CELULAS TRONCALES Y MEDICINA REGENERATIVA · CELULAS TRONCALES Y MEDICINA REGENERATIVA EDITORES:...
118
Transcript of CELULAS TRONCALES Y MEDICINA REGENERATIVA · CELULAS TRONCALES Y MEDICINA REGENERATIVA EDITORES:...
CELULAS TRONCALES
Y MEDICINA REGENERATIVA
CELULAS TRONCALES
Y MEDICINA REGENERATIVA
EDITORES:
Rosana PelayoInvestigadora
Unidad de Investigación Médicaen Enfermedades Oncológicas
Instituto Mexicano del Seguro Social
Jesús Santa-OlallaInvestigador
Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma del Estado de Morelos
Iván VelascoInvestigador
Instituto de Fisiología CelularUniversidad Nacional Autónoma de México
VI
Primera edición 2011D.R. © 2011 Universidad Nacional Autónoma de MéxicoCiudad Universitaria, México, Del. Coyoacán, 04510, D.F.
ISBN: 978-607-02-2568-0
Diseño de portada: D.G. Betzabel BojalilDiseño y formación de interiores:D.G. Viktor Manuel Sánchez Virgen
Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier mediosin la autorización escrita del titular de los derechos patrimoniales.Impreso y hecho en México por Ediciones Buena Onda S.A. de C.V. Printed and made in Mexico.
VII
AUTORES:
Juan José Acevedo FernándezCuerpo Académico de Fisiología y Fisiopatología de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma del Estado de Morelos.
José Santos Angeles ChimalCuerpo Académico de Fisiología y Fisiopatología de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma del Estado de Morelos. Unidad de Diagnóstico y Medicina Molecular “Dr. Ruy Pérez Tamayo”, Facultad de Medicina-UAEM, Hospital del Niño Morelense.
Martha Elena CastroLaboratorio de Células Troncales Mesenquimales. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
María Antonieta Chávez-GonzálezLaboratorio de Células Troncales Leucémicas. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Jesús Chimal-MonroyInstituto de Investigaciones Biomédicas. Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental. Universidad Nacional Autónoma de México.
Donovan Correa GallegosInstituto de Investigaciones Biomédicas. Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental. Laboratorio Bases Moleculares de la Morfogénesis de la Mano. Universidad Nacional Autónoma de México.
Verónica Díaz-HernándezDepartamento de Embriología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México.
Emmanuel Díaz-MartínezInstituto de Fisiología Celular - Neurociencias. Universidad Nacional Autónoma de México.
Diana Escalante-Alcalde División de Neurociencias, Departamento de Neurodesarrollo y Fisiología. Instituto de Fisiología Celular. Universidad Nacional Autónoma de México.
VIII
Verónica Fernández SánchezLaboratorio de Células Troncales y Progenitoras Hematopoyéticas. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Patricia Flores GuzmánLaboratorio de Células Troncales y Progenitoras Hematopoyéticas. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Eugenia Flores FigueroaLaboratorio de Microambiente Hematopoyético. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas. Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Claudio Iván Galván-HernándezInstituto de Investigaciones Biomédicas. Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental. Laboratorio Bases Moleculares de la Morfogénesis de la Mano. Universidad Nacional Autónoma de México.
Karlen GazarianLaboratorio de Genética Molecular, Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México.
Mónica LamasDepartamento de Farmacobiología. Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN (Cinvestav).
Rubén LiskerDirección de Investigación, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Profesor Emérito de la UNAM.
Rodrigo López-GonzálezDepartamento de Neurociencias. Instituto de Fisiología Celular. Universidad Nacional Autónoma de México.
Héctor MayaniLaboratorio de Células Troncales y Progenitoras Hematopoyéticas. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Horacio Merchant-LariosDepartamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México.
IX
Juan José MontesinosLaboratorio de Células Troncales Mesenquimales. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Dafne Linda Moreno LorenzanaLaboratorio de Células Troncales Leucémicas. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Rosana Pelayo Laboratorio de Linfopoyesis. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Víctor Manuel Rodríguez MolinaCuerpo Académico de Fisiología y Fisiopatología de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma del Estado de Morelos.
Jesús Santa-Olalla TapiaCuerpo Académico de Fisiología y Fisiopatología de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma del Estado de Morelos. Unidad de Diagnóstico y Medicina Molecular “Dr. Ruy Pérez Tamayo”, Facultad de Medicina-UAEM, Hospital del Niño Morelense.
Eduardo VadilloLaboratorio de Linfopoyesis. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
Iván VelascoInstituto de Fisiología Celular - Neurociencias. Universidad Nacional Autónoma de México.
XI
CONTENIDO:
Prólogo ................................................................................................... XXXIII
Capítulo I
Células troncales y medicina regenerativa:
conceptos básicos, estado actual y perspectivas futuras ...................35
Héctor Mayani
Resumen
Introducción
¿Qué son las células troncales? ....................................................................37
Células troncales durante el desarrollo ........................................................38
Biología de las células troncales ....................................................................40
Frecuencia y localización espacial de las células troncales ............ 41
¿Cómo se regulan las funciones de las células troncales? ..............42
Cambios en la función de las células troncales
durante el desarrollo .............................................................................45
Plasticidad ........................................................................................................46
Plasticidad de las HSC ...........................................................................48
Plasticidad de las NSC ...........................................................................48
Controversias en torno a la plasticidad ..............................................49
Medicina regenerativa ...................................................................................52
Conclusiones y perspectivas .............................................................................53
Agradecimientos ..................................................................................................54
Referencias ...........................................................................................................55
XII
Capítulo II
Células troncales embrionarias ....................................................................57
Ivan Velasco, Emmanuel Díaz-Martínez, Rodrigo López-González & Diana Escalante-Alcalde
Resumen
Introducción
Células troncales en el embrión temprano ..................................................58
Células troncales pluripotenciales ................................................................59
Células troncales embrionarias ......................................................................60
Derivación y caracterización
de las células troncales embrionarias ................................................60
Otras células pluripotenciales obtenidas
de fuentes naturales o artificiales......................................................... 61
Regulación intrínseca y extrínseca del estado pluripotencial ..........63
Diferenciación de células troncales embrionarias ............................66
Conclusiones .........................................................................................................68
Agradecimientos ..................................................................................................68
Referencias ...........................................................................................................69
Capítulo III
Gónadas, células germinales y células troncales ...................................71
Horacio Merchant-Larios & Verónica Díaz-Hernández
Resumen
Introducción
El inicio del desarrollo ......................................................................................73
Determinación de la línea germinal ............................................................. 74
Aspectos embriológicos ........................................................................ 74
Aspectos moleculares ...........................................................................75
XIII
Interacciones entre la línea germinal y la somática ...................................77
Las células precursoras germinales
como células troncales pluripotenciales ............................................78
De células germinales primordiales a células troncales pluripotenciales...81
El camino inverso: de células troncales somáticas a células germinales ...82
El trasplante de células troncales embrionarias y células troncales
pluripotenciales inducidas causa la formación de teratomas in vivo .....85
Conclusiones .........................................................................................................85
Agradecimientos ..................................................................................................86
Referencias ...........................................................................................................87
Capítulo IV
Células troncales neurales .............................................................................89
Juan José Acevedo Fernández, José Santos Ángeles Chimal, Víctor Manuel Rodríguez Molina & Jesús Santa-Olalla Tapia
Resumen
Introducción
Origen del sistema nervioso y la célula troncal neural ..............................90
Neurulación .............................................................................................90
Las células troncales neurales .............................................................. 94
El linaje neural ..................................................................................................97
Constituyentes del linaje neural ...........................................................98
Sistemas in vitro para el estudio del linaje neural .............................100
La diferenciación neural ...............................................................................103
La identidad posicional .......................................................................103
Diferenciación neuronal ......................................................................106
Diferenciación glial ..............................................................................108
Neurogénesis en el adulto ............................................................................109
XIV
Métodos para la detección de la proliferación celular
y la neurogénesis en el cerebro humano .........................................109
Zonas con actividad de neurogénesis
en el cerebro adulto humano ............................................................ 110
Proliferación, migración y neurogénesis
en la corriente migratoria rostral ........................................................111
Conclusiones ....................................................................................................... 112
Agradecimientos ................................................................................................ 113
Referencias ......................................................................................................... 114
Capítulo V
Células troncales mesenquimales ............................................................. 119
Juan José Montesinos & Marta Elena Castro
Resumen
Introducción
Biología de las células troncales mesenquimales .....................................120
Plasticidad de las células troncales mesenquimales ................................123
Capacidad de soporte hematopoyético
de las células troncales mesenquimales .................................................... 127
Inmunorregulación por las células troncales mesenquimales .................130
Células troncales mesenquimales y terapia celular .................................133
Soporte hematopoyético y enfermedad injerto contra hospedero ...134
Enfermedades autoinmunes ..............................................................135
Regeneración de tejidos .....................................................................136
Conclusiones ....................................................................................................... 137
Agradecimientos ................................................................................................138
Referencias .........................................................................................................139
XV
Capítulo VI
El sistema hematopoyético a partir de células troncales ....................143
Rosana Pelayo & Eduardo Vadillo
Resumen
Introducción
El descubrimiento de las células troncales hematopoyéticas
y la generación del sistema sanguíneo ......................................................144
Estructura jerárquica del sistema hematopoyético ..................................146
La diferenciación mieloide o mielopoyesis ................................................150
Diferenciación eritroide-megacariocítica ........................................ 151
Diferenciación granulo-monocítica .................................................. 152
La diferenciación linfoide o linfopoyesis .....................................................153
Los progenitores linfoides ....................................................................153
Diferenciación de células B y NK .......................................................154
Diferenciación de células T .................................................................155
Factores intrínsecos y extrínsecos que regulan
la diferenciación hematopoyética ............................................................ 156
El ciclo celular de las células primitivas ............................................. 156
Redes de factores de transcripción .................................................. 157
Microambiente de la médula ósea .................................................. 161
Perturbación del microambiente hematopoyético ........................163
Sistemas de estudio de las células troncales
y progenitores hematopoyéticos ................................................................164
Citometría de flujo ................................................................................164
Ensayos in vivo ...................................................................................... 167
Ensayos in vitro ...................................................................................... 169
Conclusiones ....................................................................................................... 170
Agradecimientos ................................................................................................ 170
Referencias ......................................................................................................... 171
XVI
Capítulo VII
El nicho de las células troncales ................................................................. 175
Eugenia Flores Figueroa
Resumen
Introducción
El origen del concepto del nicho ................................................................ 176
Mecanismos de regulación de las células troncales
por las células del nicho ............................................................................... 177
El nicho de las células troncales de la línea germinal
en invertebrados ........................................................................................... 179
El nicho de las células troncales de la línea germinal en C. elegans ... 179
El nicho de las células troncales de la línea germinal en Drosophila ...180
El nicho de las células troncales en mamíferos .........................................182
El nicho de las células troncales hematopoyéticas
como modelo de estudio ...................................................................182
Componente hematopoyético .........................................................183
Componente vascular ........................................................................183
Componente estromal ........................................................................184
Componente nervioso .........................................................................185
Nicho Hematopoyético ................................................................................185
La identidad de las células del nicho ................................................185
Osteoblastos .........................................................................................186
Células endoteliales ............................................................................. 187
Células troncales mesenquimales ......................................................188
Conclusiones ....................................................................................................... 191
Agradecimientos ................................................................................................ 191
Referencias .........................................................................................................192
XVII
Capítulo VIII
Sangre de cordón umbilical: biología,
almacenamiento y trasplante clínico ...................................................... 195
Patricia Flores Guzmán & Verónica Fernández Sánchez
Resumen
Introducción
Historia
Tipos de células troncales presentes en la sangre de cordón umbilical .. 196
Características biológicas de las células troncales hematopoyéticas
y células progenitoras hematopoyéticas ................................................... 197
Origen de las células troncales hematopoyéticas
en sangre de cordón umbilical .......................................................... 198
Inmunofenotipo y morfología .............................................................199
Regulación del ciclo celular y la senescencia .................................200
Respuesta in vitro de las células troncales
y progenitoras de la sangre de cordón umbilical............................203
Almacenamiento de la sangre de cordón umbilical ...............................205
Experiencia clínica ........................................................................................209
Tipificación ............................................................................................ 211
Dosis ....................................................................................................... 211
Enfermedad injerto contra huésped ................................................. 212
Injerto de los diferentes linajes celulares ........................................... 212
Experiencia en trasplantes no hematopoyéticos ............................ 213
Conclusiones ....................................................................................................... 214
Agradecimientos ................................................................................................ 214
Referencias ......................................................................................................... 215
XVIII
Capítulo IX
Células troncales tumorales: el modelo de leucemias mieloides ..... 219
María Antonieta Chávez-González & Dafne Moreno Lorenzana
Resumen
Introducción
Célula troncal tumoral y su origen .............................................................220
Definición de leucemias mieloides ..............................................................223
Propiedades de las células troncales y progenitoras leucémicas .........225
Fenotipo y organización jerárquica ...................................................225
Alteraciones en el comportamiento celular .....................................227
Ciclo celular vs quiescencia ...............................................................228
Diseño de fármacos y resistencia a terapia ..............................................229
Nicho de las células troncales leucémicas ................................................232
Células troncales en tumores sólidos: mama, cerebro y colon ...............234
Conclusiones .......................................................................................................235
Agradecimientos ................................................................................................236
Referencias .........................................................................................................237
Capítulo X
Trasplante de células hematopoyéticas ..................................................239
Héctor Mayani
Resumen
Introducción
Perspectiva histórica .....................................................................................240
Fuentes de células hematopoyéticas ........................................................242
Médula ósea .........................................................................................242
Sangre periférica movilizada ..............................................................243
Sangre de cordón umbilical ...............................................................245
XIX
Tipos de trasplantes de células hematopoyéticas....................................246
Biología del trasplante hematopoyético ...................................................249
Estado actual de los HCT en el mundo ......................................................251
El trasplante hematopoyético en México ..................................................251
El futuro del HCT ............................................................................................252
Conclusiones .......................................................................................................253
Agradecimientos ................................................................................................253
Referencias .........................................................................................................254
Capítulo XI
Regeneración .................................................................................................255
Jesús Chimal-Monroy, Donovan Correa Gallegos & Claudio Iván Galván-Hernández
Resumen
Introducción
Qué es la regeneración ....................................................................................255
Mitología de la regeneración o de la inmortalidad ........................256
Historia de la regeneración.................................................................257
Definiendo el fenómeno ...............................................................................259
La regeneración mediada por células troncales ............................262
Regeneración por epimorfosis ...........................................................262
Regeneración de planarias ................................................................262
Regeneración de extremidades de urodelos ..................................263
Regeneración de las aletas de peces ..............................................264
Regeneración por morfalaxis .............................................................265
Regeneración de hidras ......................................................................265
Regeneración compensatoria ...........................................................266
Regeneración del hígado ...................................................................266
Otros modelos de regeneración .................................................................266
XX
Regeneración de la punta de los dedos en mamíferos .................266
Regeneración de las astas .................................................................269
Regeneración en otros organismos ...................................................269
Evolución y regeneración.............................................................................269
Medicina regenerativa .................................................................................271
Conclusiones ..................................................................................................272
Agradecimientos ...........................................................................................272
Referencias .....................................................................................................273
Capítulo XII
Las células troncales en el rescate de patologías
del sistema nervioso .......................................................................................275
Mónica Lamas & Iván Velasco
Resumen
Introducción
Restauración de la visión .............................................................................. 276
Estructura del ojo y el proceso de la visión ....................................... 276
Medicina regenerativa ocular: estrategias y dificultades ..............277
Medicina regenerativa ocular: la córnea ........................................278
Medicina regenerativa ocular: la retina ...........................................280
Perspectivas: una visión de futuro ......................................................283
Enfermedades del sistema nervioso central
y su tratamiento con células troncales:
Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica como ejemplos .......................283
Enfermedad de Parkinson ...................................................................285
Modelos animales de la enfermedad de Parkinson ........................287
Diferenciación de células troncales a neuronas
que secretan dopamina y su trasplante en modelos
de la enfermedad de Parkinson .........................................................289
XXI
Esclerosis lateral amiotrófica ...............................................................290
Modelos animales de la esclerosis lateral amiotrófica ....................291
Diferenciación de células troncales a neuronas motoras ..............292
Terapia celular en modelos animales
de la esclerosis lateral amiotrófica .....................................................292
Células troncales pluripotentes inducidas de pacientes
con esclerosis lateral amiotrófica .........................................................293
Conclusiones .......................................................................................................293
Agradecimientos ................................................................................................294
Referencias .........................................................................................................295
Capítulo XIII
Reprogramación de células diferenciadas
al estado pluripotencial ....................................................................................299
Karlen Gazarian
Resumen
Introducción
Desarrollo de la metodología para la reprogramación de células
diferenciadas y la obtención de células troncales pluripotenciales
inducidas: reprogramación por transferencia nuclear .............................301
Identificación de los genes que determinan dos propiedades
de las células troncales embrionarias: autorrenovación
y pluripotencialidad ................................................................................302
La estrategia experimental utilizada en la primera reprogramación ...304
Etapas de la reprogramación .......................................................................305
Mecanismos epigenéticos .............................................................................310
Potenciación de la reprogramación con moléculas orgánicas ............ 310
Deficiencias de la metodología para la reprogramación ....................... 311
XXII
Reprogramación sin el uso de vectores retrovirales ................................... 311
Potencial de las células troncales pluripotenciales inducidas
de generar células diferenciadas para estudios básicos
y de medicina regenerativa .......................................................................... 312
Conclusiones ........................................................................................................... 314
Agradecimientos ................................................................................................... 314
Referencias ............................................................................................................. 315
Capítulo XIV
Manipulación genética para el estudio funcional
de células troncales ...................................................................................317
Diana Escalante-Alcalde
Resumen
Introducción
El ratón como modelo de estudio ......................................................... 317
Cultivo y manipulación de embriones.............................................318
Técnicas de modificación genética en mamíferos ................................ 320
Ratones transgénicos ...................................................................... 320
Modificación dirigida de un locus por recombinación
homóloga en células troncales embrionarias ............................... 322
Generación de células troncales embrionarias
y animales con modificaciones genéticas diseñadas ........................... 323
Recombinación homóloga en células troncales
embrionarias de ratón ......................................................................... 323
Generación de ratones quiméricos ................................................ 325
Análisis fenotípico de las mutaciones diseñadas en animales ..... 327
Mutaciones dirigidas de manera condicionada ........................... 328
Algunas aplicaciones al estudio de células troncales ........................... 330
Modificación genética dirigida en células troncales
embrionarias humanas .................................................................... 331
XXIII
Conclusión ................................................................................................ 332
Referencias ............................................................................................... 333
Capítulo XV
Aspectos bioéticos del estudio y uso de células troncales .................335
Rubén Lisker
Resumen
Introducción
Clonación reproductiva y clonación terapeútica .....................................336
Células troncales ...............................................................................................338
Células troncales pluripotenciales inducidas (iPSC) ...................................339
Problemas éticos de las células troncales ................................................... 340
Postura conservadora ........................................................................... 340
Postura no conservadora.......................................................................341
Postura intermedia ................................................................................. 343
Conclusiones .......................................................................................................... 343
Referencias .............................................................................................................345
Capítulo XVI
Células troncales y medicina regenerativa en México ........................347
Héctor Mayani, Mónica Lamas & Iván Velasco
Resumen
Introducción
La investigación sobre células troncales en México ................................. 348
Medicina regenerativa ....................................................................................351
Conclusiones ......................................................................................................354
Agradecimientos ...............................................................................................355
Referencias.........................................................................................................356
CAPITULO I
Fig 1.
Pag. 38
Fig. 2.
Pag. 39
Fig. 3.
Pag. 43
Fig. 4.
Pag. 47
Fig. 5.
Pag. 51
CAPITULO II
Fig.1.
Pag. 59
Fig. 2.
Pag. 63
Fig. 3.
Pag. 64
Fig. 4.
Pag. 67
Fig. 5.
Pag. 68
CAPITULO III
Fig. 1.
Pag. 72
Fig. 2.
Pag. 74
Fig. 3.
Pag. 76
Fig. 4.
Pag. 77
Fig.5.
Pag. 80
Fig. 6.
Pag. 81
Fig. 7.
Pag. 82
Fig. 8.
Pag. 85
CAPITULO IV
Fig. 1.
Pag. 93
Fig. 2.
Pag. 97
Fig. 3.
Pag. 100
Fig. 4.
Pag. 102
Fig. 5.
Pag. 105
Fig. 6.
Pag. 107
Fig. 7.
Pag. 112
CAPITULO V
Fig. 1.
Pag. 121
Fig. 2.
Pag. 124
Fig. 3.
Pag. 131
Fig. 4.
Pag. 134
CAPITULO VI
Fig. 1.
Pag. 147
Fig. 2.
Pag. 157
Fig. 3.
Pag. 159
Fig. 4.
Pag. 160
Fig. 5.
Pag. 162
Fig. 6.
Pag. 166
Fig. 7.
Pag. 168
CAPITULO VII
Fig. 1.
Pag. 178
Fig. 2.
Pag. 190
CAPITULO IX
Fig. 1.
Pag. 222
Fig. 2.
Pag. 223
Fig. 3.
Pag. 226
Fig.4.
Pag. 230
Fig. 5.
Pag. 232
CAPITULO X
Fig. 1.
Pag. 245
Fig. 2.
Pag. 247
Fig. 3.
Pag. 248
Fig. 4.
Pag.250
CAPITULO XI
Fig. 1.
Pag. 256
Fig. 2.
Pag. 260
Fig. 3.
Pag. 261
Fig. 4.
Pag. 268
Fig. 5.
Pag. 271
CAPITULO XII
Fig. 1.
Pag. 276
Fig. 2.
Pag. 279
Fig. 2.
Pag. 281
Fig. 4.
Pag. 284
Fig. 5.
Pag. 288
Fig 6.
Pag. 289
Fig. 7.
Pag. 293
CAPITULO XIII
Fig. 1.
Pag. 300
Fig 2.
Pag. 303
Fig. 3.
Pag. 309
CAPITULO XIV
Fig. 1.
Pag. 319
Fig. 2.
Pag. 320
Fig. 3.
Pag. 322
Fig. 4.
Pag. 325
Fig. 5.
Pag. 326
Fig.6.
Pag. 329
Fig.7.
Pag. 332
CAPITULO XV
Fig. 1
Pag. 337
XXV
ABREVIATURAS
α-SMA: Actina alfa de músculo liso, del inglés Smooth Muscle Actin α
6-OHDA: 6-hidroxidopamina
AGM: Aorta-gónada-mesonefros
ALCAM: Molécula de adhesión celular de leucocitos activados, del inglés Leukocyte Activated Cell Adhesion Molecule
ALS: Esclerosis lateral amiotrófica, del inglés Amyotrophic Lateral Sclerosis
Ang-1: Angiopoyetina 1
ANR: Cresta neural anterior, del inglés Anterior Neural Ridge
ANSC: Células troncales neurales del cerebro adulto, del inglés Adult Neural Stem Cells
ASC: Células troncales de adulto, del inglés Adult Stem Cells
bFGF: Factor de Crecimiento Fibroblástico Básico, del inglés basic Fibroblast Growth Factor
BFU-E: Unidades formadoras de brotes eritroides, del inglés Burst Forming Units-Erythroid
BLBP: Proteína de unión a lípidos cerebrales, del inglés Brain Lipid Binding Protein
BM MSC: Células troncales mesenquimales derivadas de médula ósea, del inglés Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells
BMP: Proteínas morfogénicas de hueso, del inglés Bone Morphogenetic Proteins
BMP-4: Proteína morfogénica de hueso tipo 4, del inglés Bone Morphogenic Protein-4
BSCU: Banco de sangre de cordón umbilical
cDC: Células dendríticas convencionales, del inglés Conventional Dendritic Cells
cDNA: DNA complementario
CFU: Unidades formadoras de colonias, del inglés Colony Forming Unit
CFU-E: Unidades formadoras de colonias eritroides, del inglés Colony Forming Units-Erythroid
CFU-F: Unidades formadoras de colonias de fibroblastos, del inglés Cell-Forming Units-Fibroblasts
XXVI
CFU-G: Unidades formadoras de colonias granulocíticas, del inglés Colony Forming Units-Granulocyte
CFU-GM: Unidades formadoras de colonias de granulocitos y monocitos, del inglés Colony Formin Units-Granulocyte Monocyte
CFU-M: Unidades formadoras de colonias monocíticas, del inglés Colony Forming Units-Monocyte
CFU-S: Unidades formadoras de colonias en el bazo, del inglés Colony Forming Units-Spleen
CGP: Células germinales primordiales
CLP: Progenitor linfoide común, del inglés Common Lymphoid Progenitor
CMN: Células mononucleares
CMP: Progenitor mieloide común, del inglés Common Myeloid Progenitor
CNS: Sistema nervioso central, del inglés Central Nervous System
CNT: Células nucleadas totales
CPH: Células progenitoras hematopoyéticas
CSC: Célula troncal tumoral, del inglés Cancer Stem Cell
CSM: Células somáticas mesoteliales
DA: Dopamina
DC: Células dendríticas, del inglés Dendritic Cells
DMAE: Degeneración Macular Asociada con la Edad
DN: Doble negativa
DNA: Ácido desoxirribonucleíco, del inglés DeoxyriboNucleic Acid
dpc: Días post coito
DTC: Células de la punta distal, del inglés Distal Tip Cells
DP: Doble positiva
ECC: Células de carcinoma embrionario, del inglés Embryonal Carcinoma Cells
EGC: Células germinales embrionarias, del inglés Embryonic Germ Cells
EGF: Factor de crecimiento epidermal, del inglés Epidermal Growth Factor
EICH: Enfermedad injerto contra hospedero
XXVII
ELA: Esclerosis lateral amiotrófica
ELP: Progenitor linfoide temprano, del inglés Early Lymphoid Progenitor
EM: Esclerosis múltiple
EpiSC: Células troncales del epiblasto, de inglés Epiblast-derived Stem Cells
EPO: Eritropoyetina
EPR: Epitelio Pigmentario Retinal
ERK: Cinasas reguladas por mitógenos, del inglés Extracellular Signal-Regulated Kinase
ESC: Células troncales embrionarias, del inglés Embryonic Stem Cells
ETP: Progenitor temprano de timocitos, del inglés Early Thymocyte Progenitor
FACS: Separación celular activada por fluorescencia, del inglés Fluorescense Activated Cell Sorting
FALS: Esclerosis lateral amiotrófica familiar, del inglés Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis
FDA: Administración de alimentos y medicamentos de los EUA, del inglés Food and Drug Administration
FGF: Factor de crecimiento de fibroblastos, del inglés Fibroblast Growth Factor
FGF-2: Factor de crecimiento de fibroblastos básico tipo 2, del inglés Fibroblast Growth Factor-2
FLT-3: Tirosina cinasa parecida a fms, del inglés Fms Like Tyrosine Kinase
FT: Factores de transcripción
GCL: Capa de células ganglionares de la retina, del inglés Ganglionar Cell Layer
G-CSF: Factor estimulador de colonias de granulocitos, del inglés Granulocyte-Colony Stimulating Factor
GFP: Proteína fluorescente verde, del inglés Green Fluorescent Protein
GLAST: Transportador de glutamato específico de astrocitos, del inglés Glutamate Aspartate Transporter
GM-CSF: Factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos, del inglés Granulocyte and Monocyte-Colony Stimulating Factor
GMP: Progenitor de granulocitos y monocitos, del inglés Granulocytes and Monocytes Progenitor
XXVIII
GDNF: Factor neurotrófico derivado de la glía, del inglés Glial-Derived Neurotrophic Factor
GSC: Células troncales de línea germinal, del inglés Germline Stem Cells
GSK: Cinasa de la glucógeno sintetasa, del inglés Glycogen Synthase Kinase
GVHD: Enfermedad injerto contra huésped, del inglés Graft Versus Host Disease
HCAM: Molécula asociada a la migración celular, del inglés Homing Cell Adhesion Molecule
HCT: Trasplante de células hematopoyéticas, del inglés Hematopoietic Cell Transplant
HDAC: Desacetilasas de Histonas, del inglés Histone Deacetylases
HGF: Factor de crecimiento hepático, del inglés Hepatocyte Growth Factor
HLA: Antígenos leucocitarios humanos, del inglés Human Leukocyte Antigen
HSC: Célula troncal hematopoyética, del inglés Hematopoietic Stem Cells
ICAM: Molécula de adhesión intercelular, del inglés Intercelular Adhesion Molecule
ICM: Masa celular interna, del inglés Inner Cell Mass
IDO: indolamina-2,3-dioxigenasa
IFN: Interferón
IGF-1: Factor de crecimiento similar a la insulina, del inglés Insulin-like Growth Factor
IL: Interleucina
IL-7R: Receptor para la interleucina 7, del inglés Interleukin 7 Receptor
INL: Capa nuclear interna de la retina, del inglés Inner Nuclear Layer
IPL: Capa plexiforme interna de la retina, del inglés Inner Plexiform Layer
iPSC: Células troncales pluripotenciales inducidas, del inglés Induced Pluripotent Stem Cells
LESC: Células epiteliales limbales, del inglés Limbal Epithelial Stem Cells
LIF: Factor inhibidor de la leucemia, del inglés Leukemia Inhibitor Factor
LLA: Leucemia linfoblástica aguda
LLC: Leucemia linfocítica crónica
XXIX
LMA: Leucemia mieloide aguda
LMC: Leucemia mieloide crónica
LMPP: Progenitor multipotencial predispuesto al linaje linfoide, del inglés Lymphoid Multipotent Primed Progenitor
LSC: Célula troncal leucémica, del inglés Leukemic Stem Cell
LSCD: Deficiencia de células troncales limbales, del inglés Limbal Stem Cell Deficiency
LT: linfotoxina TNF-β
LT-HSC: Células troncales hematopoyéticas de largo plazo, del inglés Long Term-Hematopoietic Stem Cells
LTC-IC: Células iniciadoras de cultivos a largo plazo, del inglés Long-Term Culture-Initiating Cells
LTreg: Linfocitos T reguladores
M-CSF: Factor estimulador de colonias de monocitos, del inglés Monocytes-Colony Stimulating Factor
MDP: Progenitor de macrófagos y células dendríticas, del inglés Macrophages and Dendritic Cell Progenitor
Meg-BFC: Células formadoras de brotes megacariocíticos, del inglés Megakaryocyte-Burst Forming Cells
Meg-CFC: Células formadoras de colonias de megacariocitos, del inglés Megakaryocyte-Colony Forming Cells
MEP: Progenitor de eritrocitos y megacariocitos, del inglés Megakaryocytes and Erythrocytes Progenitor
MHC: Complejo principal de histocompatibilidad, del inglés Major Histocompatibility Complex
MLP: Progenitor multi-linfoide, del inglés Multi-Lymphoid Progenitor
MO: Médula ósea
MPP: Progenitor multipotencial, del inglés Multi-Potent Progenitor
MPTP: 1-Metil-4-Fenil-1,2,3,6-Tetrahidropiridina
MRT: Mortalidad relacionada al trasplante
MSC: Células troncales mesenquimales, del inglés Mesenchymal Stem Cells
NCAM: Molécula de adhesión de células neurales, del inglés Neural Cell Adhesion Molecule
XXX
NDA: Neuronas Dopaminérgicas
NEO: Neomicina
NEP: Precursores neuroepiteliales, del inglés Neuroepitelial Precursors
NGF: Factor de crecimiento neuronal, del inglés Neural Growth Factor
NK: Células asesinas naturales, del inglés Natural Killer
NM: Neuronas Motoras
NPC: Células precursoras/progenitoras neurales, del inglés Neural Precursor/Progenitor Cells
NSC: Célula troncal neural, del inglés Neural Stem Cells
ONL: Capa nuclear externa de la retina, del inglés Outer Nuclear Layer
ONU: Organización de las Naciones Unidas
OPL: Capa plexiforme externa de la retina, del inglés Outer Plexiform Layer
OSM: Oncostatina M
p.c.: Posteriores al coito
PAT: Progenitor de amplificación transitoria
PD: Enfermedad de Parkinson, del inglés Parkinson´s Disease
pDC: Células dendríticas plasmacitoides, del inglés plasmacytoid Dendritic Cells
PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas, del inglés Platelet Derived Growth Factor
PECAM: Molécula de adhesión de plaquetas-endotelio, del inglés Platelets Endothelium Cell Adhesion Molecule
PET: Tomografía por emisión de positrones, del inglés Positron Emission Tomography
PGC: Células Germinales Primordiales, del inglés Primordial Germ Cells
PGE: Prostaglandina E
RA: Ácido retinoico, del inglés Retinoic Acid
RD: Retinopatía Diabética
RG: Glía radial, del inglés Radial Glia
RMS: Corriente migratoria rostral, del inglés Rostral Migratory Stream
XXXI
ROP: Retinopatía del Prematuro, del inglés Retinopathy of Prematurity
RP: Retinitis Pigmentosa
SC: Célula troncal, del inglés Stem Cell
SCF: Factor de células troncales, del inglés Stem Cell Factor
SCID: Inmunodeficiencia severa combinada, del inglés Severe Combined ImmunoDeficiency
SCNT: Transferencia nuclear de célula somática, del inglés Somatic Cell Nuclear Transfer
SCU: Sangre de cordón umbilical
SDF-1: Factor derivado del estroma, del inglés Stromal Derived Factor-1
SGZ: Zona subgranular, del inglés Sub-Granular Zone
shRNA: Silenciamiento de horquilla corta de RNA, del inglés Short Hairpin Ribonucleic Acid
SLE: Sobrevida libre de enfermedad
SL-IC: Células iniciadoras de leucemia en ratones SCID, del inglés SCID-Leukemia Initiating Cells
SN: Substantia Nigra
SOD1: Superóxido Dismutasa 1
SPm: Sangre periférica movilizada
SRC: Células repobladoras de ratones SCID, del inglés SCID Repopulating Cells
SSEA: Antígeno embrionario de etapa específica, del inglés Stage-Specific Embryonic Antigen
SVZ: Zona subventricular, del inglés SubVentricular Zone
TCR: Receptor de células T, del inglés T Cell Receptor
TGF-β: Factor de crecimiento transformante beta, del inglés Transforming Growth Factor β
TLR: Receptor tipo Toll, del inglés Toll-Like Receptor
TH: Tirosina Hidroxilasa
TNAP: Fosfatasa alcalina tejido inespecífica, del inglés Tissue Non-specific Alkaline Phosphatase
XXXII
TNF: Factor de necrosis tumoral, del inglés Tumor Necrosis Factor
TPO: Trombopoyetina
TRA: Antígeno de rechazo tumoral, del inglés Tumour Rejection Antigen
TSA: Tricostatina A
TSC: Células troncales del trofoblasto, del inglés Trophoblast Stem Cells
USSC: Célula troncal somática sin restricción, del inglés Unrestricted Somatic Stem Cells
VCAM: Molécula de adhesión de células vasculares, del inglés Vascular Cell Adhesion Molecule
VEGF: Factor de crecimiento vascular endotelial, del inglés Vascular Endothelial Growth Factor
VEGFR1: Receptor para el factor de crecimiento del endotelio vascular-1, del inglés Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
VSELS: Célula troncal muy pequeña semejante a las embrionarias, del inglés Very Small Embryonic-Like Stem Cells
vWF: Factor von Willebrand, del inglés von Willebrand Factor
XEN: Células troncales del endodermo extraembrionario, del inglés Extra Embryonic Endoderm
ZFN: Nucleasa de dedos de zinc, del inglés Zinc Finger Nuclease
XXXIII
PRÓLOGO
El campo de la investigación biomédica que cubre este nuevo libro, el de las Células Troncales y la Medicina Regenerativa, que actualmente se encuentra en una etapa de crecimiento acelerado y vigoroso, en realidad se inicia hace 50 años, en 1961 en Toronto, con la demostración clásica de la existencia de células troncales con capacidades multipotenciales, por Till y McCulloch (1). Estos auto-res inyectaron células de médula ósea a ratones irradiados letalmente, que sobre-vivieron y desarrollaron nódulos en el bazo. Cada uno de estos nódulos consistía en una colonia de células de tipo eritroide y granulocítico, derivada de una sola célula, la célula troncal formadora de colonias. Por otro lado, a principios de los años 70, en Inglaterra, Edwards y Steptoe lograron el desarrollo normal de óvulos humanos fecundados in vitro por espermatozoides también humanos y conser-vados en esas condiciones hasta alcanzar una etapa compatible con su super-vivencia y desarrollo normal, cuando se depositaban en un útero previamente condicionado para permitir su implantación y crecimiento. El triunfo de esta tec-nología, de fertilización in vitro, ideada para proporcionar una solución viable a ciertos problemas de infertilidad que no podían resolverse de otra manera, fue el nacimiento de Louise Brown, la primera “bebé de probeta”, en 1977 (2).
La euforia generada por el éxito científico de este maravilloso experimento ocultó al principio un problema ético médico: cada vez que se logra la fertiliza-ción in vitro y la implantación uterina del producto que finalmente se convertirá en un ser humano, quedan en espera de este triunfo un número variable (entre 10 y 50) de óvulos fecundados y en principio con igual capacidad de conver-tirse en miembros normales de nuestra especie Homo sapiens, si les hubiera to-cado la lotería de ser seleccionados para participar en todo el proceso. ¿Qué hacer con ellos?.
Una respuesta a esta pregunta es criopreservarlos para su posible uso futuro, en caso de que la gestación fracase o que la pareja decida tener otros hijos; otra respuesta es usarlos para diagnóstico genético pre-implantación, pero sólo durante los primeros 14 días después de la fecundación, al cabo de los cuales también deben congelarse. ¿Por cuánto tiempo? En 1998, Thompson et al (3) dieron otra respuesta científica a la pregunta de qué hacer con los zigotes no utilizados en protocolos de fecundación in vitro. A partir de embriones humanos cultivados hasta alcanzar el estadio de blastocisto (96-120 horas) con propósitos reproductivos, estos investigadores aislaron varias líneas celulares con propieda-des características de elementos primitivos y totalmente indiferenciados, teóri-camente capaces (dadas las condiciones necesarias) de dar origen a todos los distintos fenotipos celulares que componen a un organismo adulto, que son poco más de 200. En ese mismo año, Shamblott et al (4), trabajando en forma independiente y a partir de tejidos derivados de abortos, obtuvieron los mis-mos resultados. Este triunfo científico se logró en parte gracias a la experiencia
XXXIV
adquirida con el cultivo de células de embriones de otros mamíferos, especial-mente de ratón y primates. El trabajo con ratones permitió establecer las tres características esenciales de las células troncales embrionarias, que son: 1) se derivan de embriones en etapa de pre-implantación; 2) proliferan por tiempo indefinido manteniéndose indiferenciadas; y 3) conservan en forma estable su potencial para generar elementos de las tres capas germinales embrionarias, aún después de cultivos prolongados (años).
La inclusión de Homo sapiens en la lista de especies de mamíferos en los que se habían logrado mantener cultivos estables de células indiferenciadas embrio-narias con las tres características mencionadas abrió la posibilidad de usarlas no sólo para estudiar distintos aspectos del proceso de diferenciación celular, sino también para aprovecharlas con fines terapéuticos en muy diferentes situacio-nes patológicas, siempre y cuando se determinaran las condiciones necesarias para lograr su diferenciación en tipos celulares específicos y estables (5). Tanto el resto de la historia de este campo de la biología contemporánea como su estado actual, no sólo en otros países sino en México, forman el contenido de este volumen. Aquí encontrará el amable lector todo lo que quería saber sobre células troncales y medicina regenerativa, y no se atrevía a preguntar…El primer capítulo es un resumen muy completo del tema, y va seguido de presentaciones más amplias sobre aspectos más específicos como células troncales embriona-rias, gónadas y células troncales, células troncales neurales, mesenquimatosas y hematopoyéticas; también se incluyen el nicho de las células troncales, el uso de la sangre del cordón umbilical para aislamiento y trasplante clínico, las célu-las troncales tumorales y el trasplante de células hematopoyéticas. De especial interés son las secciones sobre medicina regenerativa, sobre el rescate de pato-logías del sistema nervioso, sobre la reprogramación de células diferenciadas a células pluripotentes y sobre modelos animales para el estudio funcional de las células troncales. El volumen se cierra con un excelente análisis de los aspectos bioéticos del estudio y uso de células troncales.
Felicito a los autores de este libro, tanto por su idea como por su contenido, porque cumple cabalmente con su objetivo, que es presentar una visión actua-lizada y completa de un nuevo campo de las ciencias biomédicas de nuestro tiempo. Y también felicito al amable lector que lo disfrute, porque es su tiempo.
Dr. Ruy Pérez Tamayo
Referencias1 Till JE, McCulloch EA, Direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone
marrow. Radiat Res 14: 213-222, 1961.2 Edwards RG, Steptoe PC, Cuestión de vida. Barcelona, 1980.3 Thompson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS et al. Embrionic stem cell lines derived from human
blastocysts. Science 262: 1145-1147, 1998.4 Shamblott MJ, Axelman J, Wang S, et al. Proc Nat Acad Sci USA 95: 13726-13731, 1998.5 Weissmann H, Translating stem cell and progenitor cell biology to the clinic: barriers and oppor-
tunities. Science 287: 1442-1446, 2000.
