Walter Lips CastroMédico Psiquiatra

Neuroplasticidad y neurodesarrollo

Introducción

Características generales cerebro humanoCantidad total neuronas cerebro adulto: 100 mil millones (sobretodo corteza cerebral)Compleja organización neuronal (conexiones neuronales promedio=1000-10000; inhibitorias y excitatorias; estados cerebrales posibles tienden al infinito).Alta variabilidad y dinamismo → plasticidad → adaptación y aprendizaje.

Avances del conocimiento neurocientíficoNeuroimágenesPruebas neuropsicológicas Bases neurobiológicas de la conducta social

Posible integración conocimiento neurocientífico y actividades clínicas

Neuroplasticidad

Introducción histórica

W. James (1890) plasticidad conductual.

Ramón y Cajal (fines siglo 19) posible sustrato neural de cambios conductuales.

Primera mitad siglo 20 prevalecen concepciones acerca de rigidez del SNC adulto.

J. Konorski (1948) formalización mecanismos de propiedades plásticas de la fisiología neuronal.

D. Hebb plasticidad sináptica (cambios en la eficacia conectiva interneuronal).

G. Raismann y P. Field (mediados década 1960) demostración fenómenos plásticos en sinapsis de SNC adultos.

Conceptos actuales SNC es un sistema altamente dinámico (factores genéticos y epigenéticos).

Neuroplasticidad

Conceptos generales

Cambios funcionales y/o estructurales tanto en las sinapsis (dendritas y terminales axónicos) como en las neuroglias y capilares sanguíneos del SNC.

Neuroplasticidad desde sutiles cambios moleculares hasta modificaciones morfológicas posibilidad de terapéutica.

Neuroplasticidad plasticidad sináptica cambios específicos en interacciones neuronales (fundamento de cambios conductuales y de la adquisición de información). 

Neuroplasticidad: tipos de fenómenos neuroplásticos

Neuroplasticidad no neuronal

Eventos neuroplásticos a nivel de neuroglias y modificaciones vasculares.

Tipos de fenómenos neuroplásticos: plasticidad neuronal

Funcional (sináptica)

-Transitoria (mseg) cambios en la eficacia sináptica.

-Duradera (LTP y LTD) dependiente de la actividad sináptica. Participaría en procesos de memoria, maduración sináptica, remodelación sináptica (recuperación funciones post lesiones o degeneraciones neuronales).  

Plasticidad neuronal: potenciación a largo plazo y despotenciación a largo plazo

Estímulos de baja frecuencia (1 a 5 Hz) LTD

Estímulos de alta frecuencia (25 Hz) LTP

LTP y LTD receptores membrana ionotrópicos glutamato (NMDA interacción con AMPA) + Ca+2 postsináptico.

Plasticidad neuronal: potenciación a largo plazo y despotenciación a largo plazo

LTP aumento Ca+2 intracitoplasmático activación proteínas kinasas fosforilación canales iónicos pre y postsinápticos (por ejemplo, AMPA) modificación actividad.

Si LTP es más duradera fosforilación CREB (Cyclic AMP Responsive Element Binding Protein) expresión genética (500-1000 genes relacionados con plasticidad) nuevos receptores membrana memoria largo plazo.

LTP con duración mayor a 8 horas cambios morfológicos mayor número de espinas dendríticas sinaptogénesis.

Plasticidad neuronal

Morfológica

-Regeneración axonal

-Colateralización axonal

-Neurogénesis

-Sinaptogénesis reactiva (brote y extensión de nuevas ramas axónicas) 

Factores epigenéticos moduladores de la neuroplasticidad

Factores neurotróficos modulados por estrés, actividad física, y agentes químicos externos.

Soporte metabólico ácido orótico (precursor de nucleótidos), gangliósidos (glucoesfingolípidos), y estrógenos. Los glucocorticoides (estrés) efecto antagónico.

Factores ambientales el uso determina el número, morfología, y tipo de sinapsis, aun con períodos relativamente breves de activación.

Deprivación de estímulos y baja actividad bajo desarrollo sináptico.

Entrenamiento cognitivo potenciación sináptica.

Actividad física estimulación propioceptiva modulación neuroplástica en áreas motoras y somatosensoriales.

Los procesos neurobiológicos subyacentes a los fenómenos neuroplásticos tanto en etapas del neurodesarrollo en general como en la adultez son similares. Durante la embriogénesis y en otras etapas del neurodesarrollo se observa una mayor variedad de sucesos que permitirán el aumento en el número neto de sinapsis, con la formación de una circuitería nerviosa gruesa inicial del SNC. Posteriormente, y durante toda la adultez, dicha circuitería sufrirá un refinamiento conectivo en base a los estímulos ambientales generales y socio-familiares, con una diferencia respecto de la etapa sinaptogénica propiamente tal en cuanto a que predomina más bien un proceso de sustitución sináptica y no un aumento neto de su número.

Durante la etapa de envejecimiento cerebral normal las características neuroplásticas del cerebro persisten pero sufren una limitación funcional importante. Si bien es cierto que el envejecimiento involucra una menor capacidad neuroplástica, ésta compromete fundamentalmente las áreas corticales sensoriales primarias, preservándose en algún grado las áreas corticales de asociación.

Neuroplasticidad durante el neurodesarrollo, la adultez y la vejez

Etapas tempranas del neurodesarrollo

Predomina la influencia de factores moleculares, pero durante etapas posteriores -una vez desarrollados los sistemas sensoriales- se suma la importante influencia de factores externos ambientales que potenciarán o disminuirán la conectividad de las estructuras neurales ya preformadas.

Las conexiones neuronales se desarrollan y completan en varias etapas, permitiendo, finalmente, que estos organismos puedan interactuar adaptativamente con su entorno.

Las etapas que se han descrito durante el neurodesarrollo son: inducción, proliferación y diferenciación celular, migración celular, prolongación axonal y formación de sinapsis.

Neuroplasticidad durante el neurodesarrollo, la adultez y la vejez

Durante la embriogénesis se produce una proliferación celular seguida de procesos de diferenciación a partir de la capa de células ectodérmicas del embrión para formar la llamada placa neural. Las células de la placa neural, ubicada en la zona dorsal del embrión, forman un epitelio columnar que comienza a proliferar y plegarse dando lugar al tubo neural.El tubo neural, a su vez, sufre una serie de plegamientos a través de un proceso llamado neurulación. Durante este período la parte más anterior o rostral del tubo neural dará origen al cerebro, mientras que la más posterior o caudal originará a la médula espinal.Los procesos de diferenciación celular permitirán la formación de neuronas y glías. Dichos procesos dependen fundamentalmente de la secreción de diversos factores de crecimiento. Durante el desarrollo del sistema nervioso puede observarse un período de sobreproducción celular seguido de procesos de muerte celular programada (apoptosis), que se caracteriza por una degeneración neuronal sin procesos inflamatorios ni gliales (cicatriciales).

Etapa de proliferación y diferenciación celular

Ocurre durante el segundo trimestre de la gestación humana.

Migración tanto radial como tangencial, que permitirá la formación de las estructuras cerebrales.

En estas estructuras se ubicarán definitivamente las células para posteriormente adquirir sus funciones conectivas definitivas.

El inicio de la migración celular ocurre en la zona adyacente a los futuros ventrículos, la llamada zona ventricular.

Las células siguen un patrón ordenado de migración. Las primeras células en migrar se ubicarán en las capas más profundas de la corteza cerebral, en cambio, las últimas se ubicarán en las capas superficiales de la corteza.

La precisión necesaria para este proceso viene salvaguardada por células gliales radiales que marcan el “sendero” a seguir por las neuronas migratorias.

Migración neuronal

Migración neuronal

Una vez ubicadas las neuronas en su lugar definitivo, se inicia la etapa de prolongación axonal hacia las células blanco que corresponda. Este proceso es clave para la eficacia conectiva de los diversos circuitos neuronales del sistema nervioso maduro. Muchas neuronas extienden sus axones a través de grandes distancias (hasta varios centímetros), sorteando millones de blancos sinápticos inapropiados antes de llegar al área correcta y reconocer a su blanco apropiado. Los mecanismos subyacentes involucran el reconocimiento de diversas claves moleculares en el entorno celular, las que se hacen efectivas mediante receptores específicos ubicados en los axones. La zona del axón comprometida con el crecimiento dirigido a la célula blanco se llama cono de crecimiento axonal. Esta estructura tiene características particulares que le permiten actuar como un sensor-motor, reconociendo y movilizándose al lugar que le corresponde. Se producen movimientos de ensayo y error en busca del blanco final.Dentro de las claves moleculares que guían al cono de crecimiento axonal tenemos: lamininas, cadherinas, netrinas, superfamilias de inmunoglobulinas, efrinas, semaforinas, reelinas, etc.

Etapa de prolongación axonal

Semaforinas y prolongación axonal

Una vez que los axones alcanzan sus células blanco, comienzan a generar sinapsis. Estas sinapsis completan el cableado base del sistema nervioso, que posteriormente dará inicio a circuitos de procesamiento de información que paulatinamente se irán refinando a lo largo de la vida del individuo.

La formación de sinapsis involucra tres eventos claves:1) La formación de conexiones selectivas entre el axón y su blanco.2) La diferenciación del cono de crecimiento para formar el terminal nervioso.3) La elaboración de un aparataje postsináptico en la célula blanco.

Cada uno de estos eventos dependerá de las interacciones celulares que se vayan formando. Una serie de señales intercelulares son responsables del reconocimiento axonal preciso de la célula postsináptica adecuada, y de la diferenciación coordinada de los elementos pre y postsinápticos de la sinapsis. Hay una gran especificidad en el reconocimiento sináptico, que estaría guiada por la interacción entre neurotransmisores, receptores, y moléculas proteicas relacionadas a los distintos receptores (gefrinas, en relación a receptores para glicina; agrinas, en relación a receptores para acetilcolina en la unión neuromuscular; dominios PDZ, en relación a receptores NMDA).

Etapa de formación y regeneración de sinapsis

Predomina la interacción neural generada ante los estímulos del ambiente, a través de una interacción dinámica e incesante entre el cerebro y su entorno.

Los procesos de afinamiento de las conexiones sinápticas en busca de aquellos más adaptativos permitirán que los diversos organismos puedan aprender nuevas maneras de relación con su entorno.

En este proceso participa la activación de los receptores de glutamato de tipo NMDA conjuntamente con otras moléculas neurotróficas.

Se produciría un reforzamiento conectivo dependiente de la actividad neuronal, con la consiguiente selectividad de determinadas sinapsis. Como esta selectividad depende de la experiencia sensorial y social de un organismo, se iría paulatinamente modelando su individualidad.

Etapa final: afinamiento de las conexiones sinápticas en relación a la experiencia sensorial

En los seres humanos, alrededor de los 5-7 años de edad se observa un peak en la proliferación neuronal, seguido de un proceso de poda sináptica con el fin de que queden funcionalmente activas aquellas sinapsis más adaptativas, es decir, las más adecuadas establecidas con el entorno. Esto conlleva un modelamiento final con características individuales irrepetibles propias para cada sujeto. Sobre este “cableado” se producirán sucesivas afinaciones que permitirán nuevos ajustes del individuo con su ambiente. Dichas afinaciones conectivas son la base celular de los procesos de aprendizaje en general.

Etapa final: afinamiento de las conexiones sinápticas en relación a la experiencia sensorial

Diversos estudios señalan que el proceso de pérdida sináptica selectiva se produce en forma parcelada en la corteza cerebral.

Se ha observado que en la corteza visual la densidad sináptica disminuye gradualmente hasta alcanzar los niveles propios de la adultez entre los 2 a 4 años de edad.

Sin embargo, la corteza prefrontal es la zona cortical que más tiempo tarda en el proceso de reducción de la densidad sináptica, alcanzando los índices propios de la edad adulta entre los 10 y 20 años de edad.

Etapa final: afinamiento de las conexiones sinápticas en relación a la experiencia sensorial

Cerebro maduro y sano

Procesamiento de la información cortical y conductas humanas voluntarias

Actos voluntarios

Motricidad músculo-esquelética

Movimientos oculares

Habla

E m o c i o n e s

Neocorteza cerebral humana

Neocorteza humana (isocorteza).2-3 mm espesor y 2400 cm2.

Laminación neocortical: seis capas.

Columnas corticalesMódulos neuronales de 300 m ancho cientos de neuronas interconectadas dentro columna (interconexiones horizontales cortas).Interconexiones horizontales intermedias entre columnas de misma área y áreas adyacentes.Interconexiones horizontales largas áreas distantes, ipsi y contralaterales. Conexiones horizontales plasticidad dependiente experiencia.

Laminación y columnas corticales

Procesamiento en serie de relevos a través de varias vías paralelas (PDP) desde receptores hasta áreas de asociación multimodal.

 La información sensorial de las diferentes modalidades convergen en áreas de integración que conforman un evento polisensorial.

 Las áreas de asociación posteriores presentan abundantes interconexiones con áreas frontales.

    

Principios del procesamiento de la información sensorial

Estímulos sensoriales (previo relevo en N. talámicos) → corteza sensorial primaria → corteza de asociación unimodal → corteza de asociación multimodal. Corteza de asociación multimodal perceptos unificados y su representación en la memoria. Areas posteriores de asociación multimodal → áreas de asociación límbica → áreas anteriores de asociación (prefrontal: planificación de la acción ) → corteza de asociación motora (suplementaria y premotora) → corteza motora primaria (acto motor esquelético y/o habla). Ciclos acción-percepción estímulos novedosos sistema vigilancia o atencional: memoria de trabajo (CPDL) consciencia (?).

Procesamiento información sensorio-motora

Procesamiento información sensorio-motora

 Delante de áreas motoras. 25-30% del córtex total. Aferencias principalmente desde el núcleo mediodorsal tálamo. Múltiples conexiones intrínsecas y extrínsecas.

Se describen tres regiones prefrontales:

1) Dorsolateral: razonamiento y formación de conceptos. Planificación y generación de acciones voluntarias. Memoria de trabajo codificación información de memoria a largo plazo (conexiones con zona temporomedial).

2) Medial (cingulado anterior): motivación y curiosidad.

3) Orbitofrontal: integración procesos emotivos, selección de objetivos, y decisiones sociales (emociones morales).

Corteza prefrontal

Regiones de la corteza prefrontal y áreas de Brodmann

Conexiones intrínsecas y extrínsecas de la corteza prefrontal

Conexiones intrínsecas y extrínsecas de la corteza prefrontal

Estados coordinadores de homeostasis en ambiente dinámico y complejo.Estados reguladores de interacciones interindividuales.

Tipos de emociones

Básicas: principalmente regulan intereses individuales. Ej.: miedo, felicidad, ira, tristeza, disgusto.

Sociales o morales: evolutivamente posteriores. Dependientes de interacciones interindividuales complejas (sociales) reguladoras de intereses grupales. Permiten autorrepresentación individuo en contexto social. Ej.: culpa, celos, orgullo, admiración, amor.

Emociones

Expresiones emocionales emocionales

Corteza asociativa sensorial y somatovisceral (ínsula), principalmente hemisferio derecho representación estímulos.

Corteza cingulada anterior y posterior

Corteza órbitofrontal

Amígdala

Estriado ventral (núcleo accumbens)

Integración perceptivo-cognitivo-emocional

Emociones y estructuras SNC

Neuroanatomía de las emocionesNeuroanatomía de las emociones

AmígdalaActivación ( derecha) situación amenazante: miedo.

Estímulos generales o específicos (faciales: aspectos dinámicos rostro, no familiaridad rostro, diferencias raciales).

Hiperactivación ansiedad patológica, desconfianza, amenaza (paranoide?).

Hipofunción (lesiones): autismo (bilateral), EQZ. Hipoactivación progresiva con envejecimiento.

Corteza somatosensorial Lateralización (hemisferio no dominante).

Activación ante reconocimiento emociones.

Neuronas espejo activación ante estímulos visuales emocionales.

Estructuras cerebrales relacionadas con las emociones

Corteza insularPercepción visceral. Activación ante visualización disgusto facial.

Corteza órbitofrontalIntegración cognitivo-emocional hipótesis marcador somático (A. Damasio) relación estado emocional con estado corporal (propioceptivo y visceral).

Efecto modulador sobre amígdala y áreas sensoriales regulación top down afinamiento sináptico.

Identificación y explicitación emociones.

Lesiones órbitofrontales no dominantes adultez alteración reconocimiento emociones faciales y prosodia alteraciones en evaluación riesgo emocional (razonamiento y decisiones sociales), pero mantención razonamiento abstracto.

Lesiones en infancia temprana alteración abstracción + alteración evaluación moral.

Estructuras cerebrales relacionadas con las emociones

Visuales1) Postura corporal2) Movimientos corporales3) Rostro:-Giro fusiforme (FG) aspectos estáticos rostro identificación.-Surco y giro temporal superior (STS) movimientos biológicos (animación) y aspectos dinámicos rostros (ojos y boca)

emociones.

Ambos sistemas interconectados y modulados prefrontalmente (atención).

Principales estímulos sociales

Auditivos

Prosodia reconocimiento señales sociales emocionales (menor eficacia que señales sociales visuales):

1) Corteza auditiva primaria.2) Corteza órbitofrontal.3) Amígdala (compromiso menor que en estímulos visuales).

Principales estímulos sociales

Rutas neurales para el reconocimiento de estímulos amenazantes

Ruta subcorticalNúcleo pulvinar tálamo y colículos superiores amígdala evaluación rápida situaciones peligro (inconsciente).

Ruta corticalNeocorteza visual y corteza prefrontal atención y consciencia. Modulación frontal (adultez adolescencia). Explicitación emociones inhibición frontal amígdala.

Neuroanatomía de las emociones

Estructuras límbicasEstructuras límbicas

Estructuras límbicas

Conexiones amígdala: integración de las emociones

Eferencias de la amígdala en relación al miedo

El conocimiento interpersonal requiere de la representación acerca de subjetividad del otro.

Teoría de la menteAtribuciones o creeencias acerca estado mental de otros (intenciones).Habilidad propiamente humana adquirida alrededor de los 4-5 años edad (disminuída en EQZ y autismo).Corteza frontomedial, giro temporal superior, corteza parietal inferior, y amígdala distinción del yo en relación al otro.

Neurociencias y conocimiento interpersonal

Regiones y áreas cerebrales

Conducta Social : compleja interacción comunicacional verbal y no verbal entre los individuos, de alta complejidad conceptual y emocional, donde lo aprendido y compartido se organiza, configurando las características culturales de cada grupo.

Considerar al ser humano dentro de su medio ambiente natural, donde su conducta se desarrolla dinámicamente en la interacción permanente con la totalidad de su entorno (particularmente con otros seres humanos). Es determinante en el desarrollo de sus capacidades y habilidades cognitivo-emocionales que van definiendo su conducta social.

Conducta social humana y terapias psicosociales

El desarrollo de un amplio repertorio conductual es variable en un mismo individuo entre una situación y otra. Ocasionalmente la conducta de una persona en dos situaciones diferentes no es fácilmente predecible: baja correlación comportamiento v/s contexto ambiental. Sin embargo, en condiciones normales todos presentamos conductas más o menos comunes y permanentes (estabilidad en las interacciones sociales).

Todo trastorno neuroconductual involucra un deterioro de las habilidades sociales.

La Rehabilitación psicosocial (aprendizaje social) se fundamenta neurobiológicamente en las propiedades neuroplásticas de los sistemas neuronales involucrados en las funciones corticales relacionadas con procesamientos cognitivo-emocionales.

Conducta social humana y terapias psicosociales

Toda conducta humana tiene un sustrato neural.

No hay aprendizaje de ningún tipo sin un correlato neuroplástico funcional o morfológico.

Las funciones cerebrales de mayor complejidad cognitiva involucran procesamientos de información neural en la corteza prefrontal.

Las emociones son componentes fundamentales e indisolubles de todo acto humano, y serían la base, junto con el lenguaje, de las interacciones psicosociales humanas.

Según los datos científicos disponibles a la fecha, es posible comenzar a sentar las bases neurocientíficas de los procesos psicoterapéuticos y de rehabilitación psicosocial.

Conclusiones

El arsenal disponible de estrategias de evaluación mediante pruebas neuropsicológicas y técnicas de imagenología cerebral (sobretodo funcionales) permiten establecer con mayor objetividad los resultados obtenidos en los procesos de rehabilitación psicosocial aplicados a personas que sufren algún trastorno que cognitiva y socialmente sea discapacitante.

Es fundamental la realización de estudios bien diseñados, con ensayos clínicos controlados, aleatorios, en relación a la aplicación de estrategias de rehabilitación psicosocial, con la finalidad de obtener mayor evidencia clínica al respecto.

La mayor objetivación de los eventuales progresos resultantes de la aplicación de alguna estrategia terapéutica psicosocialmente rehabilitadora permitirá optimizar la gestión de los recursos disponibles en las intervenciones terapéuticas que se realizan en el campo de la salud mental.

Conclusiones

FIN