Guías regulatorias. Lo que me gustaría ver cambiado – Parte 2

Junio del 2012

Este Cleaning memo es una continuación del Cleaning memo del último mes tratando con declaraciones y problemas en los documentos guía que pienso sólo sirven para confundir lo que es apropiado para la validación de limpieza. Aquí está mi segunda serie de declaraciones y cambios recomendados.

1. La siguiente declaración está en la Recomendación PIC/S PI 006-03:

“Para ciertos ingredientes alergénicos, penicilinas, cefalosporinas o esteroides potentes y citotóxicos, el límite debe estar por debajo del límite de detección de los mejores métodos analíticos disponibles. En la práctica esto puede significar que para estos productos se usan plantas dedicadas”. (Sección 7.11.3 (d)).

Ya que los lectores de mis Cleaning Memos saben de mi preocupación acerca del Risk-MaPP, el principio básico de realizar una evaluación toxicológica para activos altamente riesgosos es el respaldo. Una revisión sugerida de esto es la siguiente:

“Para ciertos activos altamente peligrosos, tales como las cefalosporinas, hormonas reproductivas, citotóxicos, mutágenos y teratógenos, incluyendo esos activos donde la preocupación de la seguridad primaria no es debido al efecto terapéutico de la droga, el límite debe establecerse en base a una evaluación toxicológica de problemas de seguridad. Si este límite no se puede cumplir o no es medible por los métodos analíticos disponibles, se debe utilizar equipo segregado o dedicado.

Observe que tomé la categoría de “penicilinas” fuera de la declaración de cambio. La razón para esto es que (como un asunto práctico, ya que está escrito en el CFR de USA) las penicilinas se fabricarán en áreas apartadas.

2. Las siguientes declaraciones están en las recomendaciones PIC/S PI 006-03:

“El periodo y, cuando sea apropiado, las condiciones de almacenamiento del equipo antes de limpiar y el tiempo entre la limpieza y el reuso del equipo, debe formar parte de los procedimientos de validación de limpieza. Esto es para proveer confianza de que la limpieza de rutina y el almacenamiento del equipo no permiten proliferación microbiana (sección 7.7.2).

“En general. El equipo debe almacenarse seco, y bajo ninguna circunstancia debe permitirse que quede agua estancada en el equipo después de las operaciones de limpieza”. (Sección 7.7.3).

Estas declaraciones se refieren al “tiempo de permanencia limpio” (aunque se debe observar que la referencia a “antes de limpiar en la sección 7.7.2 está hablando acerca del “tiempo de permanencia sucio”). La sección 7.7.2 está bien. Lo que me preocupa es

la frase “bajo ninguna circunstancia” en la sección 7.7.3. Ya que la preocupación es la proliferación microbiológica si el equipo se almacena húmedo (con agua), ciertamente debe haber un período entre el final de la limpieza y el siguiente uso por lo cual el equipo está húmedo con agua (aún con “agua estancada”) donde la preocupación sobre la proliferación de microorganismos no es significativa. Ciertamente los microbios pueden reproducirse muy rápidamente bajo ciertas condiciones. Sin embargo, el caso normalmente es que las condiciones que puedan existir en el equipo farmacéutico después de la limpieza, generalmente no son condiciones ideales, particularmente en términos de nutrientes disponibles para la reproducción microbiana. Es razonable de que hay un período de tiempo, ya sea unas pocas horas, un turno de 8 horas o 24 horas, donde pudiera haber agua estancada remanente en el equipo y la reproducción microbiana pudiera no alcanzar el nivel de proliferación significativa.

Claro, podría también mencionar el hecho de que si el equipo es almacenado seco, ¿cual la oportunidad de la proliferación microbiana? Y lo que es el punto de un estudio formal para documentar el tiempo de permanencia limpio (distinto a demostrar si está seco tanto al final de la limpieza como al principio de la fabricación del siguiente producto). Sin embargo, por ahora no propondré esta línea argumental.

Aquí está mi propuesta de cambio a la sección 7.7.3:

“En general, es preferible almacenar el equipo seco, así como evitar problemas de proliferación microbiana durante el almacenamiento”.

Observe que este problema de agua estancada también está presente en la guía de validación de limpieza de la FDA.

3. La siguiente declaración está en la guía de la FDA:

“Por ejemplo, se deberá usar tubería sanitaria sin válvulas de esfera. Cuando se usen tales válvulas, lo que es común en la industria de activos a granel, el proceso de limpieza es más difícil” (Sección 1).

El problema aquí es si las “válvulas de esfera” deben usarse. Obviamente, si diseñamos un nuevo sistema, trataría de evitar las válvulas de esfera, (o al menos utilizar las llamadas válvulas de esfera “sanitarias”). Pero, ¿voy a adoptar el equipo existente basado sobre esta declaración de la guía de la FDA? Probablemente no. Sin embargo, lo que esto significa es que voy a usar medios extraordinarios para limpiar esas válvulas de esfera (tal como ciclos de abrir y cerrar varias veces en las etapas de lavado y enjuagado). Además, esas válvulas de esfera podrían ser el punto del “peor caso”, se deberá considerar el desensamblado para la inspección visual y muestreo para residuos en el protocolo de validación de limpieza. Aquí está mi revisión propuesta:

“Por ejemplo, se prefieren la tubería tipo sanitario y las válvulas de esfera sanitarias. Si no las utiliza, esto representa una situación de peor caso, se debe prestar atención especial a ellas en el procedimiento de limpieza, y en el protocolo de validación de limpieza”.

Mis revisiones propuestas podrían requerir algún arreglo de palabras para que sean más fáciles de establecer en los documentos aplicables. Sin embargo, serían los pasos en la dirección correcta en aclarar los problemas que puedan resultar en la confusión de la industria.

Para el balance, debo agregar una declaración aquí en apoyo de los documentos guías regulatorios. Y esa declaración es alentar a los fabricantes farmacéuticos de leer realmente los documentos guía. Con demasiada frecuencia recibo preguntas de los fabricantes y las respuestas están claramente en los documentos guía (la pregunta más frecuente de esta naturaleza es ¿porqué no puedo establecer mis límites basado en las especificaciones de TOC y conductividad para agua purificada o WFI?”)

Next month’s Cleaning Memo: “Significance of Water Activity for Cleaning Validation”

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