Curso de tumores y salvamento de extremidades · 2014. 11. 6. · Platino existe en 2 formas de...
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Curso de Tumores y Salvamento de Extremidades
Quimioterapia en tumores óseos y tejidos blandos
Dr. Carlos Cuervo Lozano
Prof. invitado: Dr. José Francisco González
Dr. Edgar Alberto Soto Garza RII
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El tratamiento farmacológico de los tumores incluye el uso farmacológico de la algunos de los medicamentos mas desafiantes en la medicina.
Se debe de tener en cuenta el riesgo de toxicidad, optimizar las terapias con perfiles de baja eficacia y ajustar la alta variabilidad entre pacientes al usar quimioterapia.
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Osteosarcoma
66% responde satisfactoriamente a quimioterapia
Lo que ha llevado en una disminución de las metástasis pulmonares, aumento en la sobrevida y disminución de amputaciones
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Al usarse preoperatoriamente se ha observa una disminución de la masa tumoral, asi como necrosis casi completa
Los fármacos más eficaces en el tratamiento del osteosarcoma Metotrexato, doxorrubicina
Cis-diclorodiaminoplatino, ifosfamida
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AGENTES ALQUILANTES
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Descubiertos durante la Segunda Guerra Mundial
Efectos depresores de sistemas linfoide y hematopoyético
Regresión de tumores especialmente linfomas.
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Química y citotoxicidad
Reaccionan con átomos ricos en electrones y forman enlaces covalentes.
Reaccionan con las bases del DNA
Monofuncionales: 1 cadena
Bifuncionales: 2 cadenas
Previniendo la replicación efectiva
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Clases
Mostazas nitrogenadas
Ifosfamida
Aziridinas y epóxidos
Alquilsulfonatos
Nitrosureas
Derivados de Hidrazina y Triazina
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Ifosfamida
Isómero estructural de la ciclofosfamida
Usado en sarcomas y tumores pediatricos
50% oxidación ocurre en lado cloroetil, que produce cloroacetaldehido (nefro y neurotoxicidad).
Margen de seguridad mayor que la ciclofosfamida
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Mecanismos de toxicidad y resistencia
Reacción con moléculas
MN reaccionan con moléculas ricas en electrones para inactivarse.
Glutatión es la principal
glutatión = resistencia
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Sulfoximina butionina es un inhibidor de la gamma-glutalmilcisteína sintetasa, que media la producción del glutatión, por lo que disminuye la cantidad de este en las células.
Inihibidores de la Glutation S-tranferasas, sensibilizan a las células a los agentes alquilantes.
Metalotioneinas = aumentan la resistencia a los agentes alquilante.
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Reparación de DNA: Alquilación O6 La enzima O6-alquilguanina-alquiltranferasa
quita el grupo alquil de la posición O6 de la guanina, y la enzima alquilada es rápidamente degradada.
Igualmente con la lesión 6-cloroetil de la guanina, causando resistencia a las MN.
O6 bencilguanina actúan sobre O6-alquilguanina-alquiltranferasa para quitar el grupo bencil, disminuyendo la resistencia a los agentes alquilantes.
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Resistencia in vivo
Ocurre durante la agregación de células tumorales
No ocurre cuando las células están dispersas
Se asocia con un incremento en el potencial metastásico
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Efectos tóxicos
Hematopoyética Granulocitopenia / Trombocitopenia
Debido a las altas concetraciones de la aldehidodeshidrogenasa en megacariocitos y cels madre
Gastrointestinales Náusea y vómito
Estomatitis
Diarrea
Mucositis
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Toxicidad gonadal Depleción de las cels. germinativas sin lesión de las
Cels de Sertoli Oligo/Azospermia
Disminución de folículos ováricos Amenorrea
Pulmonar Fibrosis/Neumonitis intersticial. Tos no productiva,
cianosis,muerte.
Liberación de cloroetilisocianato, altamente tóxico para el parenquima pulmonar.
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Alopecia
Común con el uso de ciclofosfamida e ifosfamida
Asociado a la producción de un metabolito lipofílico 4-HOCy que afecta al folículo.
Teratogenicidad
Asocia a malformaciones en un 15% si son usados durante el primer trimestre del embarazo
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Carcinogénesis
Asociado a desarrollo de leucemia aguda despues del uso de alquilantes.
Inmunosupresión
Efecto inhibidor en la producción de anticuerpos (ciclofosfamida / melfalán)
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Cisplatino y sus análogos
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Cis – diaminodicloroplatino (II)
Cis – diaminociclobutanedicarboxilato platino (II) Carboplatino
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Utilizados para el tratamiento de tumores sólidos
El perfil de actividad y toxicidad del cisplatino, llevo a la búsqueda de análogos, los cuales son menos tóxicos y más efectivos contra una variedad de tumores, incluyendo aquellos que han desarrollado resistencia al cisplatino.
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Platino existe en 2 formas de oxidación: +2 (geometría planar cuadrada)
+4 (octaedro)
Que determinan la estereoquímica de los ligandos y los grupos que rodean al átomo de platino.
La naturaleza de los ligandos determina la estabilidad del complejo y el rango de sustitución.
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La estereoquímica de los compuestos de platino es critica para su actividad antitumoral; como lo evidencia la mayor eficacia del cis-diaminodicloroplatino (II).
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En soluciones acuosas, los cloruros que dejan los grupos de cisplatino, pueden ser sometidos a sustitución mono o dihidrica, particularmente en concentraciones bajas de cloro (<100mmol) como las que hay intracelularmente.
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Los complejos monohidroxo y dihidroxo son predominantes en ambientes donde hay bajo cloro (núcleo), por lo tanto, son las especies predominantes que reaccionan con el DNA celular.
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Carboplatino
Resulta de la sustitución de los ligandos cloruro del cisplatino, por ciclobutanedicarboxilato, que resulta en una menor nefrotoxicidad, neurotoxicidad, menor náusea y vómito.
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Mecanismo de acción
Formación de complejos con DNA
Reacciona preferentemente con la posición N7 de la guanina y de la adenina, formando una variedad de complejos monofuncionales y bifuncionales.
Inicialmente se forman monocomplejos, que pueden ser intracatenario o enlace cruzado intercatenario.
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Estos monocomplejos impiden ciertos procesos celulares al impedir la separación de las cadenas del DNA, tales como la replicación y la transcripción.
Las células tratadas con platino presentan características parecidas a la apoptosis.
Se ha observado que células proliferantes son más sensibles a estos fármacos que cuando estan en fase de reposo.
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Aunque no se conocen las proteínas involucradas en la inducción de la apoptosis, se piensa que las proteínas HGM son responsables de comunicar la presencia de un daño en el DNA a los compuestos de la vía de la apoptosis e iniciar el proceso.
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Dichos compuestos incluyen las proteínas relacionadas a Rad3 y ATM, las cuales están envueltas en la activación del ciclo celular; que posteriormente activan proteínas relacionadas con la reparación del DNA, supervivencia celular y apoptosis.
En estos se incluyen p53, CHK2, y miembros de la vía de la proteína cinasa mitogeno-activada.
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Mecanismos de resistencia
1. Limita la formación de complejos DNA-platino
Acumulación disminuida e inactivación (glutatión) aumentada del fármaco
2. Evitan muerte celular después de la formación de complejos DNA-platino
Reparación de complejos DNA-platino
Aumento de tolerancia al daño por DNA-Pt
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Rep excisión de nucleótido
Comp. Prot ERCC1/XPF
Pérdida de función de MMR
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Farmacocinética
Cisplatino 90% unión a proteínas
Vida media de 10-30min, 0.7 a 0.8 hrs
Excreción: renal, biliar pequeño porcentaje
Carboplatino 24% unión a proteínas
Vida media variable: 12-98min a 8.2-40hrs
Excreción: Renal
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Fórmula y administración
Cisplatino
En solución clorada previa hidratación con 500cc solución salina por 0.5 a 2hrs.
Cisplatino 200mg/m2
Manitol (12.5 a 25gr) o Furosemida
Dexametasona + antieméticos
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Carboplatino
En infusión venosa rápida por 30min, en solución no clorada
En dosis mayores a 20mg/min/mL, puede ser administrada de manera segura en 200cc dextrosa 5%, en agua por 2 horas.
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Toxicidad
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Metotrexato
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El primer antimetabolito fue la Aminopterina, este análogo antimetabolito se uso en las remisiones de leucemias agudas.
Fue reemplazado por el Metotrexato (4-amino, 10- metil análogo del ac. fólico.
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Esta antifolato tiene actividad antitumoral, principalmente contra tumores sólidos y hematológicos.
Aunque se utiliza en una amplia gama de enfermedades AR, enf. Injertovshuésped, infecciones parasitarias, etc.
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Mecanismo de acción
Inhibidor potente de la dihidrofolato reductasa, la cual mantiene el folato intracelular como tetrhidrofolatos.
Estos compuestos sirven como mediadores para la producción de timidilato, nucleótidos de purina y ciertos aminoácidos.
Este actúa depletando a la célula de folatos reducidos.
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Los efectos citotóxicos estan mediados por el metabolismo a las formas poliglutamato.
Los poliglutamatos de MTX son formados por la enzima folilpoliglutamil sintetasa.
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Mecanismos de resistencia
Diversos mecanismos:
Alteración en el transporte antifolato por el mediador de folato reducido (RFC) o por la proteína receptora de folato humano.
Expresión disminuida de la folilpoliglutamil sintetasa
Expresión incrementada de la enzima gamma –glutamil hidrolasa.
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Farmacología y farmacocinética
Se prefiere la administración intravenosa
Tiene un metabolismo de 3 fases con vida media variables.
La eliminación del MTX es principalmente renal, el 10% excretado por vía biliar.
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El uso de altas dosis de metotrexate es usado en sarcoma osteogénico, leucemia aguda y linfomas de alto grado.
En dosis de 500mg/m2 o mayores
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Toxicidad
Los principales efectos adversos son la mielosupresión y toxicidad gastrointestinal
Mucositis aparece de 3-7 días después de iniciar con el medicamento, precede a la granulocito y trombocitopenia.
Se ha asociado a hepatotoxicidad crónica.
Uso crónico VO asocia en 25% a fibrosis hepática.
Se han observado casos de neurotoxicidad con el uso intratecal del metotrexate.
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Doxorrubicina (Adriamicina)
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Es una antraciclina, medicamentos que derivan de Streptomyces peucetius var. caesius. Inicialmente descubrieron la daunorrubicina, y en 1970 la doxorrubicina un derivado hidroxilado de la daunorrubicina.
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Comúnmente utilizado en el tratamiento de tumores óseos osteogénicos, Ewing, tumores de tejidos blandos, vejiga, mama, estómago, leucemias agudas mielógena y linfoblástica, pulmón, ovario y tiroides.
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Las antraciclinas comparten un anillo aromático rígido, unido por un enlace glucosídico a una amino azúcar (daunosamina).
Son fotosensibles y absorben la luz ultravioleta por lo que deben de protegerse.
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La presencia de una mitad quinona en el la estructura del anillo de antraciclina, este grupo químico puede participar en reacciones de oxidación-reducción que libera compuestos altamente reactivos, los que son responsables de la cardiotoxicidad.
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Mecanismo de acción
Actúan sobre la topoisomerasa IIalfa, inhibiéndola, lo que lleva al acúmulo de DNA en doble cadena o simple, que finalmente se convierte en DNA dañado citotóxico y muerte celular.
También inhiben las helicasas (desdobla las cadenas de DNA) y causa inestabilidad en la topoisomerasas IIalfa.
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Uso clínico y toxicidad
Se administran intravenosos, en bolos rápidos o infusiones a corto plazo
30-75mg/m2 IV cada 3 semanas
La mayor limitante para el uso de altas dosis es su cardiotoxicidad y mielosupresión.
Otros: mucositis, alopecia, náusea, vómito, anorexia, diarrea, pigmentación cutánea.
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Toxicidad cardíaca
Puede ser aguda o crónica
Efectos agudos:
Disminución voltaje de QRS, intervalos QT prolongados, taquicardia sinusal, contracciones ectópicas.
Son reversibles y clínicamente insignificantes
Efectos crónicos:
Disfunción miocárdica
Falla cardíaca congestiva
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Farmacocinética
Volumen de distribución 800mg/m2
Vida media 24-50 hrs
Se une a proteínas en un 75-80%
Gran penetración a tejidos y retención en células nucleadas debido a su unión a DNA y que es lipofílico.
Metabolismo hepático y excreción biliar 80%
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Factores de riesgo:
Inicio temprano de tratamiento
Femenino
Enfermedad cardiaca previa
Quimioterapia combinada