ASMA Y EXACERBACIÓN Diana Carolina Giraldo Santa Médica Pediatra 2014.
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Control del asma: de la teoría a la práctica clínica
José Pablo Gutiérrez Schwanhauser
Pediatra - Neumólogo
Asma es un síndrome clínico caracterizado por un aumento de la respuesta del árbol traqueo bronquial a una variedad de estímulos. Los síntomas predominantes son disnea paroxística, sibilancias y tos, que pueden variar de leves y casi indetectables a formas severas y refractarias (status asthmaticus). La manifestación primaria de la hiperreactividad es una obstrucción variables de las vías aéreas. Esta puede tener fluctuaciones espontáneas en la severidad de la obstrucción, mejoría sustancial con el uso de broncodilatadores o esteroides o un aumento de la obstrucción causada por otros medicamentos.
Asma: definición
Component 3: Component 3: Pharmacologic TherapyPharmacologic Therapy
Environmental risk factors (causes)Environmental risk factors (causes)
INFLAMMATIONINFLAMMATION
AirwayAirway Airflow Airflow hyperresponsivenesshyperresponsiveness limitation limitation
PrecipitantsPrecipitants
Adapted with permission from Stephen T. Holgate, M.D., D.Sc.Adapted with permission from Stephen T. Holgate, M.D., D.Sc. Symptoms Symptoms
Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways.Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways. A key principle of therapy is regulation of chronic airway inflammation.A key principle of therapy is regulation of chronic airway inflammation.
Genes
Asma
• Enfermedad descrita por los síntomas producto de:
• Inflamación de la vía aérea• Grados variables de obstrucción de las
vías aéreas• Hiperreactividad bronquial• Hipersecreción bronquial• Hipertrofia de músculo liso• Componente genético • Resistencia selectiva a medicamentos
La prevalencia del asma está aumentando al ritmo más elevado en los niños
Tendencias en prevalencia de asma, por edad, en EE.UU. (1985–1996)
1. Braman SS. Chest 2006; 130: 4S–12S.
Edad (años)<1818 - 4445 - 6465+Total (toda edad)
80
70
60
50
40
30
2085 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96
Tasa/1
,000 p
ers
on
as
Años
• La Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma - GINA) define que el control clínico del asma es:1
• Las directrices de tratamiento brindadas por la GINA para niños > 5 años son idénticas a las recomendaciones para adultos1
Metas del manejo del asma:Control definido por directrices
1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Revised Edition 2007.
• Ausencia de síntomas diurnos (dos o menos/semana)
• Sin limitaciones de actividades diarias, ejercicio incluido
• Sin síntomas nocturnos ni despertarse por el asma
• Sin necesidad (dos veces o menos/semana) de tratamiento de alivio
• Función pulmonar normal o casi normal Sin exacerbaciones
Evaluación del control del asma
• Es importante detectar tempranamente la pérdida de control del asma:1
• Permite administrar una terapia profiláctica eficaz antes que se manifiesten los síntomas
• Permite determinar la dosis mínima eficaz de tratamiento
• Se usan herramientas de evaluación de asma para vigilar su control y detectar exacerbaciones antes que se alteren los parámetros funcionales y aparezcan los síntomas1
• Existen varios retos cuando se evalúa el control del asma en niños:2
• La selección de medidas significativas para evaluar los síntomas• La poca correlación entre los síntomas informados por los sujetos
o bien por los padres y por el niño
1. Magnan A. Respir Med 2004; 98: S16–S21. 2. Liu A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817–825.
Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5
Educación sobre asmaControl ambiental
Agonista 2 acc. rápida, si necesario
Agonista 2 de acción rápida, si se necesita
Opciones de controlador
Escoger uno Escoger uno Añadir uno o más
Añadir uno o más
ICS inhalado a dosis baja
ICS a dosis baja másagonista 2 de acción prolongada
ICS a dosis media o alta más agonista 2 acción prolongada
Glucocorticosteroide oral (dosis mínima)
Modificador de leucotrienos*
ICS a dosis media o alta
Modificador de leucotrienos
Tratamiento anti-IgE
ICS a dosis baja másmodificador leucotrienos
Teofilina de liberación sostenida
ICS a dosis baja más teofilina liber. sostenida
Opción preferida
* Antagonistas de receptores o inhibidores de síntesis
1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Revised Edition 2007.
Manejo escalonado del asma
• La mayoría de los pacientes consideran que tienen controlada su asma
Control del asma en los niños: El estudio Percepción y Realidad del Asma en Europa (Asthma Insights and Reality in Europe - AIRE)
1. Rabe KF et al. Eur Resp J 2000; 16: 802–807.
SP: severa persistente; MOP: moderada persistente; LP: leve persistente; LI: leve intermitente;
Bien/completamente controlada Algo controlada Controlada poco o nada
100
75
50
25
0
Pacie
nte
s %
SP MOP LP LINiños
SP MOP LP LIAdultos
• Sin embargo, en total, solo el 5.3% de todos los pacientes (5.1% de adultos y 5.8% de niños) cumplió todos los criterios de control de asma
Los padres subestiman el nivel de control del asma de sus hijos
Síntomas diurnos de asma
Síntomas nocturnos de
asma
Uso de medicina de rescate
Visitas a clínica / emergencias
Hospitalizaciones
Uso de medicación preventiva
1. Halterman JS et al. Ambulatory Paed 2003; 3: 102–105.
80 7882 84
7873
64
76
6570
7681
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Pad
res q
ue in
form
an
bu
en
con
trol (%
)
No diarioDiario ≤2×/semFrec. No diarioDiario <3 ≥3 0 ≥1 Sí No
1. Neffen H et al. Pan American J Public Health 2005; 17: 191–197.
Pacie
nte
s (
%)
7 5 5
61
79
49
75
48
41110
055 7
0
20
40
60
80
AIRLA Total SeveraPersistente
ModeradaPersistente
Leve Persistente
Leve Intermitente
Corticoster. inhalados Medicinas de alivio rápidoCombinación
Uso de medicamentos en manejo del asma en niños: América Latina
Uso de medicamentos para el asma en Europa
Uso de agonistas 2 y uso actual de terapia de ICS, según la severidad de los síntomas.
SP: Severa persistente; MOP: Moderada persistente: LP: Leve persistente; LI: Leve intermitente
Agonista 2
Corticosteroide inhalado
Paci
ente
s %
0
20
40
60
80
100
SP MOP LP LI
Niños Adultos
SP MOP LP LI
1. Rabe KF et al. Eur Resp J 2000; 16: 802–807.
Evaluación del control de los síntomas:La Prueba de Control del Asma Infantil (The Childhood Asthma Control TestTM)
Monoterapias:Terapias inhaladas frente a
terapias orales en niños
El estudio MOSAIC: FP comparado con montelukast en niños con asma
El estudio MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children)
0.0361.050.92Calidad de vida global
0.003-25.4-22.7Días usando agonista de receptores β, %
0.0042.70.6FEV1, % del predicho
Valor pFPMontelukast
Cambio con respecto a valor basal
1. Garcia Garcia ML et al. Paediatrics 2005; 116: 360–369.
FP comparado con MON para tratar a niños con asma
1. Ostrom NK et al. J Pediatr 2005; 147: 213–220.
Cambio medio en parámetro final
MON FP Valor p
FEV1 (%) 4.60 10.6 0.002
PEF matutino (L/min) 23.0 39.9 0.004
PEF vespertino (L/min) 20.4 35.5 0.02
Puntaje síntomas de asma nocturna
-0.19 -0.40 <0.001
Uso total de albuterol (boc./día) -1.23 -1.43 0.018
Uso nocturno de albuterol (boc./día)
-0.21 -0.39 <0.001
% días sin medicina de rescate 35.0 45.1 0.002
FP comparado con MON para tratar a niños con asma
Media basal
Media ajustada MON
Media ajustada FP
Valor p
Días promedio asma controlada/semana
2.2 5 4.3 <0.0001
Puntaje total en cuestionario de
control de asma
0.96 0.59 0.76 0.0009
FEV1/FVC (%) 80.1 82.2 79.0 <0.0001
PEF matutino (L/min) 307.6 334.2 324.8 0.0002
R5 (kPA/L/s) 0.64 0.60 0.63 0.0027
AX (kPA/L) 1.60 1.25 1.53 0.0003
eNO (ppb) 39.5 20.6 30.9 0.0028
1. Zeiger RS et al. J Clin Immunol 2006; 117: 45–52.
Respuesta de control de asma a FP y MON
Terapias combinada en el control óptimo del asma
TOTAL CONTROL achieved withsustained treatment
Patients (%) Seretide Phase II
Seretide Phase I
FP Phase II
FP Phase I
GOAL Study
44%
29%
50%
16%
28%
40%
20
80
60
40
0Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
WELL CONTROLLED asthmaachieved with sustained treatmentPatients (%) Seretide Phase II
Seretide Phase I
FP Phase II
FP Phase I75%
62%
78%
47%
60%
70%
GOAL Study
20
80
60
40
0Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
WELL CONTROLLED asthma achievedat a lower steroid dose with Seretide
0
Patients (%)WELL CONTROLLED in Phase I Seretide 500
Seretide 250
FP 500
FP 250
Seretide 100FP 100
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
GOAL Study
20
80
40
60
TOTAL CONTROLEffect of adding oral corticosteroids
20
80
0
60
40
Patients (%)
+6%
+5%
+5%
GOAL Study
Seretide and oral corticosteroidsSeretide Phase
IIFP Phase
II Seretide Phase I
FP Phase I
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
WELL CONTROLLED asthmaEffect of adding oral corticosteroids
20
80
100
0
60
40
Patients (%) Seretide Phase II
FP Phase II Seretide Phase
IFP Phase
I
Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)
GOAL Study
Seretide and oral corticosteroids
+4%
+7%
+5%
+10%
+9%
+7%
El estudio CONCEPT
Estudio CONCEPT
Clin Thera.2005;27:393-406
Estudio CONCEPT
Clin Thera.2005;27:393-406
Estudio CONCEPT
Clin Thera.2005;27:393-406
Estudio CONCEPT
Clin Thera.2005;27:393-406
Estudio CONCEPT
Clin Thera.2005;27:393-406
Estudio CONCEPT: Días libres de síntomas
Clin Thera.2005;27:393-406
Estudio CONCEPT: Exacerbaciones
PAA 0.18 vs 0.33 P = 0.008
El estudio PEACE
Justificación del PEACE
• A pesar de las recomendaciones de directrices sobre la terapia en el asma, los medicamentos orales no esteroideos son tratamientos de primera línea ampliamente usados para muchos niños, independientemente de la severidad o nivel de control
• En América Latina, del 37% de los pacientes que informaron tomar un medicamento recetado para el asma para reducir la inflamación de las vías aéreas, sólo el 6% estaban usando un ICS
• Los datos sobre recetas en los EE.UU. indican que a muchos niños se les receta MON, ICS o SFC como tratamiento de primera línea, independientemente de la severidad o del control
1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..
Diseño del estudio PEACE
• Se valoraron los cambios en función pulmonar, síntomas de asma y uso demedicinas de rescate, con respecto a los valores basales
1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..
SFC 50/100 µg BID mástableta de placebo QD
MON 5 mg QD másDiskus de placebo QD
Prueba Seguimiento
Visitas (semanas)-2 semanas 0 2 4 8 12 +2 semanas
Estudio PEACE: población de pacientes
• Varón o mujer, edades entre 6 y 14 años
• Diagnosticados con asma hace al menos 6 meses
• Han utilizado agonistas 2 de acción breve en los últimos 3 meses
• Al menos 4 recetas de cualquier medicamento para el asma en los últimos 12 meses
• FEV predicho de 55–80%
• Reversibilidad demostrada ≥12%1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..
Estudio PEACE: población de pacientes aleatorizados para el tratamiento• FEV1 dentro del 15% del valor en la visita 1
Y
• Uso de salbutamol para tratar los síntomas de asma en al menos 4 de los últimos 7 días
O
• Un puntaje de síntomas de 2 (indicador de síntomas al menos moderados) o más en los últimos 7 días
1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..
Estudio PEACE: datos demográficos y características basales de los pacientes
1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..
Característica SFC (n=281) MON (n=267)
Edad en años, media (DE) 9.3 (2.15) 9.3 (2.12)
Varón, n (%) 156 (56) 179 (67)
Datos de tarjeta de diario, media (DE):*–PEF matutino (L/min)– % predicho de PEF matutino– % de días sin síntomas– % de noches sin despertarse– % de días sin medicam. de rescate
216.0 (72.6)74.4 (17.8)16.8 (26.5)69.3 (32.8)13.4 (21.2)
214.0 (67.1)74.3 (17.1)15.3 (22.2)66.0 (32.8)11.3 (20.0)
Función pulmonar, media en consulta basal (DE):– FEV1 (L)
– % predicho de FEV1
– % de reversibilidad en FEV1
1.49 (0.43)72.9 (6.8)26.0 (14.0)
1.48 (0.43)72.9 (6.9)26.3 (12.2)
*En los últimos 7 días del período inicial de prueba
Datos primarios: PEF matutino en 12 semanas
• En las semanas 1–12, el cambio medio ajustado con respecto al valor basal en el PEF fue de 45.8 (2.82) L/min en el grupo de SFC y de 28.7 (2.86) L/min en el grupo de MON, lo que indica una diferencia de tratamiento de 17.16 (4.03) L/min, p<0.001
200
220
240
260
280
300
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Semanas
PEF m
atu
tin
o
(L/m
in)
SFC
MON
1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008.
Días sin síntomas y sin rescate y noches sin despertarse: SFC comparado con MON
1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008.
SFC:MON
Razón de ventaja
95% IC Valor p
% períodos de 24h sin síntomas
1.74 1.07, 2.82 0.025
% períodos de 24h sin rescate
3.24 2.09, 5.02 <0.001
% noches sin despertarse 2.33 0.73, 7.47 .0154
Medidas de calidad de vida específicas del asma en niños: SFC comparado con MON
1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008.
• En ambos grupos se observó una mejora media con respecto al puntaje basal de ≥0.5 (diferencia mínima importante) para calidad de vida relacionada específicamente con el asma
• La diferencia entre tratamientos para el cuestionario Paediatric Asthma Quality of life Questionnaire (PAQLQ) no fue significativa
• Para el cuestionario Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire (PACQLQ), la mejora fue significativamente mayor en el grupo de SFC (p=0.028)
Porcentaje de pacientes con asma controlada: SFC comparado con MON
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
% p
acie
nte
s c
on
trola
dos
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Semanas
SFC
MON
1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..
Tasa media de exacerbaciones en 12 semanas: SFC comparado con MON
1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008..
0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4
SFC
MON
Sem
an
as1
–12
Tasa media de exacerbaciones
Se define una exacerbación como un empeoramiento del asma que requiera: visita a la sala de emergencias, hospitalización, visita no programada al consultorio que requiera tratar con corticosteroides sistémicos o salbutamol nebulizado, >12 bocanadas al día de salbutamol ó >10 bocanadas de salbutamol en 2 días seguidos
p<0.001(razón SFC/MON : 0.40; 95% IC: 0.29, 0.57)
Estudio PEACE: exacerbaciones
Eventos adversos más comunes experimentados durante el tratamiento en el estudio PEACE
1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008.
Eventos adversos, n (%)
SFC (n=281) MON (n=267)
Cualquier evento 155 (55) 153 (57)
Dolor de cabeza 66 (23) 72 (27)
Pirexia 24 (9) 18 (7)
Faringitis 17(6) 17 (6)
Tos 13 (5) 16 (6)
Rinitis alérgica 13 (5) 10 (4)
Nasofaringitis 14 (5) 8 (3)
Rinorrea 15 (5) 8 (3)
Sinusitis 9 (3) 13 (5)
Dolor abdominal 9 (3) 13 (5)
Eventos adversos serios informados en el estudio PEACE: SFC comparado con MON
• Ningún evento adverso serio informado con SFC
• 4 eventos adversos serios con MON• 2 durante el tratamiento, 1 antes del tratamiento y 1
después del tratamiento• 3 eventos se asociaron con exacerbaciones de asma y 1
con dengue• El investigador no valoró ninguno de ellos como
relacionados con el tratamiento
• En el grupo de MON, siete pacientes se retiraron debido a que su asma empeoró; pero ninguno se retiró en el grupo de SFC
• No se registró ninguna muerte durante el estudio
1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008.
SFC ofrece control óptimo del asma en niños: conclusiones
Los estudios PEACE CONCEPT y GOAL han demostrado que:
• La terapia en asma debe ser optimizada e individualizada
• SFC ofrece mejor control del asma, en comparación con MON o FP como monoterapia
• SFC es tolerado igual de bien que MON o FP solos
• La terapia combinada a dosis fija es superior al la terapia combinada ajustada variable
Resumen
• Según la definición de control total de asma de GINA, la mayoría de los pacientes tratados con SFC pueden lograr el control de su asma
• El control del asma se puede lograr con SFC a menor dosis de ICS y comparado con solo MON
• La terapia combinada SFC ofrece el beneficio de control del esteroide inhalado pero a menor dosis