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I. AGLUTINANTES

II. LUBRICANTES Existen variados tipos de lubricantes con diferentes funciones, incluso en algunos presentan mezclas de ellas. Algunos son lubricantes propiamente tal y otros son antiadherentes por excelencia. Dependiendo de la funcin que cumpla en el tipo de mezcla que uno tenga, se va a elegir uno o ms de ellos. En general, siempre se utilizan las formulaciones 1 y 2. Puede ser Estearato con zinc o Estearato con talco y eso es debido a que muchos de ellos tienen excelente actividad lubricante, pero nada de actividad glidante, es decir, pueden ser muy bueno lubricantes y antiadherentes pero poseen muy poco glidantes. Por otro lado, los glidantes tienen capacidad glidante y antiadherente, pero no tienen propiedad lubricantes propiamente tal.

En general son partculas mucho ms pequeas y se van localizando alrededor de la superficie de las partculas ms grandes o de los grnulos que se van a grabar en el comprimido, entonces, ellos como que van tapando la superficie y de esa manera, al ir cubriendo las partculas las van haciendo ms ideales. Convierten las superficies irregulares mas regulares mejorando as su flujo. Disminuye el roce interpartcula.

Funcin: Otorgar plasticidad y fluidez al sistema Concentraciones de uso de los aglutinantes: Almidn 5-10% (p/v) en agua. Almidn pregelatinizado 5-10% en seco Gelatina 2-10% en solucin acuosa, alcohlica hidroalcohlica. Metilcelulosa 2-10% en solucin acuosa. PVP 5-20% en solucin alcohlica o hidroalcohlica.

Aglutinantes:

Gomas: Arbiga, Tragacanto, Guar.

Almidn y Gelatina.

Alginatos de sodio, calcio y amonio.

Derivados de celulosa (Hidroxipropilcelulosa, Metilcelulosa, Carboximetilcelulosa)

Polivinilpirrolidona (PVP)

Se dividen en 3 grupos:

1. Glidantes o deslizantes: ayudan a mejorar las propiedades de flujo del sistema de polvos, porque disminuyen la friccin interpartcula. Se usan generalmente en mezclas de polvos para compresin directa. Ej. Slica coloidal 0.1-0.5% (AEROSIL), talco hasta un 5%.

2. Lubricantes propiamente tales: ayudan a reducir la friccin entre las partculas y la pared de la matriz, durante su compresin y eyeccin. Ej. Estearato de Mg, cido esterico.

3. Antiadherentes: reducen la adhesin de los grnulos a la matriz o a los cuos. Ej. Talco, estearato de Mg, almidn y sus derivados.

Estructura laminar del estearato de magnesio

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El exceso de estas sustancias puede ser contraproducente. El agregar mucho no garantiza tener buenas propiedades, sino que existe un rango de concentraciones mximas que se pueden utilizar, como se muestra en la tabla. Fuera de ese rango, si el producto no es til, simplemente no sirve, hay que buscar otro o hay que buscar una secrecin? Este es un ejemplo de cmo mejora, el porcentaje de AVICEL, el flujo de la celulosa microcristalina, dependiendo de la concentracin. Se ve que entre esos dos productos y a esas concentraciones, el flujo a esas concentraciones le flujo mejora, sin embargo, a medida que la concentracin del agente gliante aumenta lo empeora. As se demuestra que existe un rango de concentraciones adecuadas. El otro inconveniente que tiene el utilizar excesos de Avicel es que pueden ser un problema de disolucin y a la hora de la composicin, la dureza final del comprimido.

III. DESINTEGLANTES Dentro de las materias primas era necesario incorporar los aglutinantes para darle cierta plasticidad, entonces, por un lado se est haciendo ms firme y pegando, por otro lado, necesitamos despus que en el organismo esto se destruya de manera que se libere el p.a, para ello si o s se debe adicionar (para asegurarnos de que esto suceda), un desintegrante. Siempre, en la formulacin de un comprimido, se va a agregar un desintegrante.

Existen diferentes mecanismos por los cuales actan los desintegrantes. La mayora de ellos, lo que hace es captar el lquido, generar una presin hidrosttica y eso hace que se rompa. Otros se hinchan, esta hinchazn hace que se vayan desprendiendo partculas. Otros, al hincharse es tanto el aumento de volumen que explotan.

Entonces de esa manera ayudan, a que si hemos formado grnulos, los grnulos se disgreguen, se disuelvan y queden listos para su absorcin.

Su funcin es ayudar a la desintegracin del comprimido para que se libere el p.a Mecanismo desintegrante:

1. Todos los desintegrantes son higroscpicos y captan l quido hacia la matriz; esto genera una presin hidrosttica.

2. Al absorber l quido; se hinchan considerablemente (Glicolato de almidn sdico) recobran su forma con pequeo hinchamiento (Crosspovidona, almidn). se hinchan radialmente y explotan (Crosscarmelosa sdica).

3. En conjunto estos fenmenos crean una fuerza desintegradora dentro de la matriz.

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Este es el esquema de lo que sufre generalmente un comprimido. Se disgrega primero en grnulos. Estos grnulos son los que se tienen que disolver y finalmente una vez disueltos se pueden absorber. Estos son los pasos. Un comprimido no se disuelve primero, la disolucin comienza de afuera hacia adentro. Existen otros, que ya no es una disolucin, no es una desintegracin, sino mas bien se van gastando por erosin. Pero esta forma de entrega del medicamento se ha preservado, sobre todo en las matrices y en soluciones de uso prolongado. En esos casos es aconsejable esta forma de liberar el principio activo, porque los comprimidos de liberacin prolongada, lo que hacen es producir concentraciones constantes a una velocidad constante (ojal), durante un periodo largo de tiempo. Tipos de desintegrantes y su concentracin de uso

Bsicamente igual est el almidn, sali tambin en los diluyentes y en los aglutinantes, pero como solucin de almidn. Despus, cuando vean la rotulacin de un comprimido, hay que saber qu almidn est cumpliendo qu funcin y eso se puede definir en funcin de las cantidades que aparecen en la rotulacin.

Los desintegrantes que mas se utilizan hoy en da en la industria farmacutica son; Croscarmelosa sdica y la Crospovidona. La Crospovidona es la que se utiliza en los comprimidos Dispersantes. Por el hecho de ser sper desintegrantes asegura que en un tiempo menos de 20 segundos, el comprimido est completamente disgregado y eso hace que la liberacin sea primero. El Glicolato sdico de almidn es almidn modificado. Esta imagen muestra qu es lo que pasa cuando entra en contacto con la humedad del epitelio gstrico. Cmo la estructura de las molculas se van modificando, se hinchan y eso produce la ruptura por la presin que ejerce entre las partculas y finalmente se termina rompiendo.

Proceso de desintegracin

Almidn: 5-15% Croscarmelosa sdica: (AcDiSol)

C. Directa: 1-3% G.V.H: 2-4%

Crospovidona (KOLLIDON): 2-4% Glicolato sdico de almidn (Explotab y Primogel): 4-6% *Super-desintegrantes

Glicolato sdico de almidn

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Caractersticas de un sistema de polvos para ser comprimido

Debe fluir libremente. Esta es la condicin fundamental para la elaboracin de un comprimido.

No debe desmezclarse (segregacin). Adems de estar bien mezclado, este no debe desmezclarse o no debe ocurrir lo que se mencionaba en un sistema de polvos, que era evitar la segregacin.

Debe tener propiedades plsticas. Es decir, que al ejercerle una presin, sea capaz de cambiar su forma

No debe adherirse a los cuos o a la matriz. Si esto llegase a ocurrir, la consecuencia sera tener comprimidos con dosificacin errtica.

Mtodos para la produccin de comprimidos.

Existen bsicamente dos formas de elaborar comprimidos:

1. Granulacin. La mezcla debe ser sometida a procedimientos

previos a la compresin. 2. Compresin directa. La mezcla tal cual, junto a todos sus

componentes, se comprime. Pero para eso debe cumplir con las cuatro condiciones antes mencionadas.

Para la mayora de los excipientes y principios activos con los que se trabaja no cumplen estas cuatro condiciones. No tienen buenas propiedades plsticas, por s solos, a estos se le imparte esta propiedad agregndole un agente aglutinante. El flujo, por lo general, no es muy bueno, la adherencia es relativa. Por eso se recurre a hacerles un retratamiento al sistema que se denomina Granulacin. El proceso de granulacin se puede llevar a cabo a travs de dos formas. La granulacin por va hmeda y la granulacin por va seca tambin se denomina precompresin o doble compresin. Granulacin: Corresponde a un proceso farmacutico que modifica un sistema de polvos, formando agregados de forma regular llamados grnulos. Este procedimiento mejora las propiedades de flujo del sistema como tambin la plasticidad. Por ejemplo, si se tienen diez partculas solas, luego de granular tengo esas diez partculas, pero todas juntas dentro de un grnulo y ese grnulo va a tener otras caractersticas, otras propiedades, es decir, el sistema se transforma completamente. El sistema con el que se parte y el sistema que se obtiene despus de la granulacin, son dos sistemas completamente distintos. Objetivos:

Mejorar las propiedades de flujo del sistema de polvos. Prevenir la segregacin de la mezcla

Mejorar las caractersticas de los comprimidos (dureza, friabilidad, peso promedio, etc.)

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El peso promedio tiene relacin con la prdida de la mezcla en los contornos o en la matriz. La dureza y la friabilidad estn relacionadas con la cantidad de aglutinante de la mezcla.

Equipos para granulacin El que vamos a utilizar en el laboratorio es el granulador oscilante. Es como un rodillo que fricciona la mezcla una vez humectada, en contra de un tamz con un determinado tamao de abertura.

Minuto 16:00 Escuch mas una conversacin que a la profe! Antes de granular la mezcla hay que .. la mezcla. Cmo la mezcla, existen diferentes tipos de que se denomina la etapa previa de la granulacin que se denominan la pasada? Se mezcla todo, se junta con el agente aglutinante y de esa forma se hace como una masa hmeda, se mueve igual que las amasadoras para hacer pan. Despus se pasa por un granulador oscilante o por otro mtodo que permita cortar la masa en pequeos trozos . A mayor o menor velocidad No importa el mtodo que se utilice, la diferencia entre uno y otro va estar en el tiempo que se demora en realizar el proceso. Con el granulador de leche y fluido se obtienen grnulos ms homogneos y ms regulares. Esto se debe a que el sistema de polvos que se encuentra abajo se hace volar (como una casilla para sacar dinero), de abajo vienen una corriente de aire caliente y esta eleva las partculas y las hace flotar. En ese momento se pulveriza la solucin aglutinante.

La ventaja es que adems de ir quedando homogneamente con esta solucin aglutinante, se van secando con el aire caliente, entonces se obtiene el producto automticamente, haciendo que el proceso dure solo minutos o media hora. En cambio en el procedimiento anterior (Granulador Oscilante) se requera ms tiempo porque hay que amasar la mezcla, granular y despus mas encima secar el granulado. En este caso el proceso puede durar das. Obviamente el equipo ms rpido es ms caro. El excrusor tiene abajo un aspa para ir cortando la masa en pequeos trozos y la vez la presiona con un tamiz que va produciendo las partculas

Extrusor de engranaje rotatorio. La profe no lo ha visto en ninguna parte, pero igual lo coloc para que lo conozcamos.

Granulador Oscilante

Granulador de leche y fluido

Extrusor de tamiz intercambiable

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Pnganle nombre porque no s cul es cul (no fui a la clase) La idea es tener acoplado todos los procesos en una sola lnea. Tamizar la materia prima, el mezclado, el amasado, la granulacin, el secado y compresin. Aparte de la granulacin de leche y fluido existen dos formas ms de granulacin; Extrusin-esferonizacin y Spray-dryng. Tambin persiguen mejorar las condiciones de flujo, la regularidad de las partculas, disminuir su friccin y todo lo dems, adems de mejorar las caractersticas de las materias primas. Entonces para ello se encuentra en el comercio lactosa como diluyente normal y tambin se encuentra la lactosa spray-dried. El almidn tambin se puede hacer autocompresible, porque en el fondo esa es la gracia. Cuando uno somete la materia prima a cualquiera de estos dos procesos (Extrusin-esferonizacin y Spray-dryng) estas se transformar y adquieren mayor plasticidad, mejor fluidez y obviamente mejoran las caractersticas finales del producto a utilizar. El problema es que el proceso va encareciendo al producto. Por ejemplo, si la lactosa normal vale diez, la lactosa spray-dried vale mil. Va Hmeda TAMIZAR

Diluyentes + P.A + desintegrante intragra. MEZCLAR Va seca

AMASADO Y GRANULACIN Diluyentes + P.A + desintegrante + lubricante

TAMIZADO MASA FORMULACION DE TABLETONES

SECADO TAMIZACION Y MOLIENDA

TAMIZADO ADICIN LUBRICANTE

ADICIN LUBRICANTE

Y DESINTEGRANTE extragra.

MEZCLAR

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Existe una va humeda y una va seca. Ambos comienzan con el proceso de tamizaje de materias primas.

Va Hmeda En la va hmeda, los diluyentes + P.A + desintegrante intragranular (dentro de cada grnulo), se mezclan. Al tener la mezcla se procede a realizar el amasado donde se agrega el agente glutinante y esta masa se granula. Este producto se tamiza y luego se somete a secado. En el caso de un granulador de leche y fluido, todos estos procesos se reducen a un solo proceso. [Esto est esquematizado de acuerdo a lo que haremos en el prctico] Despus del secado, se vuelven a tamizar los grnulos. Luego a esa mezcla (diluyentes + P.A + desintegrante intragranular) se le adiciona el/los lubricantes y el resto de desintegrante extragranular, el que permite que el comprimido se rompa en grnulos. Se mezcla y luego se realiza la compresin.

Va Seca En el caso de la va seca, diluyentes + P.A + desintegrante + un porcentaje de lubricante, se somete a mezcla. En la va hmeda los lubricantes se agregan al final, antes de la compresin. Pero en la va seca se agregan antes. Esa mezcla se comprime, se hace una pre-compresin, por eso el mtodo se llama doble compresin o pre-compresin, ya que se realiza una compresin intermedia que da como producto tabletones grandes. Estos se muelen y se tamizan. Posteriormente se vuelve a adicionar lubricante y finalmente se mezcla y se hacen las tabletas o los comprimidos. Los lubricantes no se pueden mezclar con el resto porque son de tamao menor, generalmente son todos con caractersticas muy hidrofbicas, por lo tanto, si lo junto con todo lo dems de la mezcla se pierden todos los puentes de unin entre una partcula y otra. Entonces, a la hora de comprimir, el comprimido va a quedar blando. Si lograra hacer un comprimido, cuando le haga la prueba de disolucin, que es una prueba de farmacopea, es una prueba obligatoria que hay que hacerle a todos los comprimidos, va a estar tan impermeable al agua que va a ser imposible que se disuelva y lo ms seguro es que no pase la prueba de disolucin. En esta va se agrega el lubricante antes porque es sometido a compresin antes. Ventajas granulacin por va hmeda.

Permite comprimir una dosis alta de p.a, lo que es difcil hacer por compresin directa. Por ejemplo el paracetamol utiliza la va hmeda porque posee mayor porcentaje de principio activo que de excipientes.

Permite impartir fluidez y/o plasticidad al material que no la posee. Ventajas granulacin por va seca.

Permite impartir fluidez y plasticidad al material que no posee estas caractersticas. Es til para frmacos que son sensibles a la humedad y calor. Esto se puede realizar ya que

los principios activos son asequibles tanto a la humedad como al calor. Usa materias primas ms baratas que la compresin directa.

La desventajas de los dos vas es que se realizan a travs de varios pasos a diferencia de la compresin directa que es un proceso prcticamente, adems de mezclar se mezcla y se comprime solamente.

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Compresin directa: este mtodo se utiliza principalmente cuando el mayor componente de la formulacin posee buenas propiedades de flujo y compresibilidad. Por lo tanto, el componente clave en este mtodo es el diluyente. Desintegrante + Principio activo + Diluyente MEZCLAR Glidante Lubricante COMPRIMIR La sustancia que se incorpora es el diluyente y pasa a ser el componente principal de la compresin directa. En la compresin directa que agregan juntos el desintegrante, el principio activo y el diluyente. Se mezclan. Poco antes de completar el tiempo de mezclado se aade al agente gliante y el lubricante. Se termina de mezclar (si es necesario) y posteriormente se comprime la mezcla. Ventajas compresin directa. La ventaja es que consta de muy pocas etapas, por lo tanto, es un proceso rpido y va a ser un mtodo de compresin apropiado cuando los principios activos son sensibles a la humedad y al calor. Desventaja compresin directa. Los excipientes son caros y no sirve para comprimidos que llevan p.a en altas dosis.

Caractersticas de los excipientes estrellas

Tener buen flujo.

Tener alto grado de compresibilidad.

Capacidad de incorporar material no compresible. Este material que incorporan tambin lo pueden transformar, pero hasta cierto porcentaje.

Tener un rango de tamao de partculas semejante al p.a. uno lo puede elegir.

Capacidad de ser reprocesado sin perder sus caractersticas de buen flujo y compresibilidad. Reprocesado quiere decir que si una vez comprimido hay problemas con el peso, se puede volver a moler (una mezcla de polvos), volver a comprimir y no se pierden las propiedades de bue flujo, plasticidad, etc.

Todas las dems propiedades comunes a cualquier excipiente.

Excipientes directamente compresibles:

Lactosa anhidra USP.

Lactosa spray-dried.

Almidones (CELUTAB, EMDEX).

Manitol granulado.

Sorbitol granulado.

Sacarosa para compresin directa (DIPAC).

Celulosa microcristalina (AVICEL).

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Laminacin y

descabezamiento

Adherencia a los

cuos o matrices.

Moteado

Variacin de peso

Variacin de dureza

Friabilidad > al 1%

Falla en la disolucin

Celulosa microcristalina; AVICEL pH 101 y pH 102. La diferencia radica en el tamao de

partcula

Es el excipiente con mejor propiedad compresible.

Tiene el mayor potencial de dilucin. 35%

Tiene baja densidad bulk. Tiene bajo coeficiente de friccin.

Por su costo y baja densidad bulk generalmente no se usa como nico excipiente.

Cumple funciones de diluyente, aglutinante en seco y desintegrante. Adems es un buen lubricante

Por lo general se le agrega un deslizante para mejorar el flujo. Cuando tiene mucho AVICEL.

El AVICEL mejora todo.

Defectos que pueden presentar los comprimidos. Los comprimidos pueden presentar problemas durante su fabricacin o pueden presentar problemas despus, cuando se realizan los controles

Laminacin y descabezamiento tiene relacin con la eyeccin del comprimido, de la matriz.

Adherencia a los cuos o matrices, esto

puede ser un problema por exceso de humedad, la mezcla no qued lo suficientemente seca. Cuando se granula, existe un porcentaje de humedad mximo a la cual puede quedar un granulado.

Moteado. En el proceso de amasado se coloca

un colorante disuelto y durante el proceso de secado este colorante puede migrar o insolubilizarse en la superficie, entonces cuando se comprimen esos grnulos el comprimido queda con puntos y se supone que debera quedar de un solo color (parejo).

Variaciones de peso. Puede deberse a muchas cosas. Si se pega la mezcla se pierde mezcla

en los cuos o en las matrices, por lo tanto, al final se tienen variaciones de peso. Otra causa puede ser un flujo malo, en este caso el culpable sera el lubricante, ya que es el lubricante el que mejora la friccin, el flujo de una mezcla. Una ltima posibilidad es que el cuo inferior no est bien regulado.

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Controles

EN PROCESO

Peso y dureza

Tamao y desintegracin

FINALES OFICIALES

FINALES NO OFICIALES

Dureza y friabilidad

Aspectos y dimensiones

Variacin en la dureza. El excipiente que le da la dureza al comprimido es el aglutinante. Este, adems de darle dureza al comprimido permite que la mezcla, al momento de comprimirla se unan bien las partculas y queden como verdadero cemento y de esa manera el comprimido adquiere su forma definitiva. La dureza puede ser ptima, blanda o muy dura, esto se regula segn la fuerza a la que se imprime el cuo inferior a la mezcla. Posteriormente esto se refleja en una medicin de dureza. Tambin la variacin de la dureza se puede deber a que cuando hay un exceso de lubricante o de tiempo con el lubricante, en este caso, los comprimidos quedan blandos.

La friabilidad debe ser menor al 1%. La friabilidad es la forma de medir el desgaste debido

a la friccin que tienen los comprimidos, en la elaboracin, manipulacin, transporte, roce (entre ellos y con las maquinas).

Falla en la disolucin. Se puede deber a muchas causas, puede ser porque al colocarle

mucho aglutinante los comprimidos estn muy duros y no se van a disolver o tambin puede ser que tengan poco desintegrante. Un exceso de lubricante tambin disminuye la disolucin de un comprimido, es demasiado hidrfobo.

Imagen de comprimido laminado. La profe dijo ms pero pas un avin

La elaboracin de un comprimido debe ser sometido a un control de calidad

Se dice controles oficiales porque son los descritos en la farmacopea, por lo tanto, si o si se deben cumplir. Eso no significa que los controles en procesos no se deban cumplir.

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Identificacin ValoracinDesintegracin o

disolucin

Lmite de producto degradado

Uniformidad de dosificacin

Este es un grfico de control en proceso de peso durante el proceso de compresin. Estos grficos se llaman grficos de control. Es necesario durante el proceso de manufactura de los comprimidos, en relacin con el peso y la dureza, el operador debe irlos llenando. Cada cierto tiempo, l debe ir tomando una fraccin de comprimidos e irlos pesando. Saca un peso promedio, le calcula la desviacin estndar y en base eso (dijera javivi), segn

el peso establecido como lo que debera tener (lmite inferior y superior), se construye el grfico y la produccin debe ir dentro de esos dos lmites.

Controles finales oficiales

Son los descritos en algunas farmacopeas oficiales hacen los que se denomina:

Identificacin del principio activo. Que est lo que dije que iba a estar.

Valoracin. Cantidad de principio activo presente en cada uno de los comprimidos.

Desintegracin o disolucin. Tambin est dada por la monografa, la cual indica qu porcentaje de principio activo debe disolverse en un determinado tiempo.

Uniformidad de dosificacin. Verificar que en cada comprimido exista la misma dosis. Esto se mide bajo ciertos parmetros (rangos) alrededor de unos 50mg de p.a. La finalidad de estas muestras es determinar, del lote que se produjo, que todos los comprimos van a estar dentro de un rango de dosis adecuado.

Lmites de producto degradado. La farmacopea establece estos lmites porque durante el proceso de elaboracin el producto puede tener alguna inestabilidad.