CDK4/6抑制剂...

CDK4/6抑制剂—晚期乳腺癌治疗变革者

江苏省肿瘤医院张莉莉

2018年10月27日

主要内容

Ø概述

ØCDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究

ØCDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药临床研究

中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范CSCO乳腺癌指南中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识

内分泌治疗是首选的治疗

对于HR阳性晚期乳腺癌患者，推荐内分泌治疗作为初始治疗, 除非患者存在危及生命的疾病、或辅助内分泌治疗期间出现快速内脏复发转移的患者

对于HR阳性晚期乳腺癌患者，首选内分泌治疗即使存在内脏转移，除非内脏危象或内分泌耐药的顾虑

ER和/或PR阳性的复发或转移性乳腺癌患者，适合接受初始内分泌治疗

对于HR阳性或未知的晚期乳腺癌患者，内分泌为基础的治疗是首选的治疗选择

国内外共识一致推荐内分泌治疗是HR+/HER2– mBC的标准治疗

1. Rugo H, et al. J Clin Oncol 2016;34:3069–103; 2. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2017;28:16–33/Breast 2017;31:244–593. NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version 2:2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf; 4. Guidelines of the AGO breast committee. Diagnosis and Treatment of Patients with Primary

and Metastatic Breast Cancer 2017. https://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/2017-03/AGO_englisch/PDF_Gesamtdatei_englisch/Updated%20Guidelines_2017.pdf. Accessed October 2017

HR+HER2-ABC内分泌治疗进展

2013• NSAI• SAI• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞

芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇

2014• NSAI• SAI• EVE+EXE• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞

芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇

2015• NSAI• SAI• EVE+EXE• Palbociclib+LET• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇

2016• NSAI• SAI• EVE+EXE• Palbociclib+LET• Palbociclib+FUL• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇

2017• NSAI• SAI• EVE+EXE/FUL/TAM• Palbociclib+AI/FUL• Ribociclib+AI• Abemaciclib+FUL• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞米芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇• Abemaciclib

2018• NSAI• SAI• EVE+EXE/FUL/TAM• Palbociclib+AI/FUL• Ribociclib+AI/TAM• Abemaciclib+FUL/AI• 氟维司群• 他莫昔芬或托瑞米芬• 醋酸甲地孕酮• 氟甲睾酮• 炔雌醇• Abemaciclib

晚期乳腺癌一线内分泌治疗疗效——PFS

1. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2001;19:2596–606; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2003;21:2101–9 3. Bonneterre J, et al. Cancer 2001;92:2247–58; 4. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol

2000;18:3758–675. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883–90; 6. Robertson JF, et al. Lancet 2016;388:2997–3005

7. Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375:1925–36; 8. Ribociclib EU SmPC, August 2017

0中位 TTP/PFS (月)

12 246 18

AI + CDK4/6 抑制剂24.8–28.2 月7–8

SERD16.6 月6

AI10–16 月6–8

SERM~6 月1–5

晚期乳腺癌内分泌耐药人群治疗的疗效——PFS

1. Yardley DA, et al. Adv Ther 2013;30:870–84; 2. Palbociclib EU SmPC, May 2017

3. Turner NC, et al. SABCS 2016 (Abstract P4-22-06); 4. Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010;28:4594–600 5. Baselga J, et al. Lancet Oncol

2017;18:904–16; 6. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017:35;25:2874–84

AI 3.2 月1

SERD4.6–6.5 月2–4

AI + mTOR 抑制剂7.8 月1

SERD + CDK4/6 抑制剂 11.2–16.4 月2,3,6

SERD + PI3K 抑制剂6.9 月5

中位 TTP/PFS (月)0 6 123 9

CDK4/6 抑制剂: 全新的机制

Figure adapted from 1. Tripathy D, et al. Clin Cancer Res 2017;23:3251–622. Lundberg AS, Weinberg RA. Mol Cell Biol 1998;18:753–61

3. Harbour JW, et al. Cell 1999;98:859–694. Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2016 2016;18:17

5. Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2009;11:R776. Sutherland RL, Musgrove EA. Breast Cancer Res 2009;11:112

• 抑制CDK4/6-Cyclin D 信号通路1–3

= 抑制细胞增殖

• 抑制上游ER 信号通路，阻滞 ER+ 乳腺癌细胞于 G1 期4

– 降低Cyclin D1-CDK4/6 活性，增强对CDK的抑制 4

– 协同作用5,6

8

CDK4/6 抑制剂概览

化学物剂量方案获批毒性谱 CDK4/6 体外 IC 50 (nM)

哌柏西利 Palbociclib(PD-0332991)

3/4 周 III; FDA/EMA 获批嗜中性粒细胞减少/骨髓毒性

CDK4 (cyclinD1): 11CDK6 (cyclinD2): 15

瑞波西利Ribociclib (LEE011)

3/4 周 III; FDA/EMA 获批嗜中性粒细胞减少/骨髓毒性肝功能异常QTc


阿贝西利Abemaciclib (LY285219)

持续给药 III; FDA 腹泻嗜中性粒细胞减少/骨髓毒性肌酐 ↑


Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2016;18:17

主要内容

Ø概述



10

CDK4/6 抑制剂一线治疗数据

研究分期, 治疗组患者数 (n) ORR (%) 中位 PFS,(月) 风险比, HR

PALOMA-1 Phase 2, 来曲唑+哌柏西利 165 39 vs 55 10.2 vs 20.2 0.49

PALOMA-2 Phase 3, 来曲唑+哌柏西利 666 44 vs 55 14.5 vs 27.6 0.58

MONALEESA-2 Phase 3, 来曲唑+ 瑞波西利 668 37 vs 53 16.0 vs 25.3 0.56

MONARCH 3 Phase 3,NSAI+ 阿贝西利

493 40 vs 55 14.8 vs 28.2 0.54

MONALEESA-7 Phase 3, ET + OS+ 瑞波西利

672 36 vs 51 13.0 vs 23.8 0.55

Ettl & Krämer. Tumorzentrum München - Jahrbuch 2018

PALOMA-1/ TRIO-18：来曲唑palbociclib一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究

研究设计研究结果： palbociclib 显著延长PFS

Turner NC,et al. 2015 ASCO Abstract LBA502

PALOMA-2:来曲唑+palbociclib/安慰剂一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机III期研究

• 统计学设计：期望得到PFS增加，HR为0.69(意味着进展风险31%)，需要347个事件• 90%的效力、单侧α=0.025

统计假设：• 安慰剂组+来曲唑组中位PFS：9个月• Palbociclib+来曲唑组中位PFS:13个月

• 对疗效终点进行了盲法的独立中心疗效评估

绝经后ER+ HER2- ABC• 晚期一线治疗• 排除AI耐药患

者

随机分组

N=666 Palbociclib(125mg QD 3/1方案+来曲唑(2.5mg QD)

安慰剂(3/1时间表)+来曲唑(2.5mg QD)

• 主要终点：研究者评估PFS

• 次要终点：缓解率、OS、安全性、生物标志物、患者报告转归

• 分层因素：-转移灶(内脏/非内脏)-无病间期(de novo MBC; ≤12月；>12月，)-既往内分泌治疗(是/否)

Finn R, et al. 2016 ASCO Abstract 507.

PALOMA-2: 来曲唑+palbociclib显著延长PFS

Rugo HS, et al. Presented at SABCS 2017 (Abstract P5-21-03)

100

80

60

40

20

00 10 20 30 40 502 4 6 8 12 14 16 18 22 24 26 28 32 34 36 38 42 44 46 48

HR=0.56 (95% CI: 0.461–0.687), p<0.000001

Investigator-assessed PFS*

Data cutoff date: February 26, 2016‡ Data cutoff date: May 31, 2017§

PAL + LET PBO + LET PAL + LET PBO + LET

mPFS, months (95% CI) 24.8 (22.1–NE) 14.5 (12.9–17.1) 27.6 (22.4–30.3) 14.5 (12.3–17.1)

PFS HR (95% CI) 0.576 (0.463–0.718) 0.563 (0.461–0.687)

1-sided p value <0.000001 <0.000001

Patients at risk:444 32

5224

164

24

424

391

359

353

294

268

260

239

216

204

192

168

150

126

83

64

5 4 2 0222 12

873

45

5 0204 169 147 143 114 100 96 80 70 61 55 46 38 34 26 19 2 2 2 2

PAL + LET*PBO + LET*

Time (months)

PFS

(%)

PAL + LETPBO + LET

14

PALOMA-2: 亚组人群疗效 (1/2)


15

PALOMA-2:亚组人群疗效 (续, 2/2)


PALOMA-2: 不同转移部位的PFS

Turner NC, et al. Ann Oncol 2018 [Epub ahead of print]

仅骨转移内脏转移PAL + LET

(n=214)PBO + LET

(n=110)

Median (95% CI) PFS, months

19.3 (16.4–22.2)

12.9 (8.4–16.6)

HR (95% CI) 0.63 (0.47–0.85)

P value <0.005

PAL + LETPBO + LET

No. at risk214 184 163 135 114 64 23 4110 78 66 51 41 24 9 1 0

Time (months)

PFS

(%)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 360

20

40

60

80

100

PBO + LET

PAL + LET

Censored

PAL + LET (n=103)

PBO + LET (n=48)

Median (95% CI) PFS, months

NR (24.8–NR)

11.2 (8.2–22.0)

HR (95% CI) 0.36 (0.22–0.59)

P value <0.0001

91 86 78 74 46 25 3 2 035 31 21 21 11 3 0

PFS

(%)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 360

20

40

60

80

100

PBO + LET

PAL + LET

Censored

PAL + LETPBO + LET

No. at risk Time (months)

PALOMA-2：不同无治疗间期/无病间期的PFS

Finn RS, et al. ASCO 2018. Abstract 1023.

PALOMA-2 STEPP by TFI (from end of neo/adjuvant therapy to recurrence)Data cutoff: May 31, 2017

STEPP analyses suggest that PFS outcomes are not impacted by TFI in PALOMA-2 among patients who had received adjuvant therapy

HR+/HER2–转移性乳腺癌一线治疗方案：哌柏西利+来曲唑将中位PFS延长至＞2年

P<0.001HR: 0.56 (95% CI: 0.46–0.69)

PAL+LET LET

在PALOMA-2中，作为HR+/HER2–转移性乳腺癌患者的一线治疗方案，与安慰剂+来曲唑相比，哌柏西利+来曲唑的

中位PFS显著较高

哌柏西利 +AI 一线内分泌治疗

ANA2-5 LET6-7

中位PFS (月数)

EXE5,8

中位PFS (月数)9-10

一线单药化疗

中位TTP (月数)11

11–14.6

Nab-PAC 300 mg/m2 q3w和150

mg/m2

DOC100 mg/m2

7.8

国际指南推荐，联合治疗前应用单药序贯化疗，除非存在立即危及生命的疾病12-13

紫杉烷和蒽环类药物的证据是最强的13

3.9PAC 200 mg/m2†

DOX 75 mg/m2

7.5 7.3

CAP 2000 mg/m2

中位 PFS (月数)1

13.5(范围为

8.2–13.5)

14.7(范围为

9.4–14.7)

13.8(范围为

9.9–13.8)

16.6

FUL8

1. Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375:1925–36; 2. Mehta RS, et al. N Engl J Med 2012;367:435–44; 3. Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 2000;18:3748–57; 4. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol 2000;18:3758–67; 5. Iwata H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013;139:441–51; 6.Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738–48; 7. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 2003;21:2101–9; 8. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883–90; 9. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 2000;18:724–33; 10. Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:3611–9; 11. Kaufmann M, et al. Eur J Cancer 2010;46:3184–91; 12. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014;32:3307–29; 13. Cardoso F, et al. The Breast 2017;31:244‒59; Ann Oncol 2017;28: 16–33 Results for chemotherapy summarised in Sachdev JC, Jahanzev M. Clin Breast Cancer 2016;16:73–81.

MONALEESA-2：Ribociclib+来曲唑的III期、双盲、安慰剂对照研究

• 根据有/无肝脏和/或肺转移进行分层

• 18个月内，每8周进行评估； 18个月之后，每12周进行评估

• 最终分析计划在出现302例PFS事件时进行

– 在单侧α=2.5%的条件下，需93.5%的效力方可检测33%的风险降低 (风险比0.67)

• 中期分析计划在出现~70%PFS事件后进行

- Two-look Haybittle-Peto 终止标准：风险比≤0.56和p<0.0000129

主要终点• PFS(地方评估标准：

RECIST v1.1)

次要终点• OS(主要)• ORR• CBR• 安全性

Ribociclib (600mg/天)连续给药3周/停药1周

+ 来曲唑 (2.5mg/天)

n=334

安慰剂 +

来曲唑 (2.5mg/天)n=334

•绝经后HR+/HER2- 晚期乳腺癌妇女

•既往未接受针对晚期疾病的治疗

•N=668

R 1：1

Gabriel N. Hortobagyi, Salomon M. Stemmer, Howard A.Burris, et al.2016-ESMO-LBA1

RIB + LET

(n=334)PBO + LET

(n=334)

No. of events 140 205

Median PFS, mo 25.3 16.0

Hazard ratio (95% CI) 0.568 (0.457, 0.704)

p value 9.63×10–8

No. of patients at riskRIB + LETPBO + LET

334334

294279

277265

257239

240219

227196

207179

196156

188138

176124

164110

13293

9763

1710

4634

117

12

00

Kaplan–Meier of investigator-assessed PFS

Time (months)

100

0

20

40

60

80

Prob

abili

ty o

f PFS

(%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 26 2822 24 30 32 34

PBO + LET (n=334)Censored

RIB + LET (n=334)

MONALEESA-2: 来曲唑+ ribociclib 显著延长PFS

Adapted from Ribociclib EU SmPC, August 2017Hortobagyi GN, et al. ASCO 2017 (Abstract 1038)

Median PFS

MONARCH 3： Abemaciclib联合阿那曲唑用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的随机对照研究

(N = 493)

2017年ESMO

AI+CDK4/6抑制剂：入组人群特征

患者特征

研究

PALOMA-2 MONARCH-3 MONALEESA-2

哌柏西利 + 来曲唑阿贝西利 +

NSAIs 瑞波西利+ 来曲唑

一线 – 新诊断 ✔ ✔ ✔

一线 DFI <12 月 ✔ X（未纳入）✔（仅占1.2%研究

人群）

一线 DFI >12 月 ✔ ✔ ✔

绝经后 ✔ ✔ ✔

MONALEESA-7: ET ± ribociclib 治疗绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的III期临床研究

• 绝经前/围绝经期HR+，HER2- ABC

• 针对晚期病情没有接受过内分泌治疗

• 针对晚期病情≤1L化疗

• N=672

Ribociclib(600mg/d,3w-

on/1w-off)+他莫西芬/NSAI +戈舍瑞林

N=335

安慰剂+他莫西芬/NSAI +

戈舍瑞林N=337

R 1:1分层：是否肝/肺转移针对晚期是否化疗内分泌治疗(他莫西芬 vs NSAI)

主要终点：• PFS(局部评估根

据RECISTv1.1)次要终点：• OS(主要)• ORR• CBR• 安全性• 患者报告结果

肿瘤评估每8周进行一次共18个月，之后每12周评价一次主要分析计划于329个PFS事件发生后− 95% 效能检测风险减少33%(HR=0.67)与单边α= 2.5%,相应的增加中位PFS至13.4个月(安慰剂组中位PFS为9个月)，样本量为660例

试验设计

2017; San Antonio, Texas. Abstract GS2-05

MONALEESA-7:ET + ribociclib 显著延长PFS

2017; San Antonio, Texas. Abstract GS2-05

P

FS率

, %

14 16

时间，月No. at risk

Ribociclib + 他莫昔芬/NSAI 335 301 284 264 245 235 219 178 136 90

273 248 230 207 183 165 124 94 62

54

31

40

24

20

13

3

3

1

1

0

0安慰剂 + 他莫昔芬/NSAI 337

1086420

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

3028262422201812

PFS (研究者评估)

Ribociclib + 他莫昔芬/NSAI

n = 335

安慰剂 + 他莫昔芬/NSAI

n = 337事件数, n (%) 131 (39.1) 187 (55.5)中位PFS, 月 (95% CI)

23.8 (19.2–NR) 13.0 (11.0–16.4)

风险比 (95% CI)

0.553 (0.441–0.694)

单侧 P 值 .0000000983

PALOMA-4:哌柏西利±来曲唑用于亚洲绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期研究

• a参与国家/地区包括中国，中国香港，新加坡，中国台湾，泰国，其中285例来自中国

• DC, 疾病控制; DFI, 无病间期; DoR, 缓解持续时间; ER+,雌激素受体阳性; HER2–,人表皮生长因子受体2阴性。; HR, 风险比; ITT, 意向治疗;

OR, 客观缓解; OS, 总生存期; PFS,无进展生存期; PK, 药代动力学; PRO，患者报告结果; QD, 一日一次

clinicaltrials.gov NCT02297438

Ⅲ期, 国际，多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验

安慰剂 (3 周用药/1 周停药方案)

+ 来曲唑 (2.5 mg QD)

哌柏西利 (125 mg QD, 3 周用药/1 周停药方案)+ 来曲唑 (2.5 mg QD)• 亚洲绝经后女性

• ER+/HER2– 晚期乳腺癌

• 无既往晚期乳腺癌全身抗癌治疗

1:1随机

主要终点: 当地（研究者）评估的PFS (213 例患者)

次要终点: OS; OR; DoR; DC; 安全性; PRO; 肿瘤标记

物; PK

• 分层因素: DFI（辅助治疗结束至复发转移间期）, 既往治疗, 病灶部位, 地区/种族

主要内容

Ø概述



CDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药的研究数据

Ettl & Krämer. Tumorzentrum München - Jahrbuch 2018

研究分期, 治疗组患者数 (n) ORR (%)中位

PFS,(月) 风险比, HR

PALOMA-3 Phase 3, 氟维司群+哌柏西利

521 11 vs 27 4.6 vs 11.2 0.50

MONARCH 2

Phase 3, 氟维司群+abemaciclib

669 21 vs 48 9.3 vs 16.4 0.55

MONARCH 1

Phase 2, abemaciclib 单药

132 20 6.0 0.56

MONALEESA-3

Phase 3,氟维司群+ribociclib 726 29 vs 41 12.8 vs 20.5 0.59

PALOMA-3：氟维司群 ± 哌柏西利治疗内分泌耐药乳腺癌的III期临床研究

• HR+ 、HER2- ABC

• 绝经前/围绝经期*/后

• 既往内分泌治疗进展

- 正在辅助或辅助治疗12

个月内

- ABC内分泌治疗中进展

• ≤1次既往针对进展疾病

化疗

Palbociclib(125mg QD: 给3W/停1W)+

氟维司群(500gm IM Q4W)

安慰剂(125mg QD: 给3W/停1W)+

氟维司群(500gm IM Q4W)

R2:1

N=521

n=347

n=174

分层因素：

•内脏转移

•对既往内分泌治疗的敏感性

•绝经前/围绝经期vs绝经后

* 绝经前/围绝经期患者使用戈

舍瑞林，绝经后患者必须是既

往芳香化酶抑制剂治疗进展

Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.

PALOMA-3: 氟维司群 ± 哌柏西利治疗内分泌耐药型乳腺癌的PFS (ITT 人群)

1. Adapted from Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016;17:425–392. Adapted from Palbociclib EU SmPC, May 2017

Time (months)

PFS

(%)

0

20

40

60

80

100

PBO + FUL

PAL + FUL

PFS

(%)

0

20

40

60

80

100

Time (months)1 2 3 4 5 8 9 10760 1511 12 13 14

PBO + FUL

PAL + FUL

2 4 6 8 10 16 18 20 2214120

347174

No. at riskPAL + FULPBO + FUL

347174

276112

24583

21562

18951

16843

3811

124

21

16915

13729

No. at riskPAL + FULPBO + FUL

23 October 2015 data cutoff216 March 2015 data cutoff1

333165

281112

273105

24783

24480

20259

19758

9122

8522

3213

0237

72

71

10

PAL + FUL

(n=374)

PBO + FUL

(n=174)Median (95% CI) PFS, mo

11.2 (9.5, 12.9)

4.6 (3.5, 5.6)

HR (95% CI) 0.497 (0.398, 0.620)

p value <0.00001

PAL + FUL

(n=374)

PBO + FUL

(n=174)Median (95% CI) PFS, mo

9.5 (9.2–11.0)

4.6 (3.5, 5.6)

HR (95% CI) 0.46 (0.36–0.59)

p value <0.00001

No. of patients at risk Time (months)

100

0

20

40

60

80

PFS

(%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

PBO + FUL + GOSCensored

PAL + FUL + GOS

PALOMA-3: 绝经前内分泌耐药型乳腺癌的PFS

Adapted from Loibl S, et al. Oncologist 2017;22:1–11

Pre-/perimenopausal (n=108)

PAL + FUL + GOS

(n=72)

PBO + FUL + GOS

(n=36)

Median (95% CI) PFS, mo

9.5 (7.4, NE)

5.6 (1.8, 7.6)

HR (95% CI) 0.50 (0.29, 0.87)

2-sided p value 0.013

PAL + FULPBO + FUL

7236

6934

5520

5420

5119

4014

4014

174

174

53

51

20

2 1 0

31

PALOMA-3: ITT人群OS显著延长

Massimo Cristofanilli ，et al 2018年ESMO

32

PALOMA-3:根据既往内分泌反应分组的OS

Massimo Cristofanilli ，et al 2018年ESMO

研究设计ü HR+/HER2- 晚期乳腺癌

ü 绝经前/围绝经期a或绝经后

ü 内分泌治疗耐药

• 新辅助或辅助内分泌治

疗1年内复发

• 一线内分泌治疗进展

ü MBC期间未接受化疗

ü ECOG PS≤1分

按2:1随机分

组

N=669

Abemaciclib：

150mgb BID(持续

方案)氟维司群：500mgc

安慰剂 BID(持续方

案)

氟维司群：500mgc

主要终点 ü 研究者评估的PFS

次要终点 ü OS，缓解率，临床获益率，安全性

分层因素 ü 转移部位ET耐药(原发 vs 继发)4,5

• 统计学分析：90%效能需要378次事件，单边检验的α=0.025，假设HR临界值=0.703

• 入组患者来自19个国家的142个中心

a需要接受GnRHa治疗

b入组178例患者时修订研究方案，所有新纳入及正在接受治疗的患者剂量由200mg减至150mg BID

c根据说明书使用氟维司群剂量

4. Cardoso F, et al. Breast. 2014;23(5):489-502. 5. Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1871-88.

MONARCH 2：Abemaciclib+氟维司群用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌

No. of patients at riskABE + FULPBO + FUL

Time (months)

100

0

20

40

60

80

Prob

abili

ty o

f PFS

(%)

0 3 6 12 15 21 24 309 18 27

PBO + FULCensored

ABE + FUL

MONARCH 2: 氟维司群 ± abemaciclib治疗内分泌耐药型乳腺癌的PFS

Adapted from Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35:2875–84

446223

314123

281103

23480

17161

6513

21

00

324

10132

367165

Investigator-assessed PFS

ABE + FUL(n=446)

PBO + FUL(n=223)

Median PFS, mo 16.4 9.3

HR (95% CI) 0.553 (0.449, 0.681) Log-rank p value <0.001

• 前18个月每8周进行肿瘤评估，随后每12周进行

• 计划在~364个PFS事件后进行主要分析– 95％的效力检测到风险降低33％(风险比0.67)，单侧=2.5％，相当于中位PFS增加至13.4个月(安慰剂

组中位PFS为9个月)以及660例患者的样本量

MONALEESA-3：Ribociclib+氟维司群的III期安慰剂对照研究

Slamon DJ, et al. ASCO 2018. Abstract 1000.

ECOG PS，美国东部肿瘤协作组体力状态；RECIST，实体肿瘤疗效评估标准。*氟维司群第1周期D1，D15静脉给药，随后每28天/周期的D1静脉给药。

• HR+/HER2-的ABC绝经后女性和男性

• 既往未接受或接受≤1线的针对晚期疾病的内分泌治疗(N=726)

Ribociclib 600mg/d，口服，治疗3周/休息1周+氟维司群500mg*(n=484)

安慰剂+氟维司群500mg*(n=242)

主要终点• PFS(按RECIST v1.1当地评估)次要终点• OS• 总缓解率• 临床获益率• 至缓解时间• 缓解持续时间• 至ECOG PS确定恶化的时间• 患者自述结果• 安全性• 药代动力学

分层因素：• 有/无肝脏/肺转移灶• 既往接受内分泌治疗

R2:1

• 风险比为0.593相当于Ribociclib vs. 安慰剂组进展风险降低41％

MONALEESA-3主要终点：PFS (研究者评估)


PFS (研究者评估)

Ribociclib组 (n=484)

安慰剂组 (n=242)

事件数, n (%) 210 (43.4) 151 (62.4)

中位PFS (月)(95%CI)

20.5(18.5-23.5)

12.8(10.9-16.3)

HR (95%CI) 0.593 (0.480-0.732)

单侧P值 0.00000041

0

40

80

PFS

(%)

100

60

0 2 4 6 8 10 12 14时间 (月)

20

16 18 20 22 24 26

Ribociclib+氟维司群安慰剂+氟维司群

不同内分泌治疗状态患者的PFS

0

40

80

PFS (

%)

100

60

0 2 4 8 12 16 20 22

时间 (月)

20

246 16 14 18 26

0

40

80

PFS (

%)

100

60

0 2 4 8 12 16 20 22

时间 (月)

20

246 16 14 18 26

一线二线+早期复发患者



PFS (研究者评估)Ribociclib

组 (n=238)


事件数, n (%) 76 (31.9%) 66 (51.2%)

中位PFS (月) NR 18.3

HR (95%CI) 0.577 (0.415-0.802)

PFS (研究者评估) Ribociclib组(n=236)


事件数, n (%) 131 (55.5%) 84 (77.1%)

中位PFS (月) 14.6 9.1

HR (95%CI) 0.565 (0.428-0.744)


‡ABC初治；§既往接受至多1线ABC患者的内分泌治疗。

CDK4/6 抑制剂: 联合氟维司群治疗晚期乳腺癌的研究设计

1. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016;17:425–39 2. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017:35;25:2874–84

PALOMA-3 MONARCH 2 MONALEESA-3

设计 III期, 安慰剂对照 III期, 安慰剂对照 III期, 安慰剂对照

研究治疗哌柏西利 + 氟维司群Abemaciclib + 氟维

司群Ribociclib + 氟维司

群

患者人群任意线数的内分泌耐药，

≤1线晚期化疗≤1线内分泌耐药，不允许既往晚期化疗

0，或≤1线内分泌治疗，

不允许既往晚期化疗

患者数 521 669 726

AI + 依维莫司7–9 月

氟维司群+CDK4/6i10–16 月

AI + CDK4/6i7–9 月？

AI + 依维莫司7–9 月？

激素受体阳性晚期乳腺癌的诊治变革

传统内分泌单药治疗

B.

AI + CDK4/6i25 月

AI 单药 8–14 月

氟维司群 50022 月

靶向联合内分泌治疗策略

0 5 10 15 20 25 30 35累积 PFS （月） OS

氟维司群6.5 月 ?

依西美坦3–4 月

AI + 依维莫司7–9 月 ?

一线治疗二线治疗延缓至化疗时间 OS

A B C

(如, 内分泌治疗敏感, 非内脏转移，标记物)

2012;30:2718–2724; 10. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17:425–439; 11. Sledge GW, et al. J Clin Oncol. 2017;25:2875–2884; 12. Robertson J, et al. Lancet. 2016;388:2997–3005; 13. Finn R, et al. N Engl J Med. 2016;375:1925–1936.AI, aromatase inhibitor; HR, hormone receptor; mBC, metastatic breast cancer; OS, overall survival; PFS, progression-free survival

1. Bonneterre J, et al. Cancer. 2001;92:2247–2258; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2101–2109; 3. Mehta RS, et al. N Engl J Med. 2012;367:435–444; 4. Bergh J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1919–1925; 5. Chia S, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1664–1670; 6. Johnston SR, et al. Lancet Oncol. 2013;14:989–998; 7. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366:520–529; 8. Massarweh S, et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;143:325–332; 9. Bachelot T, et al J Clin Oncol.

A.

C.

内分泌单药用于优选人群

小结• HR+/HER2- mBC优选内分泌治疗

• CDK4/6抑制剂进一步改变了HR+/HER2 ABC治疗格局

– 晚期一线数据显著改善患者无进展生存期，达到2年以上

– 无论内分敏感或内分泌耐药人群，联合的内分泌治疗药物，绝经状态，均有获益

– 联合治疗较内分泌单药改善患者客观缓解率、临床获益率

– 中性粒细胞减少症是最常见的不良事件，但伴发热者<2%，安全性易于管理

• 哌柏西利是首个获批的靶向细胞周期调控类的药物,已于2018年8月6日在国内获批

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CDK4/6抑制剂...

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