Controversias en el tratamiento del cáncer de cabeza y...

Controversias en el tratamiento

del cáncer de cabeza y cuello

localmente avanzado Elvira del Barco Morillo

Forma de presentación más frecuente

Mal pronóstico

La enfermedad locorregional es el único lugar

de afectación en el 50% de los pacientes que

fallecen

La eficacia de tratamientos curativos pasa

por alcanzar control locorregional End point de estudios

Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado

TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR

TRATAMIENTOS SISTÉMICOS

QTI

CIRUGÍA

RDT QTRDT

RT-E

SOPORTE

ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO

Concomitante

Alternante

Sequential

Enfermedad localmente avanzada

Controversias

• Quimioradioterapia vs Bioradioterapia vs

Quimio- Bio-Rt

• Papel de la quimioterapia de inducción

• Deintensificación en HPV +

• Integración de nuevas terapias: Biología

molecular e inmunoterapia

Intensificación QuimioRadioterapia

Stages III and IV* SCC of: • oropharynx • hypopharynx • larynx (n=720)

R

Accelerated RT Cisplatin

Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB

Ongoing RTOG phase III trial (0522)

QUIMIO-RT vs BIO-RT

TTCC – 2007.01

QUIMIORT vs BIORT

Toxicidad aguda de la quimioradioterapia

Acute adverse effects: Grade ≥3

p<0.05

ns

Patients (%)

p<0.01

Wendt TG, et al. J Clin Oncol 1998;16:1318–1324

0 10 20 30 40 50 60

Xerostomia

Nausea/emesis

Leukopenia

Dermatitis

Mucositis

RT alone (n=140)

CRT (n=130)

Toxicidad tardía de la quimioradioterapia

Análisis de 203 pacientes sometidos a QRT de los estudios: TTOG 91-11, 97-03, 99-14

Paci

ente

s %

43%

13%

27%

12% 10%

50

Cualquier tipo de toxicidad tardía

Disfunción faríngea

SNG >2 años tras RT

Disfunción laríngea

Muertes

Machtay M et al. JCO 2008

Concurrente QTRT RT 70 Gy

Cisplatino 100 mg/m2 Días 1, 22, 43

(n = 171)

RT sola 70 Gy (2.0 Gy/sem. x 5 días /sem. )

por 7 semanas (n =171)

Glotis y Supraglotis resecables (N = 547)

Objetivo principal:

S. Libre de laringectomia

Inducción PF Cisplatino 100 mg/m2 Día 1

5-FU 1000 mg/m2 PC Días 1-5 2 ciclos cada 3 semanas

(n = 173)

3º ciclo de PF seguido de RT sola

Laringectomia Seguido de RT

RC o RP

EE

Progresión

Exclusión: T1 y T4 (si invasión > 1 cm en base de lengua o invasión del cartílago

Forasterier, 2013

RTOG 91-11

• La mediana de seguimiento: 10,8 años • Inducción y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone: hazard ratio [HR], 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.95; P = .02 Concomitant chemotherapy v RT alone: HR, 0.78; 95% CI, 0.78 to 0.98; P = .03

• Inducción y concomitancia eficacia similar (Supervivencia libre de Laringectomia) • Supervivencia global: no diferencias

Muertes NO atribuidas al cáncer de laringe > con QRTR. QTRT: 30,8%. QTI: 20,8%. RT: 16,9%

Forasterier, 2013

RTOG 91-11

QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN

Ventajas Desventajas MEJORA SUPERVIVENCIA

(MACH-NC): PF en 15 EC Sp 5años en un 2,4% (p=0.01)

Esquemas de tratamiento óptimo, con altas tasas de respuesta y

toxicidad manejable

Eficacia establecia en preservación de órganos

Predice R a RT y selecciona pacientes. Reduce la necesidad de Cx de rescate tras RT

Manejo de los síntomas temprano y rápido (trismus, disfagia, dolor)

Reduce el necesidad de intervenciones (traqueotomía urgente, PEG),

Mejora el estado nutricional y el PS

Es un tratamiento precoz de las metástasis a distancia

(beneficio en pacientes de alto R: T4, N2-3)

Prolonga la duración total de

terapia

Retrasa el inicio de la

definitiva con RT o CX

Toxicidad de la quimioterapia

Los efectos secundarios

pueden reducir o

comprometer la intensidad

de RT

Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia

de inducción como parte del tratamiento secuencial

Esquema de tratamiento óptimo para la inducción

TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mg/m2 Día 1 Cisplatino 75 mg/m2 Día 1

5-FU 750 mg/m2 PC, Días 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos

PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mg/m2 Día 1

5-FU 1000 mg/m2 PC, Días 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos

Localmente avanzado Irresecable (N = 439) QTRT (128 pacientes)

RT 66-70 Gy Cisplatino

100 mg/m2 Días 1, 22, 43

Sin Inducción

Cirugía de rescate si enfermedad residual antes o después de

RT

Estudio 2503 Grupo español de TTCC

OP: Tiempo al fracaso terapeutico * (Progresión, recurrencia, muerte, perdida por efectos adversos o no control local)

December 2002 and May 2007

PFS y TTF en la población por intención de tratamiento

Median (months) 7.9 7.9 8.2

TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.998; 95%CI, 0.767 to 1.300; p=0.9907

PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.949; 95%CI, 0.728 to 1.236; p=0.6952

TPF-CCRT PF-CCRT CCRT




(months)



PFS y TTF en la población por protocolo




(months)





(months)



DeCIDE: A phase III randomized trial of docetaxel (D), cisplatin (P), 5-fluorouracil

(F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2/N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)

Ezra E. W. Cohen, Theodore Karrison, Masha Kocherginsky, Chao H Huang, Mark Agulnik, Bharat Bhushan Mittal, Furhan Yunus, Sandeep Samant, Bruce Brockstein, Luis E. Raez, Ranee Mehra, Priya Kumar, Frank G. Ondrey, Tanguy Y. Seiwert, Victoria Meucci Villaflor, Daniel J. Haraf, Everett E. Vokes

N2/N3

TPF x 2 ciclos QTRT RT hiperfracionada +

DFHX

QTRT RT hiperfracionada +

DFHX

5 days of Docetaxel (25 mg/m2), FU (600 mg/m2), hydroxyurea (500 mg BID), and RT (150 cGy BID) followed by a 9 day break

D (75 mg/m2), P (75 mg/m2), F (750 mg/m2 day 1-5)

400 pt

280 pt.

2004-2009

CohenEE, Karrison T, KocherginskyMet al. DeCIDE: A phase II randomized trial of docetaxel, cisplatin, 5FU induction chemotherapy in

patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2012;30(suppl 15):5500.

The PARADIGM trial: Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy

(sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial

Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G, Tishler R, Khuri F, Adkins D, Clark J, Sarlis N, Lorch J, Beitler JJ, Limaye S, Riley S, Posner M.

Estadio III/IV TPF x 3 ciclos

D (75 mg/m2), P (100 mg/m2), F (1000mg/m2 day 1-4) 330 pt. ESPERADOS 145 RECLUTADOS 08/04-12/08

NR

CR

DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5)

6 SEMANAS A1

CARBOPLATINO SEMANAL

RT (1-5) x7 SEMANAS. A2

CISPATINO SEMANA (1,4) RT ACELERADA BOOST (1-5)

6 SEMANAS. B

A

Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):257-64

75% 73%

TPF x 3

Localmente avanzado

irresecable (N =420)

QT-RT (PF x2)

RT- cetuximab

TPF x3

QT-RT (PF x2)

RT- cetuximab

C. Oral OroF. HipoF.

1, SG a 3 años entre Inducción vs No inducción

2, Toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX

Cetuximab/RT versus concomitant CT/RT with or without induction TPF in locally

advanced H&N squamous cell carcinoma. Toxicidad y eficacia (NCT01086826)

Toxicidad_ CT/RT vs Cet/RT (+/- IC)

Cumplimiento_ CT/RT vs Cet/RT (+/- IC)

Eficacia : Response Rate by concomitant

treatment:

CRT n=225

Cet/RT n=147

p value

Overall RR

181 (80.5%)

119 (80.5%)

Complete Response

76 (34%)

54 (36.5%)

NS

Partial Response

105 (46.5%)

65 (44%)

Stable Disease

8 (3.5%)

8 (5%)

Progressive Disease

36 (16%)

20 (13.5%)

CT/RT vs Cet/RT (+/- IC)

PFS OS

PFS and OS (ITT)

CT/RT vs Cet/RT (+/- IC)

Induction TPF

ORR 76%

Response rate G3-4 toxicity

G 3-4 toxicites during Concomitant Treatment

(IC vs no-IC)

Haematological Non haematological

* all Grade 2

Cumplimiento del tratamiento con RT (IC vs no-IC)

* 1 renal toxicity G2, 1 intestinal occlusion, 1 diarrhea G4, 2 Unk; § 1 Allergic reaction G3 (cetuximab)

Presented By Maria Ghi at 2014 ASCO Annual Meeting

Fallo Locoregional y a distancia

Fallo Locoregional Fallo a distancia

Locoregional progression, death related to disease without a documented progression or death from an unknown cause were considered loco-regional failure (RTOG criteria)

(IC vs no-IC)

Univariate and multivariate analysis

NO

Oropharynx cancer: PFS and OS (unplanned)

Progression Free Survival Overall Survival

*HPV analysis in progress

median PFS mo: 37.5 vs 33

median OS mo: 55 vs 46.5

52%

48%

63%

54%

(IC vs no-IC)

NON OPC: PFS and OS (unplanned)

(IC vs no-IC)

Progression Free Survival Overall Survival

median PFS mo: 23.5 vs 10.5

median OS mo: 33.5 vs 19

49.5%

37%

37.5%

26.5%

Por lo tanto

No hay diferencias en la toxicidad de campo grado 3-4, con similar eficacia y actividad

El cumplimiento del tratamiento es más favorable para la rama de CRT

Inducción con TPF es superior a RT concomitante sin inducción en RC, Control locorregional, PFS y OS con una tendencia positiva en la reducción de metástasis a distancia

El efecto beneficioso de la induccion puede ser diferente en función a la localizacion (negativo en orofaringe)

Qué pacientes se benefician de la QTI?

Gran volumen tumoral al diagnóstico

Sintomáticos

Mal pronóstico (no HPV)

Jóvenes sin comorbilidad

Con qué concomitar después?/ igual en

pacienetes que no R vs si respondedores?

CDDP en PC/CDDP semanal/Cetuximab ?

RT ± Cetuximab in HNC:

Phase III trial

Bonner JA et al. N Engl J Med 2006

Curran D et al. J Clin Oncol 2007

Bonner JA et al. Lancet Oncol 2010

Rosenthal D et al. 49th ASCO Meeting 2014

Actualización control locorregional. OROFARINGE. Status p16 y tratamiento

SELECIÓN DE PACIENTES HPV +

Treatment deintensification for HPV-asscociated Oropharyngeal Cancer

Cmelak A et al. 49th ASCO Meeting 2014

Progression-free survival and overall survival by RT dose

ECOG, E318 Fase 2 multicentrico Objetivo primario: PFS a 2 años Secundarios: supervivencia, respuestas, QOL, seguridad y biomarcadores

Treatment deintensification for HPV-asscociated Oropharyngeal Cancer

Cmelak A et al. 49th ASCO Meeting 2014

Best outcome for < T4, T1-N2b, < 10 Pack/years

SELECCIÓN MOLECULAR

TCGA consortium. Nature 517, 576-582 (2015)

Candidate therapeutic targets and driver oncogenic events

Nuevo paradigma

Necesidad de tejido tumoral

Necesidad de rebiopsiar

Tratamiento personalizado

Inmunoterapia en SCCHN. Expresión de PD-L1

HPV +: 50-70% HPV –: 30-40%

Sinergia Cetuximab con proteínas de control inmunológico durante la presentación

antigénica

Ensayos en localmente avanzado y adyuvancia

• A Phase Ib Trial of Concurrent Cetuximab (ERBITUX®) and Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) With Ipilimumab (YERVOY®) in Locally Advanced Head and Neck Cancer

• Ipilimumab, Cetuximab, and Intensity-Modulated Radiation Therapy in Treating Patients With Previously Untreated Stage III-IVB Head and Neck Cancer

• Immunotherapy With MK-3475 in Surgically Resectable Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

clinicaltrials.gov Mayo 2015

Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento: CONTROL LOCORREGIONAL

Los resultados de la QTRT y la RT-E (a excepción de HPV+) continúan siendo muy pobres

TPF seguida de RT concomitante en comparación con RT concomitante sola mejora el

CLR, SLP y SG de algunos tumores PERO el efecto beneficioso de la induccion puede

ser diferente en función a la localización (negativo en orofaringe) y del tratamiento

concomitante

La inducción y la concomitancia no deben considerse entidades separadas

Estudios aparentemente negativos podrían tener más valor si se hubiera evitado la

toxicidad y tenido en cuenta HPV SELECCIÓN PACIENTES en EC y ASISTENCIAL

Morbilidad

Localización

Estatus HPV y tabaco

Molecular

Integración de AcMo contra EGFR, nuevos fármacos y la inmunoterapia en los esquemas

que incorporan QTI y RT

CONCLUSIONES

Elvira del Barco Morillo [email protected]

IBSAL. HUSA

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