1. Temas a exponer:1.Colesterol de la dieta. Absorcin y digestin. Excrecin2. Biosntesis del colesterol. Rutas metablicas.3. Regulacin de la sntesis de colesterol. Retroalimentacin. Modificacin covalente .Ritmo circadiano. Regulacin hormonal. Inhibidores de la HGM CoA reductasa.4. Colelitiasis. Hipercolesterolemia familiar. Enfermedad de Wolman

2. Colesterol El colesterol est presente en los tejidos y en el plasma,sea como colesterol libre o combinado con un cidograso de cadena larga como colesteril ster, la forma dealmacenamiento. En el plasma, ambas formas setransportan en lipoprotenas 3. El colesterol es un lpido anfiptico y, como tal, es un componente estructural esencial de las membranas, y de la capa externa de las lipoprotenas plasmticas. Se sintetiza en muchos tejidos a partir de la acetil-CoA, y es el precursor de todos los otros esteroides en el organismo, incluso corticosteroides, hormonas sexuales, cidos biliares y vitamina D. 4. Como un producto tpico del metabolismo en animales, el colesterol se encuentra en alimentos de origen animal, como yema de huevo, carne, hgado y cerebro. La lipoprotena de baja densidad (LDL) plasmtica es el vehculo de captacin de colesterol y colesteril ster hacia muchos tejidos. 5. El colesterol libre se elimina de los tejidos por medio de la lipoprotena de alta densidad (HDL) plasmtica, y se transporta hacia el hgado, donde se elimina del cuerpo, sea sin cambios o despus de conversin en cidos biliares en el proceso conocido como transporte inverso de colesterol 6. El colesterol es un constituyente importante de losclculos biliares. Sin embargo, su principal participacin en procesospatolgicos es como un factor en la gnesis deaterosclerosis de arterias vitales, lo que da porresultado enfermedad cerebrovascular, coronaria yvascular perifrica. 7. Poco ms de la mitad del colesterol del cuerpo surgepor sntesis (alrededor de 700 mg/da), y el restoproviene de la dieta promedio. El hgado y el intestino dan cuenta de cerca de 10%cada uno de la sntesis total en seres humanos. Casitodos los tejidos que contienen clulas nucleadastienen la capacidad de sntesis de colesterol, la cualocurre en el retculo endoplsmico y el citosol. 8. La acetil-CoA es la fuente de todos lostomos de carbono en el colesterolLa biosntesis de colesterol se divide en cinco pasos: 1) Sntesis de mevalonato a partir de acetil-coa 2) La formacin de unidades isoprenoides a partir delmevalonato por prdida de CO2 3) La condensacin de seis unidades isoprenoidesforma escualeno 4) La ciclizacion de escualeno da lugar al esteroidemadre, lanosterol 5) Formacin de colesterol a partir de lanosterol 9. Paso 1. Biosntesis de mevalonato: la HMG-CoA (3- hidroxi 3-metilglutaril-CoA o-hidroxi-- metilglutaril-coenzima A) se forma por las reacciones que se usan en las mitocondrias para sintetizar cuerpos cetnicos .Empero, dado que la sntesis de colesterol es extramitocondrial, las dos vas son diferentes. Al principio, dos molculas de acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA, lo cual es catalizado por la tiolasa citoslica. 10. La acetoacetil-CoA se condensa con otra molcula de acetil-CoA, paso catalizado por la HMG-CoA sintasa, para formar HMG-CoA, a la cual el NADPH reduce a mevalonato, reaccin catalizada por la HMG-CoA reductasa. ste es el principal paso regulador en la va de la sntesis de colesterol, y es el sitio de accin de la clase ms eficaz de frmacos que disminuyen el colesterol, las estatinas, que son inhibidores de la HMG-CoA reductasa 11. Paso 2. Formacin de unidades isoprenoides: el ATP fosforila de modo secuencial el mevalonato mediante tres cinasas y, luego de descarboxilacin ,se forma la unidad isoprenoide activa, el isopentenil difosfato. 12. Paso 3. Seis unidades isoprenoides forman escualeno: el isopentenil difosfato es isomerizado por medio de un desplazamiento del doble enlace para formar dimetilalil difosfato, que despus se condensa con otra molcula de isopentenil difosfato para formar el intermediario de 10 carbonos geranil difosfato . 13. Una condensacin adicional con isopentenil difosfatoforma farnesil difosfato. Dos molculas de este ltimo se condensan en elextremo difosfato para formar el escualeno. En uninicio se elimina el pirofosfato inorgnico, lo cualforma prescualeno difosfato, que luego se reducemediante NADPH con eliminacin de una molcula depirofosfato inorgnico adicional. 14. Paso 4. Formacin de lanosterol: el escualeno puede plegarse hacia una estructura que semeja de manera estrecha el ncleo esteroide. Antes de que se cierre el anillo, una oxidasa de funcin mixta en el retculo endoplsmico, la escualeno epoxidasa, convierte al escualeno en escualeno 2,3-epxido. 15. El grupo metilo en el C14 se transfiere hacia C13 y el grupo metilo en C8 se transfiere a C14 conforme sucede ciclizacin, lo cual es catalizado por la oxidoescualeno: lanosterol ciclasa. 16. Paso 5. Formacin decolesterol: La formacin de colesterol a partir de lanosterol tiene lugaren las membranas del retculo endoplsmico, e incluyecambios en el ncleo y la cadena lateral esteroides (fig. 26-3). Los grupos metilo en C14 y C4 se eliminan para formar14-desmetil lanosterol y despus zimosterol. El dobleenlace en C8-C9 luego se mueve hacia C5-C6 en dos pasos,lo que forma desmosterol. Por ltimo, el doble enlace de la cadena lateral se reduce, loque genera colesterol. 17. EL COLESTEROL SE TRANSPORTA ENTRE TEJIDOSEN LIPOPROTENAS PLASMTICAS El colesterol se transporta en el plasma en lipoproteinas; lamayor parte en forma de colesteril ester y en seres humanosla proporcion mas alta se encuentra en la LDL. El colesterolen la dieta se equilibra con el colesterol plasmatico en dias ycon el colesterol histico en semanas. El colesteril ester en ladieta se hidroliza hacia colesterol, que a continuacion seabsorbe en el intestino junto con el colesterol noesterificado y otros lipidos de la dieta 18. Con el colesterolque se sintetiza en los intestinos, acontinuacin se incorpora hacia quilomicrones Del colesterolabsorbido, 80 a 90% se esterifica con cidos grasos de cadenalarga en la mucosa intestinal. Del colesterol de quilomicrn, 95% se lleva al hgado enremanentes de quilomicrn, y la mayor parte del colesterolsecretado por el hgado en VLDL se retiene durante la formacinde IDL y por ltimo de LDL, que es captada por el receptor deLDL en el hgado y los tejidos extrahepticos 19. EL COLESTEROL SE EXCRETA DESDE ELCUERPO EN LA BILIS COMO COLESTEROL OCIDOS (SALES) BILIARES El colesterol se excreta del organismo por medio de la bilis sea en forma no esterificada o luego de conversin en cidos biliares en el hgado. El coprostanol es el principal esterol en las heces; las bacterias lo forman a partir del colesterol en la parte baja del intestino. 20. Los cidos biliares se formana partir de colesterol Los cidos biliares primarios se sintetizan en el hgado a partir de colesterol, se trata del cido clico (que se encuentra en la mayor cantidad) y el cido quenodesoxiclico .La 7-hidroxilacin de colesterol es el primer y principal paso regulador en la biosntesis de cidos biliares, y es catalizada por la colesterol 7- hidroxilasa, una enzima microsmica. 21. Una monooxigenasas tipica requiere oxigeno, NADPH y citocromo P450. Los pasos de hidroxilacion subsiguientestambinson catalizados por monooxigenasas. La va de la biosntesis de acido biliar se divide en etapas tempranas hacia una subvia que lleva a colil-CoA, caracterizada por un grupo -OH extra en la posicin 12 y otra va que lleva a quenodesoxicolil- CoA 22. Una segunda va en las mitocondrias que comprende la 27- hidroxilacin de colesterol por la esterol 27-hidroxilasa como el primer paso explica una proporcin importante de los cidos biliares primarios sintetizados. Los cidos biliares primarios entran a la bilis como conjugados de glicina o taurina. La conjugacin tiene lugar en peroxisomas. En seres humanos, la proporcin entre conjugados de glicina y de taurina normalmente es de 3:1. 23. En la bilis alcalina (pH de 7.6 a 8.4), se supone que loscidos biliares y sus conjugados estn en una forma de sal;de ah el trmino sales biliares. Una porcin de los cidos biliares primarios en el intestinoesta sujeta a cambios adicionales mediante la actividad delasbacteriasintestinales, lascuales incluyendesconjugacion y 7-deshidroxilacion, que producen losacidos biliares secundarios, acido desoxicolico y acidolitocolico. 24. Casi todos los cidos biliares regresan al hgadoen la circulacin enteroheptica Aun cuando los productos de la digestin de grasa,incluso el colesterol, se absorben en los primeros 100cm del intestino delgado, los cidos biliares primariosy secundarios se absorben de modo casi exclusivo en elleon, y 98 a 99% se regresa hacia el hgado por mediode la circulacin porta. Esto se conoce como lacirculacin enteroheptica. 25. Aunas, el cido litoclico, debido a su insolubilidad, no se reabsorbe en un grado importante. Slo una pequea fraccin de las sales biliares escapa a la absorcin y, por ende, se elimina en las heces. Como quiera que sea, esto representa una va importante para la eliminacin de colesterol. 26. Cada da el pequeo fondo comn de cidos biliares (de 3 a 5 g) pasa 6 a 10 veces por un ciclo por el intestino, y una cantidad de cido biliar equivalente a la que se pierde en las heces se sintetiza a partir de colesterol, de manera que se mantiene un fondo comn de cidos biliares de tamao constante. Esto se logra mediante un sistema de controles por retroaccin. 27. La sntesis de cido biliar est regulada en elpaso de la 7-hidroxilasa El principal paso limitante en la biosntesis de cidosbiliares est en la reaccin de colesterol 7-hidroxilasa (fig.26-7). La actividad de la enzima est regulada porretroaccin por medio del receptor de unin a cido biliarnuclear receptor X farnesoide (FXR). Cuando aumenta el tamao del fondo comn de cidosbiliares en la circulacin enteroheptica, el FXR se activa, yse suprime la transcripcin del gen que codifica para lacolesterol 7-hidroxilasa. 28. El cido quenodesoxiclico tiene especial importancia en la activacin de FXR. La actividad de la colesterol 7-hidroxilasa tambin se incrementa por el colesterol de origen endgeno y de la dieta, y est regulada por insulina, glucagon, glucocorticoides y hormona tiroidea. 29. La reductasa de HMG-CoA , enzimalimitante del ritmo, es el punto de controlprincipal de la biosntesis del colesterol y seencuentra sometido al control metablicode diversas clases:1. Regulacin de la expresin gnica dependiente de esterol.2. Fosforilacion defosforilacion independiente de esterol.3. Regulacin hormonal.4. Inhibicin por frmacos. 30. Regulacin de la expresin gnica dependiente de esterol.La expresin del gen de la reductasa deHMG-CoA se encuentra bajo el control deSREBP, que es un factor de transcripcin quefija el ADN en el SRE. En principio la SREBPse encuentra relacionada con la membranadel RE, pero la segmentacin proteolticalibera la forma activa de esta, que despustranscurre hacia el ncleo. 31. Cuando se fija la SREBP se incrementa laexpresin del gen de reductasa.Cuando las concentraciones de colesterol sonbajas ocurre activacin de SREBP lo que da deresultado el aumento de cantidad dereductasa de HMG-CoA, y en consecuencia,de la sntesis de colesterol. A la inversa lasconcertaciones elevadas de colesterolimpiden la activacin del factor detranscripcin. 32. Regulacin de la biosntesisde colesterol - fluidez de la membranaReductasa- retroinhibicin - regulacin hormonalEntrada de - Alimentacin (hgado)colesterol alas clulas- receptor de LDL 33. Fosforilacion y defosforilacionindependientes de esterol.La actividad de reductasa de HMG-CoA seencuentra bajo el control covalente de lasacciones de una cinasa de protenas y unafosfatasa de fosfoprotenas .La forma fosforilada de la enzima es inactiva,en tanto que la desfosforilada es activa. 34. Regulacin hormonalLa cantidad de reductasa de HMG-CoA seencuentra bajo control hormonal.En aumento de la concentracin de insulinafavorece la regulacin creciente de de laexpresin del gen de la reductasa de HMG-CoA .El glucagon tiene el efecto opuesto . 35. Inhibicin por frmacosLos frmacos llamados estatinas son anlogosde reductasa de HMG-CoA se utiliza paradisminuir las concentraciones plasmticas decolesterol en los pacientes que experimentanhipercolesterolemia. 36. ASPECTOS CLNICOS El colesterol srico se correlaciona con la incidencia deaterosclerosis Si bien se cree que las concentraciones plasmaticas altas decolesterol (> 5.2 mmol/L) son un factor importante en lapromocion de la aterosclerosis, ahora se reconoce que lostriacilgliceroles son un factor de riesgo independiente. Laaterosclerosis se caracteriza por el deposito de colesterol ycolesteril ester desde las proteinas plasmaticas hacia lapared arterial. 37. Las enfermedades en las cuales hay incremento prolongado de las cifras de LDL, IDL, remanentes de quilomicrn, o LDL en la sangre (p. ej., diabetes mellitus, nefrosis, lpida, hipotiroidismo y otros estados de hiperlipidemia) suelen acompaarse de aterosclerosis prematura o ms grave. Tambin hay una relacin inversa entre las concentraciones de HDL (HDL2) y la cardiopata coronaria, lo que hace que la proporcin de colesterol de lDl:HDl sea un buen parmetro predictivo. 38. Esto es congruente con la funcin de la HDL en eltransporte inverso de colesterol. La susceptibilidad a aterosclerosis vara de manerasignificativa entre las especies, y los seres humanos sonuna de las pocas en las cuales la enfermedad se inducepor dietas con alto contenido de colesterol. 39. La dieta puede tener importanciaen la reduccin del colesterol srico Los factores hereditarios tienen la funcin ms importante en la determinacin de las cifras de colesterolsricoindividuales;de cualquier modo, tambin participan factores de la dieta y ambientales, y el ms beneficioso de stos es la sustitucin de los cidos grasos saturados en la dieta por cidos grasos poliinsaturados y monoinsaturados. 40. Los aceites vegetales, como el aceite de maz y el aceite dese millas de girasol, contienen una proporcion alta deacidos grasos poliinsaturados, mientras que el aceite deoliva contiene una concentracion alta de acidos grasosmonoinsaturados. Por otra parte, la grasa de lamantequilla, la grasa de la carne de res, y el aceite de palmacontienen una proporcion alta de acidos grasos saturados.La sacarosa y la fructosa tienen mayor efecto en el aumentode los lipidos en la sangre, en particulartriacilgliceroles, que otros carbohidratos. 41. An no se entiende por completo el motivo del efecto de decremento del colesterol, de los cidos grasos poliinsaturados. No obstante, est claro que uno de los mecanismos comprendidos es la regulacin ascendente de los receptores de LDL por cidos grasos poliinsaturados y monoinsaturados en comparacin con los saturados, lo que causa un incremento del ndice catablico de LDL, la principal lipoprotena aterognica 42. Ms an, los cidos grasos saturados suscitan la formacin de partculas de VLDL de menor tamao que contienen relativamente ms colesterol, as como los tejidos extrahepticos, las utilizan a un ndice ms lento que las partculas de mayor tamao, tendencias que pueden considerarse aterognicas. 43. El estilo de vida afecta las cifrassricas de colesterol Otros factores que se considera que participan en la cardiopatia coronaria son presion arterial alta, tabaquismo, genero masculino, obesidad (en especial obesidad abdominal), falta de ejercicio y consumo de agua blanda en contraposicion con dura. Los factores relacionados con aumento de los AGL plasmaticos seguido por incremento del gasto de triacilglicerol y colesterol hacia la circulacion en VLDL son el estres emocional y el consumo de cafe. 44. Las mujeres premenopusicas parecen estar protegidas contra muchos de estos factores perjudiciales y se cree que esto se relaciona con los efectos beneficiosos de los estrgenos. Hay una relacin entre el consumo moderado de alcohol y una incidencia mas baja de cardiopatia coronaria 45. Esto tal vez se deba al aumento de las concentraciones de HDL producidas por incremento de la sintesis de apo A-I y cambios de la actividad de la proteina de transferencia de colesteril ester. Se ha afirmado que el vino tinto es en particular benefico, quiza debido a su contenido de antioxidantes. 46. El ejercicio regular aminora la LDL plasmtica, pero aumenta la HDL. Las cifras de triacilglicerol tambin se reducen, debido ms probablemente a incremento de la sensibilidad a la insulina, que aumenta la expresin de lipoprotena lipasa 47. Los trastornos primarios de las lipoprotenasplasmticas (dislipoproteinemias) sonhereditarios Los defectos hereditarios del metabolismo de lipoproteinaconducen ala enfermedad primaria dehipolipoproteinemia o hiperlipo proteinemia Ademas, las enfermedades como la diabetes mellitus, elhipotiroidismo, la enfermedad renal (sndrome nefrotico) yla aterosclerosis, se relacionan con modelos delipoproteinas anormales secundarios que son muy similaresa una u otra de las enfermedades hereditarias primarias. 48. Casi todas las enfermedades primarias se deben a un defecto a una etapa de formacin, transporte o destruccin de lipoprotena No todas las anormalidades son perjudiciales