Córdoba, 22 de octubre de 2014Córdoba, 22 de octubre de 2014Prof. Francisco ZaragozáProf. Francisco Zaragozá

Catedrático de FarmacologíaCatedrático de FarmacologíaVocal Nacional de Investigación y Docencia del CGCOFVocal Nacional de Investigación y Docencia del CGCOF

MEDICAMENTOS MEDICAMENTOS

BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES. BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES.

MITOS Y REALIDADESMITOS Y REALIDADES

EL FARMACÉUTICO Y LA EL FARMACÉUTICO Y LA INNOVACIÓNINNOVACIÓN

La innovación es imprescindible en materia La innovación es imprescindible en materia de medicamento.de medicamento.

El farmacéutico tiene una gran El farmacéutico tiene una gran responsabilidad:responsabilidad:

- Proporcionando ideas- Proporcionando ideas

- En plan formativo- En plan formativo Las perspectivas profesionales demandan Las perspectivas profesionales demandan

actualización permantente. actualización permantente.

EL MEDICAMENTO Y SU EL MEDICAMENTO Y SU FUNCIÓN EN LA SOCIEDADFUNCIÓN EN LA SOCIEDAD

Es un instrumento para ser aplicado en el Es un instrumento para ser aplicado en el paciente.paciente.

Gracias a su empleo adecuado vivimos más y Gracias a su empleo adecuado vivimos más y mejor:mejor:

- Curan enfermedades- Curan enfermedades

- Cronifican algunas que eran hasta hace - Cronifican algunas que eran hasta hace poco mortales poco mortales

- Proporcionan confort- Proporcionan confort

- Alargan la vida y generan esperanza- Alargan la vida y generan esperanza

¿HACIA DÓNDE SE DIRIGE LA ¿HACIA DÓNDE SE DIRIGE LA I+D+I?I+D+I?

Cáncer: AcMo y moléculas pequeñasCáncer: AcMo y moléculas pequeñas Vacunas: oportunismoVacunas: oportunismo Campos poco exploradosCampos poco explorados

Mayoritariamente, hacia los productos Mayoritariamente, hacia los productos biológicos:biológicos:

- Observación de efectos tóxicos- Observación de efectos tóxicos

- Búsqueda de nuevos dianas: la bio-- Búsqueda de nuevos dianas: la bio-tecnologíatecnología

ANTECEDENTESANTECEDENTES

OpoterapiaOpoterapia Jalea RealJalea Real Extractos hepáticosExtractos hepáticos Gangliósidos: el problema del Gangliósidos: el problema del NevrotalNevrotal®®

Venenos de reptil: Venenos de reptil: ReptilaseReptilase®®

Insulina de cerdo: purificaciónInsulina de cerdo: purificación

Glándulas de aminalesGlándulas de aminales CorticoidesCorticoides

VoronovVoronov

Orina: hormonasOrina: hormonas

EVOLUCIÓN MÁS RECIENTEEVOLUCIÓN MÁS RECIENTE

Irrupción de la Irrupción de la BiotecnologíaBiotecnología

– Descubrimiento de genes y su responsabilidadDescubrimiento de genes y su responsabilidad

– Técnicas de ADN-recombinanteTécnicas de ADN-recombinante

Los Los avances fisiopatológicosavances fisiopatológicos

Factores proteicos, tróficos ó inhibidoresFactores proteicos, tróficos ó inhibidores

Secuenciación aminoacídicaSecuenciación aminoacídica

AVANCES INICIALES DE AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE ORIGEN RECOMBINANTE

InsulinaInsulina Hormona de crecimiento Hormona de crecimiento (GH)(GH) SomatostatinaSomatostatina VasopresinaVasopresina Factores de coagulaciónFactores de coagulación Factor estimulador de crecimiento de Factor estimulador de crecimiento de

colonias de neutrófiloscolonias de neutrófilos Eritropoyetina Eritropoyetina (EPO)(EPO) Los interferones Los interferones (IFN)(IFN)

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)

1.1. Moléculas iguales a las “fisiológicas“Moléculas iguales a las “fisiológicas“- Insulina, GH, IFN, etc- Insulina, GH, IFN, etc

2.2. Factores tróficosFactores tróficos- Becaplermina, SGCF- Becaplermina, SGCF

3.3. Fragmentos activos proteícosFragmentos activos proteícos- Venenos de reptil: IECA, Eptifibatida- Venenos de reptil: IECA, Eptifibatida

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)

4.4. Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales

5.5. Moléculas modificadasMoléculas modificadas− Proteínas de fusión: etanerceptProteínas de fusión: etanercept

− mab “humanos”: adalimumabmab “humanos”: adalimumab

− mab citotóxicos: brentuximab vedotinmab citotóxicos: brentuximab vedotin

BÚSQUEDA DE LA DIANA: BÚSQUEDA DE LA DIANA: MEJORAS MOLECULARESMEJORAS MOLECULARESBÚSQUEDA DE LA DIANA: BÚSQUEDA DE LA DIANA: MEJORAS MOLECULARESMEJORAS MOLECULARES

ALGUNAS REFLEXIONES ALGUNAS REFLEXIONES PREVIASPREVIAS

De la naturaleza a la síntesis……volviendo De la naturaleza a la síntesis……volviendo a la naturalezaa la naturaleza

El descubrimiento e identificación de los El descubrimiento e identificación de los principios activos vegetalesprincipios activos vegetales Síntesis orgánicaSíntesis orgánica Semisíntesis Semisíntesis

El aprendizaje de las pequeñas El aprendizaje de las pequeñas modificaciones estructurales y su modificaciones estructurales y su trascendenciatrascendencia

IBUFENAC(hepatotóxico)

IBUFENAC(hepatotóxico) IBUPROFENOIBUPROFENO

Las pequeñas modificaciones, a veces Las pequeñas modificaciones, a veces revisten importanciarevisten importancia

Las pequeñas modificaciones, a veces Las pequeñas modificaciones, a veces revisten importanciarevisten importancia

EJEMPLOS (I)EJEMPLOS (I)

NH2

O

NNH

O

O

NH2

O

NNH

O

O

O

LenalidomidaLenalidomida PomalidomidaPomalidomida

En mieloma múltiple + dexametasona

En mieloma múltiple + dexametasona

En mieloma múltiple R/R después de lenalidomida

y/o bortezomib

En mieloma múltiple R/R después de lenalidomida

y/o bortezomib

EJEMPLOS (II)EJEMPLOS (II)

OBTENCIÓN DE FÁRMACOS OBTENCIÓN DE FÁRMACOS BIOTECNOLÓGICOSBIOTECNOLÓGICOS

Claras diferencias entre fármacos “de Claras diferencias entre fármacos “de sustitución” y anticuerpos monoclonales sustitución” y anticuerpos monoclonales (AcMo)(AcMo)

Los AcMo se diseñan a partir de una Los AcMo se diseñan a partir de una diana: generalmente, sobreexpresióndiana: generalmente, sobreexpresión

El “mecanismo” de acción es diferenteEl “mecanismo” de acción es diferente La obtención de los AcMo es más La obtención de los AcMo es más

complejacompleja

Escaso conocimiento de algunos Escaso conocimiento de algunos mediadores celularesmediadores celulares

¿Otras vías de señalización de las ¿Otras vías de señalización de las citoquinas?citoquinas?

El problema de los no respondedoresEl problema de los no respondedores

CAUTELAS EN LA ADMINISTRACIÓNCAUTELAS EN LA ADMINISTRACIÓN

LIBERACIÓN Y ACCIÓN DEL TNFLIBERACIÓN Y ACCIÓN DEL TNF

MECANISMO DE ACCIÓN DEL MECANISMO DE ACCIÓN DEL INFLIXIMABINFLIXIMAB

LOS MEDICAMENTOS LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARESBIOSIMILARES

Son copias de medicamentos biotecnológicos, Son copias de medicamentos biotecnológicos, producidos por un fabricante diferente mediante otras producidos por un fabricante diferente mediante otras líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos.analíticos.

Registro centralizado europeo (EMA). Pruebas mucho Registro centralizado europeo (EMA). Pruebas mucho más exigentes que las requeridas para un genérico.más exigentes que las requeridas para un genérico.

Aprobación: datos originales de ensayos clínicos y Aprobación: datos originales de ensayos clínicos y certificación de bioequivalencia (“similar” al producto certificación de bioequivalencia (“similar” al producto original) con estudios de seguridad, eficacia y calidad.original) con estudios de seguridad, eficacia y calidad.

Las aparentes ligeras diferencias con respecto al Las aparentes ligeras diferencias con respecto al original pueden tener consecuencias clínicas: original pueden tener consecuencias clínicas:

reconocimiento, cinética, estabilidad, inmunogenicidad, reconocimiento, cinética, estabilidad, inmunogenicidad, diferente eficacia, etc.diferente eficacia, etc.

BIOLÓGICOS Y BIOSIMILARESBIOLÓGICOS Y BIOSIMILARES

Cierta heterogeneidad por modificaciones Cierta heterogeneidad por modificaciones post-transduccionales: glicosilación, post-transduccionales: glicosilación, metilación, etc.metilación, etc.

Diferencias en la obtenciónDiferencias en la obtención CHO (células de ovario de hámster chino)CHO (células de ovario de hámster chino) NSONSO E. coli, S. cerevisiaeE. coli, S. cerevisiae Otras fuentes celulares: mosquitos, vegetales, etc.Otras fuentes celulares: mosquitos, vegetales, etc.

Casi un 20% de los registros centralizados Casi un 20% de los registros centralizados son de este tiposon de este tipo

EN CONCLUSIÓN (I)EN CONCLUSIÓN (I)

Existe clara diferenciación entre AcMo y el Existe clara diferenciación entre AcMo y el resto de los productos biológicosresto de los productos biológicos

Los AcMo son difíciles de replicarLos AcMo son difíciles de replicar

Existen diferencias entre los quiméricos, Existen diferencias entre los quiméricos, humanizados y humanoshumanizados y humanos

Es enormemente dificultoso encontrar Es enormemente dificultoso encontrar dianas dianas de interésde interés por desconocimiento de la por desconocimiento de la fisiopatología y/o de las rutas bioquímicas que fisiopatología y/o de las rutas bioquímicas que pueden verse afectadas, lo que genera pueden verse afectadas, lo que genera incertidumbreincertidumbre

EN CONCLUSIÓN (II)EN CONCLUSIÓN (II)

Las diferencias entre los AcMo innovadores y Las diferencias entre los AcMo innovadores y sus biosimilares pueden ser importantessus biosimilares pueden ser importantes

No se puede predecir la inmunogenicidadNo se puede predecir la inmunogenicidad

No se puede prever la repercusión clínica No se puede prever la repercusión clínica de pequeñas modificaciones estructuralesde pequeñas modificaciones estructurales

No deben considerarse idénticos los AcMo No deben considerarse idénticos los AcMo innovadores y sus biosimilaresinnovadores y sus biosimilares