Cmv congénito 2013

CMV CONGÉNITODra Liliana Vázquez

Médica Infectóloga

Citomegalovirus (CMV)

• Virus de distribución ubicua.• La prevalencia con la edad y varía

según antecedentes étnicos, socioeconómicos y geográficos:• Mayor en los países en desarrollo y

con más bajo NSE.

• Mujeres en edad fértil (Argentina): 60-80%• Tasa de adquisición CMV: 2%/ año en

las mujeres de mediano-alto NSE vs 6%/año mujeres de menor NSE.

Virus DNA, de la familia Herpes virus

CMVTransmisiónRequiere contacto cercano o íntimo con fluidos o secreciones infectadas:•Orina, secreciones orofaríngeas, semen, secreciones vaginales, leche materna, lágrimas, hemoderivados, órganos trasplantados, fomites (superficies de plástico, juguetes)

•La excreción viral persiste durante años después de una infección congénita o adquirida en niños mayores y adultos, y es intermitente en las recurrencias.•Fuente de infección materna: pareja sexual infectada, y los niños pequeños en guarderías.

CMVNiños en guardería

• Adquieren el CMV el 50% de los niños susceptibles (1-3 años de edad) que asisten a guarderías.

• Vía de transmisión: a través de la saliva, las manos y los juguetes.

• 33% de las madres seronegativas se infectan dentro de 3-7 meses (Adler SP, Pediatr J 1988)

• La transmisión del CMV de un niño que asiste a guardería a su madre y el feto, fue confirmada (Pass, NEJM 1987)

CMV Transmisión perinatal

Las vías de infección:

• Intrauterina (infección 1ria , reactivación o reinfección) es la responsable del CMV congénito

• Intraparto: 30-50% (reactivación)

• Postnatal: lactancia materna (30% -70%); transfusión de sangre (10-30%, prematuro PN <1250 g),

• Horizontal (adquirida en la nursery): raro

Es la infección congénita más frecuente.

CMV congénitoTransmisión intrauterina

• La viremia materna es responsable de la transmisión transplacentaria.

• La probabilidad de transmisión no varía con la edad gestacional. Pero la infección fetal es más severa en la primera mitad del embarazo.

• La probabilidad de CMV congénito es mayor en:

• En RN VIH (+): 21% vs 4%

• En RN hijos de madres VIH (+) : 5% vs 1%

Duryea EL, PIDJ 2010;29:915–918

Secuelas neurológicas del niño con CMV congénito

<14 Sem.EG

> 14Sem.EG

sordera

retardo m

ental

compromiso

multisistémico

Pass RF. J Clin Virol 2006;35:216

CMV durante el embarazoRiesgo de infección fetal

Stagno S. JAMA.1986; 256:1904–8.Bodéus M. J ClinVirol. 2010;47:201 – 2. Enders, G. J Clin Virol. 2011;52:244 – 6.

Los hijos de madres con Los hijos de madres con IgG (+) para CMV previa, IgG (+) para CMV previa, tienen una del tienen una del 67%67% de de

riesgo de CMV congénito, riesgo de CMV congénito, vsvs los hijos de mujeres los hijos de mujeres

inicialmente IgG (-)inicialmente IgG (-)Fowler KB. JAMA 2003; 289:1008-11.

Riesgo de CMV Riesgo de CMV congénito en congénito en reactivaciónreactivación

0,2%0,2%

CMV congénitoSecuelas neurológicas

17-20% 17-20% del total, tendrán del total, tendrán secuelas permanatessecuelas permanates

Dollard, SC. Rev. Med. Virol, 2007: 17(5); 355–363

CMV congénitoImpacto en la Salud Pública

EEUU* Argentina

RN vivos/año

(promedio de Infección congénita)4.000.000

1%

700.000

1%

RN con CMV congénitoRN con CMV congénito 40.00040.000 7.0007.000

CMV Congénito Sintomático (7%)

* Con Enfermedad fetal (12%)

* Sobrevivientes con secuelas (90%)

2.800

336

2.118

490

59

368

CMV Congénito Asintomático (93%)

* Con secuelas (15%)37.2005.580

6.510976

Total de secuelas o muerte (13%)Total de secuelas o muerte (13%) 5.1345.134 910910

* Stagno S. N Engl J Med. 1992 Mar 5;326(10):663

CMV congénito

Boppana S. Pediatr Infect Dis J. 1992 Feb;11(2):93

RN sintomáticos %RNPT 34

RCIU 50

Petequias 76

Ictericia 67

Hepatoesplenomegalia 60

Púrpura 13

Microcefalia 53

Calcificaciones cerebrales 50

CMV congénitoSecuelas

Sintomático%

Asintomáticos %

Hipoacusia unilateral 58 7.4

Hipoacusia bilateral 37 2.7

Transtornos del lenguaje 27 1.7

Coriorretinitis 20.4 2.5

Déficit intelectual 55 3.7

Microcefalia, convulsiones, parálisis

52 3.7

Muerte 5.8 0.3

Stagno, S. N Engl J Med. 1985;313(20):1270

10%10% 90%90%


Sintomático%

Asintomáticos %


Hipoacusia bilateral 37 2.7

Transtornos del lenguaje 27 1.7


Déficit intelectual 55 3.7

Microcefalia, convulsiones, parálisis

52 3.7

Muerte 5.8 0.3

TOTAL DE SECUELASTOTAL DE SECUELAS 90%90% 10%10%


10%10% 90%90%

CMV congénitoPronóstico neurológico• La TAC de cerebro es un buen predictor de secuelas

neurológicas. El hallazgo más frecuente son las calcificación cerebrales (típicamente periventricular)

• El 90% de los RN con TAC anormal desarrollan al menos una secuela. De 56 niños con CMV congénito.

Boppana SB. Pediatrics 99:409,1997

TAC AnormalN=39 pts

TAC NormalN=17 pts

Cualquier secuela 90% 29%

CI <70 59% 11%

CI <50 48% 0%

Parálisis cerebral 70% 12%*

Hipoacusia 72% 29%

* Sólo 1/17 RN con TAC * Sólo 1/17 RN con TAC normal tenía CI <70normal tenía CI <70

No es posible predecir anomalías en la TAC utilizando la clínica, y datos de laboratorio al nacer


Primoinfección %

Reactivación

%


Hipoacusia bilateral 8.3 0

Transtornos del lenguaje 7.5 0

Déficit intelectual 13.2 0


Otras afecc. neurológicas 6.4 1.6

Muerte 2.4 0

Tipo de infección materna


CMV congénitoTrastornos auditivos

Predictores de hipoacusia, en RN sintomáticos: •RCIU•Petequias•Trombocitopenia•Hepatoesplenomegalia•Hepatitis.

No son predictores la prematuridad, la microcefalia y las convulsiones

Es la causa más común de sordera sensorial, no hereditaria en los niños (0.2 – 0.6 0/00 RN vivos).

HipoacusiaHipoacusia:: 70% al nacimiento, 70% al nacimiento, 30% de aparición tardía, 30% de aparición tardía, y el 60% tendrá pérdida progresiva de la audición hasta los 6 y el 60% tendrá pérdida progresiva de la audición hasta los 6

años.años.

Rivera, LB. Pediatrics 2002 Oct;110(4):762

CMV congénitoRelación entre CV y sordera

Bonapa, S. J Pediatr. 2005 Jun;146(6):817

CMV congénito

7% fueron asintomáticos al nacer.7% fueron asintomáticos al nacer.50% con hipoacusias bilateral;50% con hipoacusias bilateral;

50% con hipoacusias fueron progresivas50% con hipoacusias fueron progresivas

CMV congénitoDiagnóstico del RN

• Ex físico• Estudios microbiológicos • Fondo de ojo • Imágenes cerebrales

CMV congénitoDiagnóstico

• Estudios serológicos, no son de utilidad• IgM (70% sensibilidad, 95% especificidad)• IgG tienen pasaje transplacentario. IgG materna (-) excluye el

diagnóstico

• Cultivo de orina y saliva (shell vial).

• PCR DNA (orina, saliva, LCR y sangre seca)

La definición de inf. congénita requiere la detección del virus en las primeras 2–3 sem de vida.

Luego, no se puede diferenciar infección congénita vs adquirida.

CMV infección agudaDiagnóstico en la embarazada

Dificultades• No tenemos IgG previa.

• IgG pareada, no sirve. Tiene una curva lenta de ascenso de IgG

• IgM tiene falsos (+) con otras infecciones virales (Parvovirus B19, Epstein Barr Virus,

etc), y están presentes en las reactivaciones.

IgG test de avidez: Alta avidez inf de más de 4-6 m de evolución. Baja avidez, interpretar en el contexto del resto de los resultados serológicos.

CMV congénitoDiagnóstico Prenatal

Enders G. Prenat Diag 2001;21:362

PCR en sangre seca (SS)Tarjeta de Güthrie

Dr R. Guthrie en 1962

CHIMES StudyCHIMES Study

1 muestra(n = 11.422)

2 muestras(n = 9026)

Sensibilidad 28% 34%

Especificidad 99,9% 99,9%

VPP 81% 92%

Screening en 20.448 RN de 7 htales con cultivo de saliva y PCR en SS:

(3/2007 - 5/2008)

Resultado: 91 niños (0,4%) tuvo cultivo (+) en saliva

Boppana S. JAMA 2010;303:1375

Screening del RN para CMV Chimes Study

• Detección universal de CMV?

• Detección en saliva?

• PCR en Saliva: • Saliva fresca (n = 17.662 lactantes) S: 100%; E: 100%

• Saliva seca (n = 17.327 infantes) S: 97%; E: 99,9%

Boppana S. NEJM 2011;364:2111-18

Evaluación diagnóstica del RN para CMVA quién estudiar?

• Ante la presencia de signos clínicos, hallazgos de

laboratorio, o signos radiológicos asociados con

infección congénita por CMV (ej: trombocitopenia,vasculopatía lenticuloestriadas,

petequias)

• Hijos de madres VIH (+)

• Hijo de madre con diagnóstico de infección aguda

durante el embarazo.

• RN que no pasan las pruebas audiométricas.

Testeo masivo para detectar CMV congénito?

Stehel, E. Pediatrics 2008:121(5), 970

Fowler KB. J Pediatr. 1999 Jul;135(1):60

CMV cong Al nacerAl nacer 3 m3 m 72 m72 m

Asintomático 1% 4% 11%

Sintomático 11% 22% 36 %

Evolución de la pérdida auditivaEvolución de la pérdida auditiva

CMV congénitoEvaluación del RN «asintomático»• Recuento de GB y plaquetas.

• Bi T/D, GOT/GPT

• Ecografía cerebral

• Fondo de ojo al nacer, y repetir entre los 3 y 6 meses.

• Evaluación de la audición cada 6 meses los 3 primeros años, y luego anual hasta los 6 años.

CMV congénitoRN «asintomático»

63 RN c/ ex físico normal (EG: 39 +/- 2 sem, PN: 3265g +/- 453 g)

•35% (22/63): ≥ 1 anormalidades en la evaluación• 11% anemia, 3% trombocitopenia

• 11%↑ GOT/GPT, 2%↑ Bi D

•6% hipoacusia•26% (14/53) ecografía cerebral anormal

• 9 Vasculopatía lenticuloestriada; 8 Hiv grado I;1 Calcificación periventricular.

•6% (4) recibió terapia antiviral por compromiso del SNC.

Ronchi et al. International CMV Conference, SF, 2012

CMV congénitoTratamiento con Ganciclovir

• Estudio multicéntrico, randomizado: 1991-99• Ganciclovir IV (6 mg/kg c/12 h, 6 sem) vs. no trat.• 100 neonatos: <1 m, >32 sem EG, PN:>1200 g• Con compromiso del SNC: microcefalia, TAC/

ecografía/o LCR anormal, coriorretinitis, pérdida de la audición.

Kimberlin et al. J Pediatr 2003;143:16

Objetivo 1rio: Evaluación de la audición.•47 niños, fueron evaluables•No hubo diferencias en la mortalidad (6 vs 12%)•Presentó neutropenia: 63%

CMV congénitoTratamiento con Ganciclovir

Resultados (Fase III)

•Audiometría basal y a los 6 meses:

• Mejoró su hipoacusia (o la mantuvo normal) 85% vs 56% (p.03)

• Empeoró 0% vs 44% del grupo control (p<.001)

•Al año:

• Mejoró su hipoacusia (o la mantuvo normal) 52% vs 25% (p.06)

• Empeoró 20% vs 70% del grupo control (p<.001)

Kimberlin et al. J Pediatr 2003;143:16

CMV congénito con compromiso del SNC tratado con Ganciclovir. Evaluación del neurodesarrollo

• Tienen menos retraso neurológico a los 6 y 12 meses, en comparación con los niños no tratados.

• El tratamiento con ganciclovir, mejora el pronóstico auditivo.

• El tratamiento se debe iniciar dentro del 1er mes de vida y los ptes deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad, especialmente neutropenia.

• Estos datos no pueden extrapolarse a los RN con otras manifestaciones de la enfermedad por CMV, incluyendo bebés y niños asintomáticos o sintomáticos que no tienen afectación del SNC.

Oliver SE. J Clin Virol, 2009; 46(S 4): S22–S26

• Se incluyeron 100 neonatos estudio controlado de Fase III, en RN sintomáticos con compromiso del SNC.

• Se asignaron al azar tratamiento (ganciclovir IV, 6 sem) vs no tratamiento.

• Las pruebas de neurodesarrollo se realizaron a las 6 sem, 6 meses y 12 meses.

• Para cada edad, se evaluaron alrededor ≥ 90% de los hitos esperados en el desarrollo de niños normales.

• Los números de los hitos no se cumplen ("retrasos") se determinaron para cada sujeto.


CMV congénito con compromiso del SNC tratado con Ganciclovir. Evaluación del neurodesarrollo

CMV congénito con compromiso del SNCEvaluación del tratamiento antiviral en el neurodesarrollo

En un modelo de regresión multivariante, muestra que los ptes que recibieron ganciclovir tuvieron resultados estadísticamente significativos a los 12 meses (p = 0,007).

Con Con TratamientoTratamiento

Sin Sin TratamientoTratamiento

pp

6 sem 1.5 ± 0.3 2.1 ± 0.3 0.156 meses 4.5 ± 0.7 7.5 ± 1.0 0.0212 meses 10.1 ± 1.7 17.1 ± 1.9 0.007


Promedio de «retraso» por sujeto

Escala de Desarrollo Infantil de Bayley(EDIB)-II

EDIB-IITotal

(n=19)

Compromiso del SNC (n=19)

Tratamiento(n=14)

No Tratamiento (n=5)

Indice de desarrollo mental

≥85 10% 14% 0

70-84 32% 36% 20%

<70 58% 50% 80%

Indice de desarrollo psicomotor

≥85 32% 36% 20%

70-84 0 0 0

<70 68% 64% 80%


EDIB-IIITotal

(n=42)

InfecciónInaparente

(n=19)

Sin compromiso del SNC

(n=6)

Con compromiso del SNC

(n=17)

No Tratamiento

Tratamiento (n=4)

No Tratamiento

(n=2)

Tratamiento (n=16)

No Tratamiento

(n=1)

Evaluación Cognitiva≥85 50% 58% 100% 50% 31% 0

70-84 33% 26% 0 50%) 44% 100% <70 17% 16% 0 0 25% 0

Evaluación del lenguaje ≥85 38% 32% 67% 100% 31% 0

70-84 40% 47% 33% 0 44% 0 <70 21% 21% 0 0 25% 100%

Evaluación motora ≥85 62% 68% 100% 100% 44% 100%

70-84 24% 26% 0 0 25% 0 <70 14% 5% 0 0 31% 0


Valganciclovir CMV Congénito

• 8 RN con CMV cong. sintomático: entre 4-90 días de vida (media, 20 días).

• Evaluación farmacocinética: valganciclovir de 15 mg/kg/dosis, cada12 h.

• Disminución de la viruria, pero ninguno fue indetectable.

• Neutropenia en 2 pacientes.

Galli, L. PID 2007; 26 (5): 451

CMV congénitoTrat con Valganciclovir

• Evaluación Farmacocinética, Fase I/II• 24 neonatos, PN >1200g , >32 sem EG.• Valganciclovir oral (16 mg/kg/dosis cada 12 h) vs

Ganciclovir EV (6 mg/kg/dosis cada 12 h).Acosta, EP. Clin PharmTherap 2007; 81: 867

En curso:En curso: Tratamiento de RN sintomáticos con Tratamiento de RN sintomáticos con valganciclovir oral (6 sem vs 6 meses). Evaluación de CV, valganciclovir oral (6 sem vs 6 meses). Evaluación de CV, seguridad, audición, y desarrollo neurológico a los 12 y 24 mseguridad, audición, y desarrollo neurológico a los 12 y 24 m

CMV congénitoA quién tratar?• Coriorretinitis que amenaza la visión.• Considerar en RN con compromiso del SNC, no severo

cuestiones éticas! • Niños sin compromiso del SNC? • RN críticamente enfermos con neumonía, hepatitis, o

encefalitis (curso más corto?) • Inf . por CMV en RNPT (+ gammaglobulina específica y

corticoides asociados) ? Futuro: Terapia prolongada con valganciclovir oral. De 6 semanas 6 meses.

Galli, L. PID 2007; 26 (5): 451

CMV post natal en RNMBPPrevención

Transfusiones con sangre segura: IgG para CMV (-), filtrada, diglicerolada o frizada.

Tienen mayor riesgo de infección postnatal por CMV:

•RNPT < 32 semanas•PN < 1500g•Más de 50 ml de sangre transfundida•Hijos de madres IgG (-) para CMV

Yeager As. J Pediatr 1981;98:281–287

CMV post natal en RNMBPRiesgo de infección del 59%, a las 4 semanasRiesgo de infección del 59%, a las 4 semanas

www.breastfeeding.org/articles/CMVPREMI.pdf

Ital J Pediatr. 2011; 37: 6

La pasteurización de la LM elimina la infectividad, pero altera las propiedades nutricionales e inmunológicas de la leche.El congelado reduce pero no erradica, la infectividad. Debe evaluarse según la condición clínica de cada pte los beneficios de la LM fresca vs el riesgo de una infección transitoria y sin secuelas.

J Matern Fetal Neonatal Med. 2012 Oct;25 Suppl 3:57-62

Expert Rev. Vaccines 9(11), 1303–1314 (2010)

Prevención del CMV congénito¿Se logrará una vacuna eficaz? La complejidad del virus (gran número de proteínas inmunogénica

y genes) pueden interferir con la respuesta inmune. El desarrollo de vacunas con una glicoproteína única de

envoltura parecía poco probable, que resulte efectiva. Personas previamente infectadas pueden presentar nuevas

infecciones con diferentes cepas de CMV. La infección congénita puede ser debido a una infección

materna 1ria durante el embarazo, o a una nueva infección en mujeres con inmunidad preconcepción a CMV.

Pass, RF. N Engl J Med 2009;360:1191-9

CasosN=150

(%)

ControlN= 369

(%)

OR (IC 95%)

Madre < 25 añosMadre < 25 años 138 138 (92)(92) 278 278 (75.3)(75.3) 3.8 3.8 (2.0-(2.0-7.8)7.8)

Primipara 82 (54.7) 159 (43.1) 1.6 (1.1-2.4)

Convive con niños <6 años 68 (45.3) 184 (49.9) 0.8 (0.6-1.2)

> 3 convivientes 92 (61.3) 189 (51.2) 1.5 (1.0-2.3)

Cuidado de niños <3 años 100 (70.4) 174 (47.2) 2.7 (1.7-4.1)

Cuidado de niños <6 añosCuidado de niños <6 años 109 109 (76.8)(76.8) 201 201 (54.5)(54.5) 2.8 2.8 (1.8-(1.8-4.4)4.4)

Debut sexual < 16 años 73 (51.4) 169 (45.8) 1.2 (0.8-1.9)

Debut sexual, < 2 años 40 (28.2) 49 (13.3) 2.6 (1.6-4.2)

CMV congénitoFactores de riesgo materno

Fowler K. Pediatrics 2006; 118 (2): 287-292

CMV congénitoPrevención

166 Mujeres CMV(-), con hijo <3 años, que asiste a guardería .

Mujeres (embarazadas o que intentaban un embarazo), asignadas aleatoriamente :

• Intervención: el lavado de manos, uso de guantes, evitando el tipo de contacto íntimo con el niño .

• Grupo de control: no hay instrucciones, no hay información sobre su estado serológico o la excreción de CMV (niño)

8% (4/51) de las mujeres seroconvirtió. Seroconversión: se produjo en el

grupo de madres con niños que excretaban CMV, de mujeres que intentaban un embarazo.

Adler SP. Pediatr Infect Dis J. 1996;15(3):240Adler SP. J Pediatr. 2004;145(4):485

Seroconversión: Grupo C: 8/17 mujeres Grupo E: 4/11 mujeres. Grupo A: 2/8 mujeres Ninguno de 14 mujeres embarazadas

CMV congénito Prevención

• Evitar el contacto con saliva, secr. respiratorias y orina, con niños.

• No comparta los utensilios de cocina.• No coma los restos de comida que

dejan en el plato.• No limpie el chupete de su hijo, con su

boca • Lávese las manos luego de cambiarle

los pañales, acompañarlo al baño o limpiarle la nariz.

• Lave periódicamente los juguetes que se llevan a la boca.

Modificado de Adler, S. Pediatr Rev 2007;28:92

Encuesta del ACOG a ObstetrasPrevención del CMV Congénito

• Menos de la mitad (44%) de los encuestadas hacía consejería a sus ptes sobre la prevención de CMV.

• Estos resultados hacen hincapié en la necesidad de una capacitación adicional de OB/GINE en la prevención de la inf. por CMV y una mejor comprensión de las razones que podrían dar lugar a la falta de asesoría psicológica.

MMWR 2008 Jan 25;57(3):65Maitena

[email protected]

Cmv congénito 2013

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