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Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos
RESOLUCION
Juan José Vaquero
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FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
CEP
FermentaciónFermentación
Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de
fuentes naturales
SemisíntesisSemisíntesis
Síntesis asimétricaSíntesis
asimétrica
QUIRALES AQUIRALES
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FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
RESOLUCIÓN
B Y
X
ABY
X
A
(-) (+)
B Y
X
A
(-)
BY
X
A
(+)
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FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
RESOLUCIÓN
B Y
X
ABY
X
A
(-) (+)
B Y
X
A
(-)
BY
X
A
(+)
Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras
Vía formación de diastereomeros:Reaccionesdiasterereodiferenciadoras
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RESOLUCION
RACEMICOS
RESOLUCIÓN DIRECTA
RESOLUCIÓN VIA FORMACIÓN DEDIASTEREOMEROS
RESOLUCIÓN CINETICA
RESOLUCIONCROMATOGRAFICA CRISTALIZACION
Quimica Enzimatica
Cristalizacionsimultanea
Resolucionreciproca
Cristalizacion-transformacion asimétrica inducida
Purificacion de enantiomeros parcialmente resueltos
CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIÓN
Recíproca
Clásica
Transformacióninducida
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION
Racémico(+)/(-)
+
= CEP
+
Mezcla diastereomeros
Separación Diastereomeros(CRISTALIZACIÓN)
R1
R2
R
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. RESOLUCIÓN CLASICA
Racémico(+)/(-)
+ +Mezcla
diastereomeros
R1
P M E
p n1:1
P M E
p n1:1
Eutectico desfavorable Eutectico favorable
T T
p n
p=diastereisomero formado por los dos enatiomeros con el mismo signo de rotaciónn=diatereoisomero formado por dos enantiomeros con signos opuestos de rotación
Diagrama de fase para mezclas diastereomericas que forman eutéctico
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RESOLUCION
1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. RESOLUCIÓN CLASICA
CAPACIDAD DE RESOLUCION : EL PARAMETRO S DE FOGASSY
Kp-Kn
1/2CoK x t =
S
Kn Kp 1/2 Co
S = 1/2Co-Kn
1/2Co
1/2Kp-Kn
1/2CoS =
=
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RESOLUCION
1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. CRISTALIZACIÓN CLASICA
0 100 200 300 400
1
EtOH+otroOtrosCloroformoEterDioxanoBencenoEtOAcAguaAcetonaAlcoholesMetanolEtanol
Estadística de disolventes empleados en la separación de diastereoisomeros(820 resoluciones)
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RESOLUCION
1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. CRISTALIZACIÓN CLASICA
OHHHOH
CO2H
CO2H
OHHHH
CO2H
CO2HCO2H
CO2H
O SO3H
OH
HCO2H O
Me
HCO2H Me
HCO2H
NH2
HMe
NH2
HMe
H
H
NHMe
HMe
HO
H
N
N
OO
X
X
N
N HOH
X
Acido tartárico Acido málico Acido canfórico Acido canfosulfónico
Acido mandélico Acido fenoxipropionico Acido hidratópico
α-Metilbencilamina Anfetamina Efedrina
Brucina: X = OMeEstricnina: X =H
Quinina: X = OMeCinchonidina: X = H
Agentes de resolución
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. RESOLUCIÓN CLASICA
DERIVATIZACIONES PARA RESOLUCION
AMINAS: R-NH2
Amidas
Ureas
Carbamatos
Alcoholes: R-OH
Esteres
Carbonatos
Carbamatos
Acidos: R-CO2H
Esteres
Amidas
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. CRISTALIZACIÓN CLASICA
Propiedades de un buen agente de resolución
•El agente de resolución debe de ser qumica- y opticamneteestable en las condiciones de resolución•Los dos enántiomeros del agente de resolución deben ser asequibles y baratos•El agente de resolución debe ser recuperable después del proceso de resolución y reutilizable•El peso molecular del debe de ser los más bajo posible. •El centro estereogéneo debe de estar lo más próximo posible al grupo funcional responsable de las características físicas del compuesto•La sal diastereomérica debe de tener una estructura molecular rígida•Bases y ácidos fuertes generan mejores resultados que los débiles
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. CRISTALIZACIÓN CLASICA
CO2HH
HHO2C
N N
O
O
OO
Ph PhOH
N N
OPh Ph
OOHO2C
N N
OPh Ph
S
CO2H
HH N N
OPh Ph
OOHO2C
N N
OPh Ph
OOHO2C
(+)-Efedrina
(-)
(+)(-)-BIOTINA
(+)/(-)
R
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. CRISTALIZACIÓN CLASICA
CO2H
_+
O2N
OH
OHNH2
CO2H
Br
Br
O
O
H CN
O
( )-crisantemico
Deltametrin
Cristalizacion
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.2. RESOLUCIÓN RECÍPROCA
La idea de que los dos enantiomeros de un agente de resolución pueden servir para la resolución de un racémico fue propuesta por vez primera en 1896 por Marckwald. Por ejemplo, si un ácido racémico se resuelve con una amina, la amina racémica frecuentemente se resuelve con el ácido (resolución recíproca).
Racémico(+)/(-)
+ +
Compuesto más soluble(líquidos madre)
Racémico(+)/(-)
Compuestomás insoluble
Siembra
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.2. RESOLUCIÓN RECÍPROCA
OHNH2
H
OH
CO2H
OHNH3
H
OH
CO2
OHNH3
H
OH
CO2
+(dl)-AB
(dl)-M
1. Formación de la sal2. Siembra con (d)-AB-(d)-M3. Cristalización
+
Precipita (d)-AB-(d)-M
(dl)-AB (dl)-M+
Siembra con (l)-AB-(l)-M
+
Precipita (l)-AB-(l)-M
LIQUIDOSMADRE
etc....
LIQUIDOSMADRE
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.3. EPIMERIZACIÓN INDUCIDAEn aquellos casos –frecuentes- en los que sólo interesa uno de los dos enantiomeros para conseguir un rendimiento superior al 50% se puede recurrir a la epimerización espontánea o inducida del diastereisomero que queda en disolución. El proceso global se denomina cristalización-transformación asimétrica inducida o interconversión de diastereosómeros.
N
N
Me
NH2
HO
( )+
OSO3H
N
N
Me
NH3
HO
OSO3
N
N
Me
NH2
HO N
N
Me
N
HO
Ar
N
N
Me
N
HO
Ar
N
N
Me
NH2
HO
+
Precipita la sal de la amina S
Ar-CHO
Amina RDISOLUCIÓN
-Ar-CHO
pKa=20 pKa=10
R
ResoluciónRendimiento:92%
ResoluciónRendimiento:92%
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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.2. RESOLUCIÓN CROMATOGRÁFICAEl desarrollo de la cromatografía en columna y las técnicas analíticas instrumentales de separación (p.e. HPLC) permitió llevar a cabo la separación de diastereoisomeros en aquellos casos en que estos no eran sólidos o siéndolo no eran fácilmente separables por cristalización. Inicialmente se utilizaron fases estacionarias aquirales pero el desarrollo de fases quiralespara la resolución directa de racematos también ha propiciado el empleo de este tipo de fases para la separación de mezclas diastereoméricas.
CROMATOGRAFIAANALITICA
PREPARATIVA
Separaciondirecta
Separacion via formacion dediastereoisomeros
EN COLUMNA
INSTRUMENTAL
R S
RR SR
FEQ*
Separacion via formacion dediastereoisomeros
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.1. RESOLUCIÓN CROMATOGRÁFICA
CROMATOGRAFIAANALITICA
PREPARATIVA
Separaciondirecta
Separacion via formacion dediastereoisomeros
EN COLUMNA
INSTRUMENTAL
R S
RR SR
FEQ*
Separacion via formacion dediastereoisomeros
CG, HPLC, MPLC
SEPARACION DIRECTA:
Enlaces por puente de hidrogenoAtracciones dipolaresAtracciones y repulsiones hidrofobicasAtracciones y repulsiones estericasComplejos de transferencia de carga
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.1. RESOLUCIÓN CROMATOGRÁFICA
FASES ESTACIONARIAS QUIRALES
COOPERATIVA: conjunto de subunidades actuando de forma tal que consigan el "reconocimiento quiral "
INDEPENDIENTE : molecula capaz de conseguir por si misma el " reconicimiento quiral"
COOPERATIVAS
monomero de polimerizacion
compuesto enantiomericamente puro
POLIMERIZACION
DESPOLIMERIZACION SELECTIVA
+
A B
A´B´
C´ C´B´ A´
INDEPENDIENTES
c
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2. CRISTALIZACION
Racematos
Racémicos
Conglomerados
(-)(+) Estructura
cristalina
(-)
(+)
(-)(-)
(+)
(+)
Estructuracristalina
85-90%
10-15%
En un conglomerado la mezcla 1:1 se comporta como un eutéctico porque cada enantiomero baja el punto de fusión del otro. Los conglomerados pueden resolverse por cristalización directa.
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2. CRISTALIZACION
P
R SConglomerado Racémico
T
P
R S
T
R/S R/S
Diagrama del punto de fusión de racematos
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.1. CRISTALIZACION SIMULTANEA
D + LSiembracon D
Siembra con L
P
t2 t2 t1
t1>t2
CN
MeNHAc
MeO
OH
CN
MeNHAc
MeO
OH MeNHAc
OH
OH
CO2HCristalizacióndirecta
α−Metil-L-dopa (Merck)
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.1. CRISTALIZACION PREFERENTE
O2N
OH
OH
NH2
Se añaden 5 Kg de D
Se obtiene 10 Kg decristales de DSe obtiene 10 Kg decristales de D
En solución10.75 Kg D15.75 Kg L
En solución10.75 Kg D15.75 Kg L
Se añaden 10 Kg de D/L
Se obtiene 10 Kg decristales de LSe obtiene 10 Kg decristales de L
En solución15.75 Kg D10.75 Kg L
En solución15.75 Kg D10.75 Kg L
Se añaden 10 Kg de D/L
CONGLOMERADO•31.5 Kg D/L•141 mL HCl•300 mL agua
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.1. CRISTALIZACION PREFERENTE
S
P
T
R
SOBRESATURACION
Solubilidad
Isomero D
Isomero L
Q
20
40
20 40
UNSATURACION
Diagrama de fase para la cristalizacion preferente de D/L-Lisinap-aminobenceno sulfonato
S
P
T
R Q
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.2. CRISTALIZACION-TRANSFORMACIÓN ASIMETRICA INDUCIDA
(DESRACEMIZACIÓN)
Esta técnica se emplea cuando sólo se requiere uno de los dos enantiomeros del conglomerado recurriendo a la racemización in situ del enantiomero que queda en exceso en disolución. En algunos casos la racemización es espontánea y en otros inducida.
N
N
O
Br
F
H ON
N
O
Br
F
H O
RACEMIZACION
(R) (S)CristalizaciónPreferente
> 90% ENANTIOMERO PURO> 90% ENANTIOMERO PURO
O
CNOCl
Cl HH
O
CNOCl
Cl HH
H
CristalizaciónPreferente
(Epimerizacióncatalizada por FK)
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.3. PURIFICACION DE ENANTIOMEROS PARCIALMENTE RESUELTOS
R SConglomerado Racémico
R S
QA
QB
QR G F E
QR
QA
EE
K
M
K´
M´ R
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.3. PURIFICACION DE ENANTIOMEROS PARCIALMENTE RESUELTOS
R S R S
E EF
G F
MM R S
EF
M
GG
Eutéctico (XE=0.6)
Rendimiento EF/EG = 75%
Eutéctico (XE=0.6)
Rendimiento EF/EG = 75%
Eutéctico (XE=0.5)
Rendimiento EF/EG = 80%
Eutéctico (XE=0.5)
Rendimiento EF/EG = 80%
Eutéctico (XE=0.85)
Rendimiento EF/EG = 30%
Eutéctico (XE=0.85)
Rendimiento EF/EG = 30%
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.3. PURIFICACION DE ENANTIOMEROS PARCIALMENTE RESUELTOS
O Me
H CO2H
O Me
H CO2
R S
R S
(R)-Fenoxipropionicoobtenido con un 75-80% ee
H3N-R+
R-NH2
Recristalización100% ee100% ee
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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA3. RESOLUCION CINETICA
Resolución cinética es un proceso en el cual uno de los enantiomeros de una mezcla racémica es transformado en un nuevo compuesto de forma más rápida que el otro enantiomero. El producto resultante puede ser otro compuesto quiral o una entidad aquiral (desde un punto de vista formal esto es irrelevante). Hasta la introducción de la catálisis quiral la resolución cinética era del dominio de enzimas y microorganismo (biocatálisis).
Racémico(+)/(-)
kR
kS
Resolución cinéticakS = kR
Resolución cinéticakS = kR
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Enantioselective Synthesis of Cyclopentenones via Rhodium-CatalyzedKinetic Resolution and Desymmetrization of 4-AlkynalsKen Tanaka and Gregory C. FuJ. Am. Chem. Soc.; 2002; 124(35) pp 10296 -10297
Kinetic Resolution of Allylic AlcoholsUsing a Chiral Phosphine CatalystEdwin Vedejs and James A. MacKayOrg. Lett.; 2001; 3(4) pp 535 - 536;
Novel Catalytic Kinetic Resolution of Racemic Epoxides to Allylic AlcoholsArnaud Gayet, Sophie Bertilsson, and Pher G. AnderssonOrg. Lett.; 2002; 4(22) pp 3777 - 3779;
(1) Li-salt of (1S,3R,4R)-3-(pyrrolidinyl)methyl-2-azabicyclo [2.2.1] heptane 1
RESOLUCION1.RESOLUCION DIRECTA3. Resolución cinética
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RESOLUCION1.RESOLUCION DIRECTA3. Resolución cinética
Parallel Kinetic Resolution of 4-AlkynalsCatalyzed by Rh(I)/Tol-BINAP: Synthesis of Enantioenriched Cyclobutanones and CyclopentenonesKen Tanaka and Gregory C. FuJ. Am. Chem. Soc.; 2003; 125(27) pp 8078 - 8079;
Dynamic Kinetic Resolution via AsymmetricConjugate Reduction: Enantio- and Diastereoselective Synthesis of 2,4-DialkylCyclopentanonesValdas Jurkauskas and Stephen L. BuchwaldJ. Am. Chem. Soc.; 2002; 124(12) pp 2892 - 2893
Effective Nonenzymatic Kinetic Resolution of (±)-trans-2-Arylcyclohexanols Using 3 -Acetoxyetienic Acid, DCC, and DMAPMasato Matsugi, Yuri Hagimoto, Masatomo Nojima, and Yasuyuki KitaOrg. Process Res. Dev.; 2003; 7(4) pp 583 - 584;
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RESOLUCION1.RESOLUCION DIRECTA3. Resolución cinética
Highly Enantioselective Dynamic Kinetic Resolution of 1,2-Diarylethanols by a Lipase-Ruthenium Couple
Mahn-Joo Kim,* Yoon Kyung Choi, Sol Kim, Daeho Kim, Kiwon Han, Soo-Byung Ko, and Jaiwook Park*
A practical procedure has been developed for the dynamic kinetic resolution of 1,2-diarylethanols. Thisprocedure employs a highly enantioselective lipase from Pseudomonas stutzeri (trade name, lipase TL) as theresolution catalyst and a ruthenium complex as the racemization catalyst. Sixteen 1,2-diarylethanols have beenefficiently resolved to provide their acetyl derivatives with good yields (95-97%) and high enantiomericexcesses (96-99%).
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RESOLUCION1.RESOLUCION DIRECTA3. Resolución cinética
Homobenzotetramisole: An Effective Catalyst for Kinetic Resolution of Aryl-CycloalkanolsVladimir B. Birman* and Ximin Li
Homobenzotetramisole (HBTM), a ring-expanded analogue of the previously reportedcatalyst BTM, displays higher catalytic activity and a different structure-selectivityprofile. It displays good enantioselectivities in kinetic resolution of secondary benzylicalcohols but is particularly effective for 2-aryl-substituted cycloalkanols