciones complementarias 22.06.2017

Ø Análisis: BT 1.8 (BD 0.8), GOT/GPT 422/967, GGT/FA 202/154, albúmina 4.3, creatinina 0.72, CK 30, PCR 3.8, INR 1.2, IST 51%, Ferritina 592, ceruloplasmina 29, alfa1-AT 247, hemograma normal.

Ø Serologías: VHA, VHB, VHC, VIH, IgM VEB, IgM CMV e IgM VHS negativos.

Ø Autoinmunidad: IgG 1370, IgM 349 (↑), SMA 1/80, ANA-LKM-LC1-SLA y AMA negativos.

Ø Ecografía abdominal: esteatosis hepática, no esplenomegalia

¿Qué otras pruebas consideras necesarias para diagnosticar la causa de la hepatitis?

a) Biopsia hepática

b) RNA-VHC

c) IgM VHE

d) Porfirinas en orina de 24 horas

Stanaway JD et al, Lancet 2016:388:1081-­1088

Ø la mortalidad por hepatitis virales se incrementa un 63% en el periodo 1990-­‐2013

Global Burdenof Disease Study 2013 Impacto de las hepatitis virales sobre la salud

Hartl J et al, Viruses 2016;;8(11):299-­315

Etiología de las hepatitis agudas virales en Alemania

Infección por VHE: genotipo y edad

¿Y la europea?

Presentación clínica

Subclínico Hepatitis ag. fulminante

Síndrome seudogripalDolor abdominalIctericiaPruritoColuria y acolia

1. Aguda

2. CrónicaInmunodeprimidos (receptores de trasplantes)Coinfecciones VHE/VIH.

Presentación clínica

Manifestaciones extrahepáticas

1. Neurológicas: síndrome de Guillain-Barré, amiotrofia neurálgica

2. Renales: glomerulonefritis +/- crioglobulinemia.

3. Otras: trombopenia, pancreatitis.

F. Bazerbachi, et al. Extra-hepatic manifestations…,Gastroenterology report, 2016. H.R Dalton, et al. Hepatitis E virus and neurological injury, Neurology, 2016.

¿Es suficiente la serología positiva para el diagnóstico?

a) Es suficiente si tenemos IgM positiva e IgG negativa.

b) Es necesario esperar 6-8 semanas para confirmar la

seroconversión de IgG del VHE

c) No, necesitamos confirmarlo mediante RNA-VHE en sangre

d) No, necesitamos confirmarlo mediante RNA-VHE en heces

¿Es suficiente la serología positiva para el diagnóstico?

a) Es suficiente si tenemos IgM positiva e IgG negativa.

b) Es necesario esperar 6-8 semanas para confirmar la

seroconversión de IgG del VHE

c) No, necesitamos confirmarlo mediante RNA-VHE en sangre

d) No, necesitamos confirmarlo mediante RNA-VHE en heces

RNA-­VHE= positiva

Patogénesis

§ Periodo de incubación de 2 semanas a 2 meses (promedio 40 días)

§ Viremia transitoria en fase prodrómica.

§ Excreción fecal:

§ Inicio: 5 días antes de ictericia.

§ Fin: a las 3 semanas.

§ IgM anti-VHE se eleva en la fase aguda y permanece 4-5meses.

§ IgG anti-VHE se eleva justo después de IgM, pico en fase aguda y

convalecencia, detectable a los 4,5 años.

M.T. Pérez-Gracia, et al. Current Knowledge on Hepatitis E. J.Clin.Transl. Hepatol. 2015.

Diagnóstico

§ Anti-VHE IgM marcador de infección aguda.

§ Anti-VHE IgG marcador de contacto previo.ELISA

PCR

§ RNA-VHE marcador de infección.

§ Suero

§ Heces

Diagnóstico: test serológicos

Sauleda S et al, Transfusion 2015;;55(5):972-­79

Diferencias entre los dos kits comerciales de ELISA: Wantai (China) vs. Mikrogen (Alemania)

Diagnóstico: RNA-­‐VHEEstudio retrospectivo de causas de hepatitis ag. fulminantes.

2 pacientes diagnosticados de hepatitis E durante el ingreso.6 pacientes diagnosticados de forma retrospectiva 4 DILI

2 HAI

Manka, et al. Hepatitis E virus infection as a possible cause….Gastroenterology and Hepatology, 2015.

¿Cuál es el mecanismo de transmisión más probable en este caso?

a) Contacto con otro paciente infectado

b) Ingesta de alimentos contaminados

c) Trasfusión de hemoderivados

d) Conductas sexuales de riesgo

Virus de la hepatitis E

§ RNA virus

§ Familia: Herpeviridae

§ Género: Orthohepevirus

§ Especie: Orthohepevirus A

§ Genotipos: 7

• Genotipo 1

• Genotipo 2

• Genotipo 3

• Genotipo 4

Humanos

Humanos, cerdos, jabalís, ciervos.

Y. Debing, et al. Update on hepatitis E virology. Journal of Hepatology 2016.

Epidemiología

M.T. Pérez-Gracia, et al. Current Knowledge on Hepatitis E. J.Clin.Transl. Hepatol. 2015.

Mecanismos de transmisión

Sayed, et al. Is hepatitis E virus an emerging problem…, Hepatology, 2015.

Características diferenciales de la infección

Características Genotipos 1 y 2 Genotipos 3 y 4

Áreas de Enfermedad Asia, Africa, Oriente Medio

Paises desarrollados de America, Europa, Asia,

OceaníaCausa de Hepatitis Aguda Frecuente Infrecuente

Vías de Transmisión Agua Zoonosis: cerdo-­‐jabalíHemoderivados

Población de alto riesgo Adultos jóvenes Adultos de edad avanzada

Enfermedad Crónica No Sí (raro en inmunocompetentes)

Elevado riesgo de mortalidad

Si No

Receptores (n)

Infectados (%)

No infectados (%)

Hematíes 16 4 (25) 12 (75)

Plaquetas (pool)

10 4 (40) 6 (60)

Plaquetas(aféresis)

14 7 (50) 7 (50)

Plasma 2 2 (100) 0

Granulocitos 1 1 (100) 0

Total 43 18 (42) 25 (58)

Hewitt PE et al, Lancet 2014;384:1766-­‐73

4/18 desarrollaron infección crónica

§ 225.000 donantes de sangre à 79 casos con RNA-­VHE positivo

Riesgo de contagio por transfusiones

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/06/WC500209354.pdf

Evolución del paciente

Ø 17.07.2017: Ø Asintomático.Ø Bil.tot. 0.4, GOT/GPT 18/16, GGT/FA 57/78.

Ø 20.09.2017:Ø Bil.tot. 0.7, GOT/GPT 15/8, GGT/FA 18/80.Ø IgG 1060, IgM 66, SMA 1/80, ANA-LKM-LC1-SLA y AMA

negativos.

¿Mecanismo de transmisión?

¿Está indicado el tratamiento farmacológico de la hepatitis E?

a) No, ya que su curso es autolimitado.

b) Sólo en caso de hepatitis aguda fulminante.

c) Siempre en las embarazadas.

d) Puede ser necesario en caso de cronificación.

Tratamiento con ribavirina

§ Sintomático y detención de complicaciones.

§ Inmunodeprimidos pueden requerir tratamiento.

1. Reducción de IS (eliminan VHE el 30%)

2. RBV 3-9 meses

Pacientes Hepatitis CR (%) Tratamiento Curación

Corazón (n=4)

4 (100%) RBV 600-­800mg 5 meses

75%

Órgano sólido (n=59)

59 (100%) RBV 600mg1-­18 meses

78%

Órgano sólido (n=15)

15 (100%) RBV 500-­1.000mg7 meses

87%

Hepático y renal(n=5)

4 (80) RBV 600-­800mg3 meses

75%

Sayed, et al. Is hepatitis E virus an emerging problem…, Hepatology, 2015.

¿Para cuándo una vacuna?

http://www.who.int/hepatitis/publications/hepE-positionpaper/en/

Conclusiones

§ La hepatitis E es una patología emergente en Europa y

probablemente infradiagnosticada.

§ En países industrializados, predominio de genotipo 3 (zoonosis).

§ Amplio espectro clínico. Puede cronificar (IS).

§ Diagnóstico: serología + PCR.

§ Puede requerir tratamiento.

Algoritmo diagnóstico

Inmunocompetentes Inmunodeprimidos

IgM IgM

IgM - IgM +

RNA

Hepatitis aguda

Anticuerpos negativos IC/IS: PCR

1. Factores virales:§ Cepa :

§ Genotipo 1 y 2 más virulentos.

§ Inóculo viral.

§ Carga viral.

Factores que influyen en la patogénesis

M.T. Pérez-Gracia, et al. Current Knowledge on Hepatitis E. J.Clin.Transl. Hepatol. 2015.

2. Factores del huesped:§ Embarazo.

§ ACO.

§ Edad.

§ Enfermedad hepática previa.

§ Coinfección.

§ Inmunosupresión

Factores que influyen en la patogénesis

M.T. Pérez-Gracia, et al. Current Knowledge on Hepatitis E. J.Clin.Transl. Hepatol. 2015.