M.A.Urtasun - 2011

Colesterol y enfermedad cardiovascular

Novedades 2011

Esta presentación acompañó una actualización sobre

dislipemia y enfermedad cardiovascular realizada en

mayo de 2011.

La información brindada debe integrarse a los

conocimientos generales sobre el tema.

Se recomienda asimismo la consulta de la bibliografía

original citada.

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Dosis alta vs baja de estatinas

en prevención secundaria

M.A.Urtasun - 2011

Partiendo de los beneficios comprobados de usar una dosis

estándar de estatinas en los pacientes con enfermedad coronaria

comprobada u otras situaciones con riesgo CV equivalente

(prevención secundaria) , se han realizado varios estudios para

evaluar el beneficio adicional de utilizar una dosis máxima de

estatinas en lugar de una dosis estándar en todos estos pacientes.

Se presentan los resultados del más reciente de estos trabajos (el

estudio SEARCH) y de un meta-análisis que resume la

información disponible a la fecha.

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Lancet 2010;376: 1658

SEARCH

12.064 ptes c/IAM previo Simvastatina 80 mg vs 20 mg

Ambos sexos, 18-80 años Muerte CV / IAM / ACV / Revasc.*

LDL >175 ó LDL >135 (c/estatinas) Seguimiento: 6,7 años *

25,7%24,5%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

Simvastatina 80 mg/d Simvastatina 20 mg/d

Mu

ert

e C

V +

IA

M +

AC

V +

Re

va

sc

n.s.

Riesgo de miopatía:

Simva 20: 2 casos (0,03%)

Simva 80: 53 casos (0,9%)

* El endpoint principal y la duración del seguimiento se ampliaron luego de iniciado el ensayo.

LDL = 13,5 mg/dl

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Estudio SEARCH

Se observa que la dosis alta de simvastatina sólo produjo un

descenso adicional de 13,5 mg/dl en el C-LDL, sin diferencia

significativa en los eventos cardiovasculares.

Comentarios:

- Se podría tomar como “dosis estándar” de simvastatina en

prevención secundaria la de 40 mg/d utilizada en el Heart

Protection Study (Lancet 2002; 360: 7) en lugar de los 20 mg/d de

este estudio.

- La FDA emitió en junio 2011 un alerta sobre el riesgo de miositis

con el uso de la dosis de 80 mg/día de simvastatina. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm258384.htm

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Meta-análisis de ensayos de estatinas (2010)

Analiza dosis alta vs baja en 5 trials (39.600 ptes), incluyendo al SEARCH:

• C-LDL 20 mg/dl

Lancet 2010;376: 1670

Dosis

altas*

Dosis

bajas*RAR * RRR

NNT *

(5,1 años)

Eventos vasculares totales 19,3% 22,3% 3,0%15 %

(11-18)34

(27-46)

Muerte coronaria + IAM no fatal 8,7 % 10 % 1,3%13 %

(7-19)

79

(54-143)

Revascularización 11,4% 13,9% 2,5%19%

(15-24)

40 (32-54)

ACV isquémico 2,9% 3,4% 0,5%16 %

(5-26)

215 (124-804)

Muerte coronaria 3,2 % 3,5% 0,3%7 %

n.s.n.s.

*Calculado a partir de los datos publicados

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Meta-análisis de ensayos de estatinas (2010)

Lancet 2010;376: 1670

El efecto beneficioso de la dosis alta de estatina estuvo presente con

cualquier valor de LDL basal !!

En mg/dl

<80

80-100

100-115

115-135

>135

No se analizó el riesgo total de miopatía con las distintas dosis de

estatinas utilizadas.

Solamente se informa el aumento del riesgo de rabdomiólisis con las

dosis elevadas = 4/10.000 pacientes tratados.

Además de las estatinas:

¿para qué sirven los otros hipolipemiantes?

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La importancia del punto de vista al evaluar tratamientos…

¿En qué punto de esta escala estamos actuando?

• No alcanza con modificar los valores de lípidos!!

• Para recomendar un tratamiento debemos tener evidencia debeneficio clínicamente significativo…

Lipoproteína Ateroma Corazón Individuo Población

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ClaseResultados comprobados

en ensayos clínicos

Estatinas↓ Mortalidad total y coronaria,

↓ eventos coronarios, stroke

Secuestrantes de

ácidos biliares

↓ Mortalidad coronaria y

eventos coronarios

Ácido nicotínico↓Eventos coronarios y

posiblemente mortalidad

Fibratos↓ Eventos coronarios

No ↓ mortalidad

EzetimibeNO HAY datos de beneficio clínico

No reduce el grosor miointimal carotídeo (NEJM 2009; 361:2113)

¿Qué han demostrado los distintos hipolipemiantes?

¿Cuál es la eficacia de los fibratos?

Meta-análisis: 10 ensayos, 36.500 participantes

Clofibrate/Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate vs Placebo

Am Heart J 2007; 154: 943

Todas las drogas

Reducción del 22% de

IAM no fatal, sin afectar la

mortalidad cardiovascular.

El aumento de mortalidad

“no-cardiovascular” se

atribuyó al clofibrate.

¿Cuál es la eficacia de los fibratos?

Meta-análisis:

Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate vs Placebo

Am Heart J 2007; 154: 943

Sacando los trials

de clofibrate

Sigue sin haber impacto

alguno en mortalidad

cardiovascular ni total.

Después de este meta-análisis sobre fibratos del año 2007, se

publicó el estudio ACCORD Lipid, que evaluó la combinación de

estatinas con fenofibrate o con placebo en pacientes diabéticos…

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NEJM 2010;362: 1563

ACCORD Lipid

5518 ptes c/DBT 2 +(ECV ó Eq) (Fenofibrate* ó Placebo) + Simva

Ambos sexos, 40-79 años Muerte CV / IAM / ACV

LDL 60-180 y HDL <50/55 Seguimiento: 4,7 años

* Con VFG >50: 160 mg/d; VFG 30-50: 54 mg/d. Simva 20-40 Dosis promedio=22 mg/d

11,3%10,5%

0%

5%

10%

15%

20%

Fenofibrate + Simva Placebo + Simva

Mu

ert

e C

V +

IA

M +

AC

V

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n.s.

LDL = -1,1 mg/dl

HDL = +0,7 mg/dl

TG = -22 mg/dl

Efectos adversos:

Miopatía: 0,4 vs 0,3% (n.s.)

↑Enz Hep: 1,9 vs 1,5% (n.s)

↑ Creat: 0,17 vs 0,11 mg/dl (p<0,05)

¿Eficacia mayor en el subgrupo

conTG > 204 y HDL < 34?

End point 1º: 12,4vs17,3% (↓29%)

(Test de heterogeneidad p=0,057)

El agregado de fenofibrate a la estatina no produjo beneficios

clínicos en estos pacientes diabéticos tipo 2, con enfermedad

coronaria comprobada (o riesgo cardiovascular equivalente).

El análisis de subgrupos plantea la hipótesis de eficacia limitada al

grupo con valores de triglicéridos más elevados y de colesterol

HDL más bajos. Esta hipótesis debería estudiarse en otro ensayo.

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M.A.Urtasun - 2011

Seguridad de la asociación de estatinas con fibrates

• Estudio observacional retrospectivo sobre > 500.000 pacientes.

• Midió internación por: rabdomiólisis, falla renal, daño hepático y pancreatitis.

Incidencia x 100.000

pacientes-añoEstatinas Fenofibrate Gemfibrozil

Estatina +

Fenofibrate

Estatina +

gemfibrozil

Rabdomiólisis 3,3 2,8 9,6 15,0* 20,7

Falla renal 108,9 147,9* 183,0* 226,4* 249,6

Daño hepático 8,6 13,9 0 11,2 20,7

Pancreatitis 45,8 125,4* 86,5 157,9* 83,1

* Incidencia ajustada significativamente mayor que la de estatinas solas (p<0,05).

Am J Cardiol 2010;106: 1594

¿Cuál es el papel del ác. nicotínico?

STOCKHOLM (1988):

[Clofibrate+nicotínico] vs control en 549 post-IAM

A 5 años: disminuyó la mortalidad total

CLAS (1990):

[Ac.Nic (3-12 g)+Colestipol (30g)] vs Placebo en 162 varones con by-pass coronario

A 4 años: regresión o menor progresión de ateromas

ARBITER 2 (2004):

[Ac.Nic (1 g)+Estatina] vs [Placebo+Estatina] en 167 ptes con enfermedad coronaria y C-HDL <45

A 1 año: menor engrosamiento miointimal carotídeo.

¿Cuál es el papel del ác. nicotínico?

• No hay estudios de la magnitud de los de estatinas o fibratos: no se pueden precisar beneficios y riesgos (hay 2 trials grandes en curso de niacina + estatina con endpoints clínicos).

• Los estudios son en prevención secundaria

• La tolerancia es regular

• Tiene las contraindicaciones de la estatinas.

La utilidad propuesta sería:

• Uso en combinación con estatina (vigilar miositis) en paciente de muy alto riesgo, con C-LDL en meta y C-HDL bajo.

• Dosis: 0,5g por la noche; subir 0,5 g/mes hasta 2g máximo.

¿Cuál es el efecto del ezetimibe?

Eficacia:

Sobre los lípidos en sangre:

• Al agregar ezetimibe el C-LDL baja un 20-25% adicional.

Sobre las placas ateroescleróticas:

• Dos estudios muestran que NO REDUCE el grosor miointimal carotídeo.

Sobre eventos clínicos:

• NO HAY estudios sobre variables clínicamente relevantes.

Seguridad:

• No se confirmó en otros estudios el ↑cáncer reportado en el estudio SEAS.

Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC)

Dos estudios :

El ENHANCE (NEJM 2008; 358: 1431) comparó ezetimibe (10mg/d) con placebo,

ambos combinados con una dosis máxima de simvastatina (80 mg/día).

El C-LDL bajó un 27% pero no hubo diferencia en el GMIC.

El ARBITER-6-HALTS (NEJM 2009; 361:2113) comparó niacina LP (h 2 g/d) vs

ezetimibe (10 mg/d), ambos combinados con estatina suficiente para LDL <100.

Niacina: LDL ↓12% HDL ↑17% Ezetimibe LDL ↓ 21% HDL ↓ 6%

Niacina LP redujo el GMIC; no hubo cambios con ezetimibe.

UNA SORPRESA!

• Análisis post-hoc: en el grupo ezetimibe, a mayor ↓C-LDL hubo ↑GMIC (¿?!!).

Este efecto no apareció en el grupo niacina.

• Mecanismo hipotético: el Ezetimibe no sólo inhibe el transporte de colesterol en el

intestino sino en otros puntos del metabolismo lipídico que podrían reducir el

“circuito reverso” del colesterol HDL.

• Como fue un hallazgo no planeado en un estudio pequeño (208 pacientes) que

además se detuvo prematuramente (por demostración de eficacia del ac. nicotínico),

es un dato preliminar que debe ser testeado formalmente.

Mientras tanto: sigue sin haber evidencia convincente a nivel clínico o

vascular de los beneficios del ezetimibe.

Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC)

NEJM 2009; 361:2113

¿Qué hacer si hay intolerancia a las estatinas

en pacientes con enfermedad cardiovascular?

Alternativas cuando hay intolerancia a estatinas

• Revisar: interacciones / hipotiroidismo / nefro o hepatopatía

• Dosis bajas de estatina: resuelta la miopatía, iniciar Simva 2,5 mg día por medio, y subir lentamente. Un 57% toleró dosis bajas de Simva (promedio 4 mg/d) con ↓LDL de 26%.

Europ J Intern Med 2010; 21: 293.

• Uso intermitente: resuelta la miopatía, iniciar Rosu 5 o 10 mg, dos veces por semana. El 80% lo toleró, con ↓ LDL de 26%.

Am J Cardiol 2008;101: 1747.

• Otra experiencia de uso intermitente: Rosuvastatina 10 mg una vez por semana, el 74% lo toleró y ↓ LDL 23%.

Am J Cardiol 2009;103: 393.

• Cambio de estatina: la Prava y la Fluvastatina tienen el menor riesgo de miopatía.

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Conclusión: Drogas en prevención secundaria

• Dosis estándar de estatina para todos los pacientes con ECV,

independientemente del nivel de LDL basal:

(Lova, Prava y Fluva = 40 Simva = 40 Atorva= 10 Rosu= 5)

• Buscar LDL < 80 utilizando dosis altas de estatinas, según tolerancia:

(Atorva = 80 ó Rosu = 40 . La FDA limitó el uso de 80 mg/d de Simva.)

• Intolerancia a estatinas: - cambio a Prava o Fluva

- retomar con dosis muy bajas y titular

- Rosu 1 o 2 veces por semana

• Si no alcanza con estatina: - combinar con niacina LP

- combinar con colestiramina

- combinar con fibrates

- combinar con ezetimibe ?

Algunos no

recomiendan

tratamiento

combinado

Drogas en prevención primaria

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¿Las estatinas reducen la mortalidad en prevención

primaria de pacientes con alto riesgo CV?

Arch Intern Med 2010; 170: 1024

• Meta-análisis estatina vs placebo/control en prevención primaria.

• 11 trials con 65.229 pacientes seguidos en promedio durante 3,7 años.

• La reducción de mortalidad fue del 9%, estadísticamente no significativa:

RR = 0,91 (IC 95%: 0,83-1,01)

• Sin evidencia estadística de heterogeneidad.

• Sin evidencia de sesgo de publicación.

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¿Las estatinas reducen la mortalidad en prevención

primaria de pacientes con alto riesgo CV? (2)

Interpretando el meta-análisis:

• El ↓ 9% de mortalidad total (ns) es similar al ↓ 10% en mortalidad total

hallada en prevención secundaria ,pero con menor beneficio absoluto.

“Estos hallazgos deberían hacernos reflexionar sobre la práctica común

de prescribir estatinas para prevención primaria, particularmente para

los pacientes de riesgo más bajo. Las drogas indicadas a pacientes

asintomáticos para toda la vida deberían lograr que la gente se sintiera

mejor o viviera más tiempo. Estos estudios sugieren que prescribir

estatinas en personas asintomáticas sin enfermedad coronaria no

cumple ninguno de estos criterios.”

Redberg RF. Ann Intern Med 2011; 154: (Apr 19)

M.A.Urtasun - 2011

Conclusión: Hipolipemiantes en prevención primaria

Indicar a todos medidas no farmacológicas (dieta, ejercicio, TBQ)

Evaluar riesgo:

• Si C-Total >320 mg/dl ó C-LDL >240 ó Tot/HDL >8 alto riesgo

• Para el resto: calcular el riesgo CV con una tabla apropiada.

Drogas:

• Para alto riesgo: dosis estándar de estatina a todos los pacientes

independientemente del nivel de LDL basal:

(Lova, Prava y Fluva = 40 Simva = 40 Atorva= 10 Rosu= 5)

• NO se busca una meta de C-LDL determinada.

• NO se usan drogas no-estatina, solas ni combinadas.

• Para riesgo moderado y bajo (< 20% a 10 años) las normas de

muchos países recomiendan no usar drogas, no importa el valor

de C-LDL (p.ej. Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido, etc.)

M.A.Urtasun - 2011

Muchas gracias