CICLO CELULAREs una compleja serie de fenmenos que culminan cuando el material celular duplicado se distribuye en las clulas hijas.Puede dividirse en dos fases principales: La interfase, es un intervalo en el que la clula crece y efecta diversas actividades metablicas, as como debe duplicar su ADN cromosmico, sintetizar histonas y otras protenas asociadas al ADN, producir una reserva adecuada de organelos y ensamblar las estructuras necesarias para que se lleven a cabo la mitosis y la citocinesis. La fase M incluye: 1) Mitosis, durante el cual los cromo- somas duplicados se separan en dos ncleos. 2) Citocinesis, en la que toda la clula se divide en dos clulas hijas.

BASES CONCEPTUALES DEL CICLO CELULAR

El ciclo celular puede considerarse como una secuencia de acontecimientos organizados temporalmente2. El inicio de cada uno de ellos es consecuencia de la finalizacin de los anteriores3. La relacin entre unos acontecimientos y otros se establece directamente o a travs de algn tipo de seales4. La necesidad de conocer la finalizacin de una etapa para comenzar la siguiente conlleva la existencia de controles a lo largo del ciclo celular5. Ciertos acontecimientos actan como limitantes para la progresin del ciclo celular. La duracin de los ciclo celulares vara desde 30 minutos (en clulas que carecen de G1 y G2), hasta varios meses en los tejidos de crecimiento lento, como el hgado. El ciclo celular dura aproximadamente el mismo tiempo en las clulas del mismo tipo y su duracin difiere entre clulas de distinto tipo.

TipoG1SG2MitosisEpitelio intestinal de rata971-51Clulas osteoprogenitoras2582,5-33Fibroblastos en cultivo6850,5 a 2Meristema de raz5 a 1510-303 a 92 a 6

TRES TIPOS DE CELULASCELULAS PERMANENTES: Aquellas que son altamente especializadas y han perdido la capacidad de dividirse: clulas nerviosas, clulas musculares y eritrocitos. Fase G0 permanente

CELULAS QUIESCENTES. Aquellas que normalmente no se dividen, pero que pueden ser inducidas a replicar su DNA y dividirse cuando reciben el estmulo adecuado: clulas hepticas, linfocitos. Fase G0 larga

CELULAS LABILES: Aquellas que tienen un nivel relativamente alto de actividad mittica en condiciones normales: clulas epiteliales, espermatogonias, clulas primordiales hemopoyticas, Fase G0 corta

INTERFASE

La clula se observa con un ncleo esfrico lleno de cromatina y dentro de l uno o varios nucleolos.La mayora de las clulas pasa la parte ms extensa de su vida en interfase, durante la cual duplican su tamao y el contenido cromosmicoLa interfase comprende tres etapas:S (sntesis). Es la etapa de replicacin del DNA. G1. (gap, espacio o hueco), intervalo entre el final de la mitosis y el inicio de sntesis de DNAG2. Es el intervalo entre el trmino de la sntesis de DNA y la prxima mitosis. Durante esta etapa la clula contiene el doble (4n) de la cantidad de DNA presente en la clula diploide original (2n).

FASE G1

Es generalmente la fase del ciclo celular ms variable en duracin.Este periodo se caracteriza por la reanudacin de la sntesis de RNA y protenas, que estaba interrumpida durante la mitosis.En tejidos de rpida renovacin, cuyas clulas estn constantemente en divisin, el periodo G1 es corto; un ejemplo es el epitelio que reviste el intestino delgado, que se renueva en el hombre cada tres das. Si los nutrientes son pobres, o si las clulas reciben un estmulo antiproliferativo, tal como una seal para emprender una diferenciacin, puede retrasar su progresin a travs de ciclo celular en G1 o salir del ciclo celular y entrar a Go.En G1 empiezan a duplicarse los centrosomas.Poco antes de finalizar la fase G1 existe un punto de control G1.FASE G0Las clulas que normalmente no se dividen quedan en un estado G1 permanente, y, para distinguirlas de las clulas que estn en un G1 transitorio, se dice que estas clulas estn en G0.La fase G0 puede durar horas o das, o an toda la vida del organismo, como las neuronas.

FASE SOcurre la replicacin del ADN. Se sintetizan las protenas histnicas y se incorporan a los nucleosomas apenas el ADN es replicado.FASE G2Tiene lugar los preparativos necesarios para la prxima mitosis.La sntesis del RNA y de las protenas, iniciadas en el periodo G1 contina en los perodos S y G2 y se interrumpe en el periodo siguiente (periodo M).Debe completarse la duplicacin de los componentes citoplasmticos.

FASE M

Etapa del ciclo celular en que la clula dedica toda su energa a una sola actividad: la separacin cromosmica.La mayor parte de las actividades metablicas entre ellas la transcripcin y la traduccin se detienen durante la mitosis y la clula entra en una falta relativa de respuesta a los estmulos externos.Entre los procesos que tienen lugar en el citoplasma, el ms llamativo es la formacin del huso mittico, que se organiza cada vez que la clula comienza a dividirse y desaparece al final de la divisin.Ocurre condensacin de la cromatina en los cromosomasVesiculacin de la membrana nuclear.Los organelos membranos (RE, Golgi) tambin se fragmentan en vesculas. Particin del citoplasma y distribucin equitativa en las clulas hijas.Se detiene el trnsito vesicular.

Los genes que controlan el ciclo de divisin celular, pueden dividirse en dos grandes grupos:Genes que codifican protenas para el ciclo (enzimas y precursores de la sntesis deDNA, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulinas, etc.).Genes que codifican protenas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular.* Los genes que regulan positivamente el ciclo corresponde a los denominados proto- oncogenes. Sus productos activan la proliferacin celular, para que clulas quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin. Entre estos genes estn los que codifican las protenas del sistema de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas.* Genes que codifican protenas reguladoras negativas del ciclo celular. Se denominan genes de verificacin (chk) o genes supresores tumorales.GENES REGULADORES DEL CICLO CELULARCICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)Las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) trabajan en asociacin en la regulacin positiva del ciclo. Las Cdks actan fosforilando serinas y treoninas de protenas dianapara desencadenar procesos celulares. A ellas se unen las ciclinaspara regular el proceso con intervencin de otros factores activadores

LAS CICLINAS* Las ciclinas son molculas cuyo nombre se debe a que en el curso de cada ciclo celular alternan un periodo de sntesis creciente seguido por otro de rpida degradacin.* Las ciclinas interaccionan con la Cdk. * En relacin con el momento del ciclo en que actan, se distinguen entre:Ciclinas G1. Actan al final del periodo G1 y promueven el paso de G1 a S. Se conoce la ciclina DCiclinas G1/S. Se activan al final de G1 y comienzos de S. Se conoce la ciclina E.Ciclinas S. Actan durante la fase S y son necesarias para iniciar la replicacin del DNA. Se conoce la ciclina A.Ciclinas mitticas (M). Promueven la mitosis. Se conoce la ciclina B.

Las Cdk al ser activadas por las ciclinas fosforilan a molculas cruciales para la divisin celular. En eucariotas se han identificado numerosas Cdk. Las 4 Cdk que activan las ciclinas mencionadas en vertebrados son: Cdk1, que interacta con ciclinas B. Cdk2, que interacta con ciclinas A y E Cdk4 y Cdk6, que interacta con ciclinas D.LAS CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)ACTIVACIN: Unin de la ciclina Fosforilacin de las Cdks1.INHIBICIN:- Fosforilacin de sus puntos catalticos Asociacin con protenas inhibidorasCdk4 Cyclin DCdk4 cyclin DCdk6 cyclin D

Cuando la ciclina M alcanza un determinado umbral de concentracin, se une a la cdk1 y ambas molculas componen un complejo denominado MPF. La cdk1 fosforila a diversas protenas citoslicas y nucleares, en particular a las que regulan la estabilidad de los filamentos del citoesqueleto, a las histonas H1, etc.

Cdk1

GENES SUPRESORES DE TUMORES Entre los genes de verificacin se encuentran los que codifican: Protenas que inactivan la Cdk por fosforilacin-desfosforilacin. El gen rb (retinoblastoma), perteneciente al brazo largo del cromosoma 13.La actividad de E2F es inhibida por la unin de protena Rb hipo-fosforilada. La polifosforilacin de la protena Rb, primero por la Cd4/6-Ciclina D y luego por la CDk2-ciclina E, en la mitad de G1y en su parte final, libera el E2F de modo que activa la transcripcin.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES

La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un dao peligroso para las clulas hijas, la protena p53 se encarga de la apoptosis ).

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